|
1 иж бүрдэл (10 шил)
| Тоо хэмжээ: | |
|---|---|
▎ Ретатрутидын бүтэц
Эх сурвалж: PubChem |
Дараалал: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; Молекулын томъёо: C 221H 342N 46O68 Молекулын жин: 4731 г/моль CAS дугаар: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 Ижил нэр: LY3437943 |
▎ Ретатрутидын судалгаа
Ретатрутидын судалгааны үндэслэл юу вэ?
Ретатрутидын судалгааны үндэс нь дэлхийн хэмжээнд улам бүр хурцадмал болж буй таргалалт, бодисын солилцооны асуудал, түүнчлэн одоо байгаа эмчилгээний эмийн хязгаарлалттай нягт холбоотой: таргалалт, бодисын солилцоо нь нийгмийн эрүүл мэндэд ноцтой аюул учруулж, дэлхийн таргалалттай хүн ам 2035 он гэхэд 4,005 тэрбумд хүрч, бодисын солилцооны эмгэгтэй өвчтөнүүдийн тоо 592 саяд хүрч, дэлхийн эрүүл мэндийн байдал мэдэгдэхүйц нэмэгдэх хандлагатай байна. бодисын солилцоо. Олон зорилтот рецептор агонист пептидүүд нь таргалалтаас урьдчилан сэргийлэх, бодисын солилцоог эмчлэх, одоо байгаа эмийн хорт нөлөөнөөс зайлсхийх чадвартай шийдэл болж гарч ирсэн нь таргалалт, бодисын солилцооны эмчилгээний хөгжлийн чиг хандлага болж байна.
Ретатрутидын үйл ажиллагааны механизм юу вэ?
Олон рецепторыг идэвхжүүлснээр энергийн солилцоог зохицуулах
Ретатрутид нь глюкозоос хамааралтай инсулинотроп полипептидийн рецептор (GIPR), глюкагон төст пептид-1 рецептор (GLP-1R), глюкагон рецептор (GCGR) зэрэгт чиглэсэн гурвалсан рецепторын агонист юм. Энэ нь эдгээр гурван рецепторыг нэгэн зэрэг идэвхжүүлж, энергийн солилцоог олон замаар зохицуулдаг.
GIPR агонист үйлдэл:
GIP нь гэдэсний К эсүүдээс ялгардаг, хоол идсэний дараа ялгардаг гэдэсний инсулин ялгаруулдаг даавар юм. Ретатрутид нь GIPR-ийг идэвхжүүлж, инсулины шүүрлийг дэмжиж, инсулины мэдрэмжийг сайжруулж, улмаар бие махбодид глюкозыг илүү үр дүнтэй шингээж, хэрэглэхэд тусалдаг бөгөөд ингэснээр цусан дахь глюкозын түвшинг бууруулдаг. Нэмж дурдахад GIP нь өөхний эсийн үйл ажиллагааг зохицуулж, өөх тосны хуримтлалыг бууруулж өөх тосны солилцоонд нөлөөлж болно [1].
GLP-1R агонист үйл ажиллагаа:
GLP-1 нь гэдэсний L эсүүдээс ялгардаг пептидийн даавар юм. GLP-1R-ийг идэвхжүүлсний дараа ретатрутид нь янз бүрийн ашигтай нөлөө үзүүлдэг. Энэ нь глюкозын концентрациас хамаарч инсулины шүүрлийг өдөөж, цусан дахь сахарын хэмжээг бууруулдаг. Энэ нь ходоодны хоосолтыг удаашруулж, ханасан байдлыг нэмэгдүүлж, хоол хүнсний хэрэглээг бууруулдаг. GLP-1R агонизм нь төв мэдрэлийн системд нөлөөлж, хоолны дуршил, энергийн тэнцвэрийг зохицуулж, улмаар жингээ хасахад тусалдаг [2].
