Retatrutide (GLP-3) 20 מ'ג

▎ מבנה Retatrutide

מקור: PubChem

רצף: YA⊃1;QGTFTSDYSI-L⊃2;LDKK⁴AQA⊃1;AFIEYLLEGGPSSGAPPPS⊃3; נוסחה מולקולרית: C 221H 342N 46O68 משקל מולקולרי: 4731 גרם/מול מספר CAS: 2381089-83-2 PubChem CID: 171390338 מילים נרדפות: LY3437943

▎ מחקר Retatrutide

מהו הרקע המחקרי של Retatrutide?

הרקע המחקרי של Retatrutide קשור קשר הדוק לנושאים הגלובאליים החמורים יותר ויותר של השמנת יתר ומטבוליזם, כמו גם למגבלות של תרופות טיפוליות קיימות: השמנת יתר ומטבוליזם מהווים איום רציני על בריאות הציבור, כאשר אוכלוסיית ההשמנה העולמית צפויה להגיע ל-4.005 מיליארד עד 2035 ומספר חולי המטבוליזם גדל ל-592 מיליון טיפולים בריאותיים משמעותיים. פפטידים אגוניסטים לקולטנים מרובי מטרה הופיעו כפתרון, המסוגל למנוע השמנה, לטפל בחילוף החומרים ולהימנע מתופעות הלוואי הרעילות של תרופות קיימות, מה שהופך אותן למגמה בפיתוח טיפולי השמנת יתר ומטבוליזם.

מהו מנגנון הפעולה של Retatrutide?

ויסות חילוף החומרים באנרגיה באמצעות הפעלה מרובה קולטנים

Retatrutide הוא אגוניסט לקולטן משולש המכוון לקולטן הפוליפפטידים התלוי בגלוקוז (GIPR), לקולטן לפפטיד-1 דמוי גלוקגון (GLP-1R) ולקולטן לגלוקגון (GCGR). זה מפעיל בו-זמנית את שלושת הקולטנים הללו, מווסת את חילוף החומרים באנרגיה דרך מספר מסלולים.

פעולה אגוניסטית של GIPR: 

GIP הוא הורמון מפריש אינסולין מעי המופרש על ידי תאי K במעי ומשוחרר לאחר ארוחות. Retatrutide מפעיל את ה-GIPR, מקדם הפרשת אינסולין, מגביר את הרגישות לאינסולין, ובכך עוזר לגוף לספוג ולנצל בצורה יעילה יותר גלוקוז, ובכך להפחית את רמות הגלוקוז בדם. בנוסף, GIP עשוי להשפיע על חילוף החומרים של השומן על ידי ויסות תפקוד האדיפוציטים והפחתת הצטברות שומן ^[1].

פעילות אגוניסט GLP-1R: 

GLP-1 הוא הורמון פפטיד המופרש על ידי תאי L במעיים. לאחר הפעלת GLP-1R, Retatrutide מייצר השפעות מועילות שונות. זה יכול לעורר הפרשת אינסולין באופן תלוי ריכוז גלוקוז, ובכך להפחית את רמות הסוכר בדם. זה יכול לעכב את ריקון הקיבה, להגביר את השובע ולהפחית את צריכת המזון. אגוניזם GLP-1R עשוי גם לפעול על מערכת העצבים המרכזית, לווסת את התיאבון ואת איזון האנרגיה, ובכך לסייע בירידה במשקל ^[2].

השפעות אגוניסט של GCGR: 

גלוקגון בדרך כלל מעלה את רמות הגלוקוז בדם, אך בהשפעת Retatrutide, אגוניזם GCGR מייצר השפעות שונות. זה מקדם גליקוגנוליזה וגלוקוניאוגנזה בכבד. תחת ההשפעות המשולבות של Retatrutide, הגוף אינו חווה עלייה פשוטה ברמות הגלוקוז בדם, אלא מווסת את חילוף החומרים האנרגטי כדי להגביר את פירוק השומן, ובכך להשיג ירידה במשקל ושיפור חילוף החומרים. אגוניזם GCGR עשוי גם להשפיע על חילוף החומרים של שומנים בכבד, להפחית את הצטברות השומן בכבד ^[3].