GCGR агонист нөлөө:
Глюкагон нь ихэвчлэн цусан дахь глюкозын түвшинг нэмэгдүүлдэг боловч ретатрутидын нөлөөн дор GCGR агонизм нь өөр өөр нөлөө үзүүлдэг. Энэ нь элэг дэх гликогенолиз ба глюконеогенезийг дэмждэг. Ретатрутидын хавсарсан нөлөөгөөр бие нь цусан дахь глюкозын түвшинг энгийнээр нэмэгдүүлэхгүй, харин өөх тосны задралыг нэмэгдүүлэхийн тулд эрчим хүчний солилцоог зохицуулж, улмаар жингээ хасаж, бодисын солилцоог сайжруулдаг. GCGR агонизм нь элэгний липидийн солилцоонд нөлөөлж, элэгний өөхний хуримтлалыг бууруулдаг [3].
Чихрийн шижинтэй холбоотой физиологийн процесст үзүүлэх нөлөө
Дээр дурдсан гурван рецепторт нэгэн зэрэг үйлчилснээр ретатрутид нь бодисын солилцоотой холбоотой физиологийн олон үйл явцад нөлөөлдөг.
Цусан дахь глюкозын зохицуулалт:
Ретатрутид нь инсулины шүүрлийг дэмжихийн тулд GIPR болон GLP-1R-ийг идэвхжүүлж, GCGR-ийг зохих ёсоор зохицуулснаар цусан дахь глюкозын түвшинг бууруулж чадна. Цусан дахь сахарын хэмжээ ихсэх үед түүний гипогликемийн нөлөө илэрдэг бол цусан дахь сахарын хэмжээ хэвийн үед гипогликеми үүсгэх магадлал бага байдаг нь чихрийн шижин өвчтэй хүмүүсийн цусан дахь сахарын хэмжээг хянахад тустай байдаг [4].
Жингийн менежмент:
Ретатрутид нь жингээ хянахад ихээхэн үр дүнтэй болохыг харуулж байна. GLP-1R-ийг идэвхжүүлснээр ходоодны хоосолтыг удаашруулж, ханасан байдлыг нэмэгдүүлж, хүнсний хэрэглээг бууруулдаг; өөх тосны солилцоог зохицуулснаар өөхний задрал, эрчим хүчний зарцуулалтыг дэмжиж, улмаар жингээ хасдаг. Клиникийн туршилтууд нь Retatrutide-ийг хэрэглэсэн таргалалттай эсвэл илүүдэл жинтэй өвчтөнүүд тодорхой хугацааны туршид жингээ их хэмжээгээр хасдаг болохыг харуулсан [5,6].
Липидийн зохицуулалт:
Ретатрутидын эмчилгээ нь өвчтөнүүдийн липидийн профайлыг сайжруулдаг. Энэ нь триглицерид (TG), бага нягтралтай липопротеины холестерин (LDL-C), маш бага нягтралтай липопротейн холестролын (VLDL-C) түвшинг бууруулж, аполипопротейн, тухайлбал аполипопротейн В (apoB) болон аполипопротеины C-III (apoC-III) түвшинг бууруулах зэрэг үйл ажиллагааг зохицуулдаг. атеросклерозтой холбоотой липопротеины хэсгүүд, зүрх судасны эрүүл мэндийг дэмжих [7].
Элэгний липидийн солилцоо сайжирсан:
Бодисын солилцооны үйл ажиллагааны алдагдалтай холбоотой элэгний архины бус өөхний өвчтэй өвчтөнүүдэд Ретатрутид нь элэгний өөх тосны агууламжийг мэдэгдэхүйц бууруулдаг. Холбогдох эмнэлзүйн туршилтуудад Ретатрутидын янз бүрийн тунгаар эмчилсэн өвчтөнүүдийн элэгний өөхний агууламж үндсэн үзүүлэлттэй харьцуулахад харьцангуй багассан нь ретатрутид нь элэгний өөхний солилцоонд эерэг зохицуулалттай нөлөө үзүүлж, элэгний үйл ажиллагааг сайжруулахад тустай болохыг харуулж байна [3].