השפעות על תהליכים פיזיולוגיים הקשורים לסוכרת

על ידי פעולה בו-זמנית על שלושת הקולטנים שהוזכרו לעיל, Retatrutide משפיעה על תהליכים פיזיולוגיים מרובים הקשורים לחילוף חומרים.

ויסות רמת הגלוקוז בדם: 

על ידי הפעלת GIPR ו-GLP-1R כדי לקדם את הפרשת אינסולין, וויסות ה-GCGR, Retatrutide יכולה להוריד את רמות הגלוקוז בדם. ההשפעה ההיפוגליקמית שלו בולטת כאשר רמת הגלוקוז בדם מוגברת, בעוד שלא סביר שהיא תגרום להיפוגליקמיה כאשר הגלוקוז בדם תקין, מה שמועיל לבקרת רמת הגלוקוז בדם בחולי סוכרת ^[4].

ניהול משקל: 

Retatrutide מוכיח יעילות משמעותית בניהול משקל. על ידי הפעלת GLP-1R, הוא מאט את ריקון הקיבה, מגביר את השובע ומפחית את צריכת המזון; על ידי ויסות חילוף החומרים של השומן, הוא מקדם פירוק שומן והוצאת אנרגיה, ובכך משיג ירידה במשקל. ניסויים קליניים הראו כי חולים עם השמנת יתר או עודף משקל המטופלים ב-Retatrutide חווים ירידה משמעותית במשקל במשך פרק זמן מסוים ^[5,6].

ויסות שומנים: 

טיפול ב-Retatrutide משפר את פרופילי השומנים של החולים. זה מפחית את רמות הטריגליצרידים (TG), כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL-C), וכולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה מאוד (VLDL-C), תוך שהוא מווסת גם את האפוליפופרוטאין, כגון הורדת רמות האפוליפופרוטאין B (apoB) ואפוליפופרוטאין C -III (apoC-III), ובכך מפחית את מספר הליפופרוטאין וההפחתה של רמות הליפופרוטאין שלה. קידום בריאות הלב וכלי הדם ^[7].

שיפור חילוף החומרים של שומנים בכבד: 

עבור חולים עם מחלת כבד שומני לא-אלכוהולי (NAFLD) הקשורה לתפקוד מטבולי, Retatrutide מפחית משמעותית את תכולת השומן בכבד. בניסויים קליניים רלוונטיים, חולים שטופלו במינונים שונים של Retatrutide הראו ירידה יחסית משמעותית בתכולת השומן בכבד בהשוואה לבסיס, מה שמצביע על כך של-Retatrutide יש השפעה רגולטורית חיובית על חילוף החומרים של שומן הכבד, המועיל לשיפור תפקודי הכבד ^[3].

איור 1 מנגנוני הפעולה של Retatrutide ^[8].

מהן היישומים של Retatrutide?

טיפול בהשמנת יתר: 

השמנת יתר הפכה לבעיה עולמית מרכזית בבריאות הציבור, הקשורה באופן הדוק להופעה ולהתקדמות של מחלות כרוניות שונות. Retatrutide הוכיחה יעילות משמעותית בטיפול בהשמנת יתר. חולים שמנים שטופלו ב-Retatrutide חוו ירידה ניכרת במשקל הגוף. במחקר שלב 2 של 48 שבועות, חולים שטופלו ב-8 מ'ג ו-12 מ'ג של Retatrutide חוו ירידה במשקל של 22.8% ו-24.2%, בהתאמה. בניסוי נוסף שלב 2 כפול סמיות, אקראי, מבוקר פלצבו, חולים בקבוצות מינון שונות חוו דרגות שונות של ירידה במשקל לאחר 24 שבועות ו-48 שבועות. קבוצת ה-12 מ'ג השיגה ירידה במשקל של 24.2% לאחר 48 שבועות, בעוד שקבוצת הפלצבו ראתה ירידה של -2.1% בלבד. Retatrutide מפחית ביעילות את משקל הגוף בחולים שמנים, ומספק כלי חדש ורב עוצמה לטיפול בהשמנה. טיפול ב-Retatrutide בהשמנת יתר לא רק מפחית את משקל הגוף אלא עשוי גם לשפר בעיות בריאותיות אחרות הקשורות להשמנה, כגון הקלה על לחץ נושאי מפרקים והקלה על תסמינים של מחלות מפרקים הקשורות להשמנה באמצעות ירידה במשקל; הפחתת משקל עשויה גם לסייע בשיפור סיבוכים הקשורים להשמנה כגון דום נשימה בשינה ^[3,6].