Зураг 1 Ретатрутидын үйл ажиллагааны механизм [8].
Retatrutide-ийн хэрэглээ юу вэ?
Таргалалтын эмчилгээ:
Таргалалт нь янз бүрийн архаг өвчний эхлэл, явцтай нягт холбоотой дэлхийн нийтийн эрүүл мэндийн томоохон асуудал болоод байна. Ретатрутид нь таргалалтын эмчилгээнд ихээхэн үр дүнтэй болохыг харуулсан. Ретатрутид эмчилгээ хийлгэсэн таргалалттай өвчтөнүүдийн биеийн жин мэдэгдэхүйц буурсан байна. 48 долоо хоногийн 2-р үе шатны таргалалтын судалгаагаар 8 мг ба 12 мг ретатрутид хэрэглэсэн өвчтөнүүд жингээ 22.8% ба 24.2% -иар бууруулжээ. 2-р үе шатны өөр нэг давхар сохор, санамсаргүй байдлаар, плацебо хяналттай туршилтаар өөр өөр тунгийн бүлгийн өвчтөнүүд 24 долоо хоног ба 48 долоо хоногт жингээ янз бүрээр алдсан байна. 12 мг-ийн бүлгийнхэн 48 долоо хоногт жингээ 24.2%-иар хассан бол плацебо бүлгийнхэн зөвхөн -2.1%-иар буурсан байна. Ретатрутид нь таргалалттай өвчтөнүүдийн биеийн жинг үр дүнтэй бууруулж, таргалалтын эмчилгээний шинэ, хүчирхэг хэрэгсэл болж өгдөг. Таргалалтад зориулсан ретатрутидын эмчилгээ нь зөвхөн биеийн жинг бууруулаад зогсохгүй таргалалттай холбоотой эрүүл мэндийн бусад асуудлуудыг сайжруулах боломжтой, тухайлбал, жингээ хасах замаар үе мөчний ачааллыг бууруулах, таргалалттай холбоотой үе мөчний өвчний шинж тэмдгийг арилгах; жингээ хасах нь нойрны апноэ зэрэг таргалалттай холбоотой хүндрэлийг сайжруулахад тусалдаг [3,6].
2-р хэлбэрийн бодисын солилцооны эмчилгээ:
2-р хэлбэрийн бодисын солилцоо нь инсулины эсэргүүцэл ба инсулины шүүрэл хангалтгүй байдаг нийтлэг архаг бодисын солилцооны эмгэг юм. Ретатрутид нь 2-р хэлбэрийн бодисын солилцооны эмчилгээнд хэрэглэх боломжтой. Энэ нь GLP-1 рецепторыг идэвхжүүлснээр инсулины шүүрлийг идэвхжүүлж, инсулины эсэргүүцлийг сайжруулж, цусан дахь глюкозын хэмжээг бууруулдаг. Таргалалт нь 2-р хэлбэрийн бодисын солилцооны чухал эрсдэлт хүчин зүйл бөгөөд жин хасах нь инсулины мэдрэмжийг нэмэгдүүлж, цусан дахь сахарын хэмжээг хянахад тусалдаг тул жин бууруулах нөлөө нь 2-р хэлбэрийн бодисын солилцооны өвчтөнүүдийн нөхцөл байдлыг сайжруулахад тусалдаг. 2-р хэлбэрийн бодисын солилцооны эмгэг бүхий өвчтөнүүдийг хамарсан судалгаагаар ретатрутид нь жингээ мэдэгдэхүйц бууруулж, гемоглобины A1c (HbA1c) түвшинг мэдэгдэхүйц бууруулж, HbA1c нь плацеботой харьцуулахад 1.64% -иар буурсан байна. Энэ нь Ретатрутид нь цусан дахь глюкозын түвшинг үр дүнтэй хянаад зогсохгүй жин хасах зэрэг олон механизмаар дамжуулан 2-р хэлбэрийн бодисын солилцооны эмгэг бүхий өвчтөнүүдийн ерөнхий байдлыг сайжруулж, улмаар амьдралын чанарыг сайжруулдаг болохыг харуулж байна [6].