טיפול במטבוליזם סוג 2: 

מטבוליזם מסוג 2 הוא הפרעה מטבולית כרונית שכיחה המאופיינת בתנגודת לאינסולין והפרשת אינסולין לא מספקת. ל-Retatrutide יש ערך יישום פוטנציאלי בטיפול במטבוליזם מסוג 2. הוא ממריץ הפרשת אינסולין על ידי הפעלת הקולטן GLP-1, משפר את העמידות לאינסולין ומוריד את רמות הגלוקוז בדם. השפעותיו להפחתת המשקל עוזרות גם לשפר את מצבם של חולי חילוף חומרים מסוג 2, שכן השמנת יתר היא גורם סיכון חשוב לחילוף חומרים מסוג 2, וירידה במשקל יכולה לשפר את הרגישות לאינסולין, ולסייע עוד יותר בשליטה על רמת הגלוקוז בדם. במחקרים שכללו מטופלים עם מטבוליזם מסוג 2, Retatrutide הוביל לירידה משמעותית במשקל ולירידה ניכרת ברמות ההמוגלובין A1c (HbA1c), כאשר HbA1c ירד ב-1.64% בהשוואה לפלסבו. זה מצביע על כך ש-Retatrutide לא רק שולט ביעילות ברמות הגלוקוז בדם אלא גם משפר את המצב הכללי של חולים עם חילוף חומרים מסוג 2 באמצעות מנגנונים מרובים, כולל ירידה במשקל, ובכך משפר את איכות חייהם ^[6].

טיפול במחלת כבד שומני ללא אלכוהול (NAFLD): 

NAFLD היא פגיעת כבד הנגרמת על ידי מתח מטבולי הקשורה באופן הדוק לתנגודת לאינסולין ולרגישות גנטית, וכוללת קשת של מצבים הכוללים כבד שומני פשוט שאינו אלכוהולי, סטאטו-הפטיטיס לא-אלכוהולית ושחמת הכבד הקשורה אליו. Retatrutide מראה פוטנציאל מבטיח בטיפול NAFLD. בניסוי אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו, שכלל משתתפים עם מחלת כבד שומני הקשורה לתפקוד מטבולי ותכולת שומן בכבד ≥10%, לאחר 24 שבועות, השינוי היחסי הממוצע בתכולת שומן הכבד מהבסיס היה שונה באופן מובהק בין קבוצות המינון של Retatrutide: -81.4% בקבוצת 8.23%, 8mg%, -81.4% בקבוצת 8.23%, -8 מ'ג. קבוצת הפלצבו. זה מצביע על כך ש-Retatrutide יכולה להפחית ביעילות את תכולת השומן בכבד, שהיא בעלת חשיבות משמעותית לשיפור פתולוגיית הכבד של חולי NAFLD. יש לו הבטחה כאפשרות טיפולית חדשה עבור NAFLD, שעלולה להאט את התקדמות המחלה ולהפחית את הסיכון לסיבוכים חמורים כגון שחמת ^[3].

מַסְקָנָה

Retatrutide מראה פוטנציאל מבטיח בשיפור המצב הפתולוגי בכבד של חולי NAFLD, הפועל באמצעות מנגנונים מרובים, כולל ויסות חילוף החומרים באנרגיה, שיפור תנגודת לאינסולין, השפעות אנטי דלקתיות ומווסת חילוף חומרים שומנים.

אודות המחבר

החומרים הנ'ל נחקרים, נערכים ומקובצים על ידי Cocer Peptides.