Согтууруулах ундааны бус элэгний өөхний өвчин (NAFLD) эмчилгээ:
NAFLD нь бодисын солилцооны стрессээс үүдэлтэй элэгний гэмтэл бөгөөд инсулины эсэргүүцэл ба удамшлын мэдрэмтгий байдалтай нягт холбоотой бөгөөд элэгний согтууруулах ундаагүй энгийн өөхлөлт, архины бус стеатогепатит, түүнтэй холбоотой элэгний хатуурал зэрэг олон өвчнийг хамардаг. Ретатрутид нь NAFLD эмчилгээнд ирээдүйтэй боломжийг харуулж байна. Бодисын солилцооны үйл ажиллагааны алдагдалтай холбоотой элэгний өөхний өвчин, элэгний өөхний агууламж ≥10% -иас ихтэй санамсаргүй байдлаар, давхар сохор, плацебо хяналттай туршилтанд 24 долоо хоногт элэгний өөхний агууламжийн дундаж өөрчлөлт нь Ретатрутидын тунгийн бүлгүүдэд мэдэгдэхүйц ялгаатай байсан: -81.4%, бүлэгт -88.4%, 2.2%, бүлэгт. ба плацебо бүлэгт +0.3%. Энэ нь ретатрутид нь элэгний өөх тосны агууламжийг үр дүнтэй бууруулж болохыг харуулж байгаа бөгөөд энэ нь NAFLD өвчтөнүүдийн элэгний эмгэгийг сайжруулахад чухал ач холбогдолтой юм. Энэ нь NAFLD-ийн эмчилгээний шинэ хувилбар болох амлалт өгч, өвчний явцыг удаашруулж, элэгний хатуурал зэрэг хүнд хүндрэлийн эрсдлийг бууруулдаг [3].
Дүгнэлт
Ретатрутид нь эрчим хүчний солилцоог зохицуулах, инсулины эсэргүүцлийг сайжруулах, үрэвслийн эсрэг үр нөлөөг сайжруулах, липидийн солилцоог зохицуулах зэрэг олон механизмаар дамжуулан NAFLD өвчтөнүүдийн элэгний эмгэгийн байдлыг сайжруулах ирээдүйтэй боломжийг харуулж байна.
Зохиогчийн тухай
Дээр дурдсан материалыг Cocer Peptides компани судалж, засварлаж, эмхэтгэсэн.
Шинжлэх ухааны сэтгүүлийн зохиолч
Розенсток Ж бол Техасын Баруун Өмнөд Анагаах Ухааны Төв, Техасын Далласын Их Сургууль, Канадын VIGOR төв зэрэг хэд хэдэн нэр хүндтэй байгууллагуудтай нягт холбоотой шилдэг эрдэмтэн юм. Түүний судалгаа нь дотоод шүүрлийн өвчин ба чихрийн шижин, ерөнхий ба дотоод өвчин, зүрх судасны систем ба зүрх судлал, эм зүй ба эм зүй, судалгаа ба туршилтын анагаах ухаан зэрэг олон салбарыг хамардаг. Түүний эрдэм шинжилгээний нийгэмлэгт оруулсан гайхалтай хувь нэмэр нь түүнийг өргөнөөр хүлээн зөвшөөрч, 2017-2024 онд 'Клиникийн Анагаах Ухааны салбарт өндөр иш татсан судлаач'-аар удаа дараа сонгогдсон нь түүний клиник анагаах ухааны судалгаанд чухал байр суурь, гүн нөлөөг онцлон харуулсан явдал юм. Rosenstock J-г ишлэл [4]-д оруулсан болно.