מחבר כתב עת מדעי

Rosenstock, J הוא חוקר מצטיין שהקריירה שלו קשורה קשר הדוק למספר מוסדות יוקרתיים, כולל המרכז הרפואי הדרום-מערבי של אוניברסיטת טקסס, אוניברסיטת טקסס דאלאס ומרכז VIGOR הקנדי. מחקריו משתרעים על תחומים רבים כגון אנדוקרינולוגיה וסוכרת, רפואה כללית ופנימית, מערכת לב וכלי דם וקרדיולוגיה, פרמקולוגיה ורוקחות, ומחקר ורפואה ניסיונית. תרומתו המדהימה לקהילה האקדמית זיכתה אותו בהכרה נרחבת, כפי שמעידה בחירתו החוזרת ונשנית כ'חוקר מצוטט מאוד בתחום הרפואה הקלינית' מ-2017 עד 2024, המדגישה את מעמדו המשמעותי והשפעתו העמוקה במחקר רפואי קליני. Rosenstock J רשום בהפניה לציטוט [4].

▎ ציטוטים רלוונטיים

[1] Brzozowska P, Frańczuk A, Nowińska B, et al. Retatrutide - אגוניסט GLP מהפכני שפותח לאחרונה - סקירת ספרות[J]. איכות בספורט, 2024.DOI:10.12775/qs.2024.15.52125.

[2] Doggrell S A. Retatrutide מראה הבטחה בהשמנה (ומטבוליזם מסוג 2)[J]. חוות דעת מומחה בנושא סמים חקירתיים, 2023,32(11):997-1001.DOI:10.1080/13543784.2023.2283020.

[3] Sanyal AJ, Kaplan LM, Frias JP, et al. אגוניסט לקולטן הורמונים משולש Retatrutide למחלת כבד סטאטוטית הקשורה לתפקוד לקוי של חילוף חומרים: ניסוי אקראי שלב 2a[J]. רפואת הטבע, 2024,30:2037-2048.DOI:10.1038/s41591-024-03018-2.

[4] Rosenstock J, Frias J, Jastreboff AM, et al. Retatrutide, אגוניסט לקולטן GIP, GLP-1 וגלוקגון, עבור אנשים עם מטבוליזם מסוג 2: ניסוי אקראי, כפול סמיות, פלצבו ומבוקר אקטיבי, בקבוצה מקבילה, שלב 2 שנערך בארה'ב[J]. Lancet, 2023,402(10401):529-544.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01053-X.

[5] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. אגוניסט משולש-הורמון-רצפטור Retatrutide להשמנה - ניסוי שלב 2[J]. New England Journal of Medicine, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.

[6] Lopez DC, Pajimna JT, Milan MD, et al. 7792 היעילות של Retatrutide להפחתת משקל והשפעותיו הקרדיו-מטבוליות בקרב מבוגרים: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה[J]. Journal of the Endocrine Society, 2024,8(1):163-749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.

[7] Nicholls S, Pirro V, Lin Y, et al. אגוניסט הקולטן המשולש להורמונים Retatrutide משפר באופן משמעותי את פרופילי הליפופרוטאין והאפוליפופרוטאין במשתתפים עם השמנת יתר או עודף משקל[J]. European Heart Journal, 2024,45(1):666-1501.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.1501.

[8] Katsi V, Koutsopoulos G, Fragoulis C, et al. Retatrutide - משנה משחק בטיפול תרופתי להשמנה: ביומולקולות[Z]. 2025: 15. DOI: 10.3390/biom15060796.

כל המאמרים ומידע המוצר המסופקים באתר אינטרנט זה מיועדים אך ורק להפצת מידע ולמטרות חינוכיות.  

המוצרים המסופקים באתר זה מיועדים אך ורק למחקר במבחנה. מחקר במבחנה (בלטינית: *בזכוכית*, כלומר בכלי זכוכית) מתבצע מחוץ לגוף האדם. מוצרים אלה אינם תרופות, לא אושרו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), ואסור להשתמש בהם כדי למנוע, לטפל או לרפא כל מצב רפואי, מחלה או מחלה. חל איסור מוחלט על פי חוק להחדיר מוצרים אלו לגוף האדם או החיה בכל צורה שהיא.