|
1 komplekt (10 viaali)
| Kogus: | |
|---|---|
▎ Oksütotsiini struktuur
Allikas: PubChem |
Järjestus: CYIQNCPLG Molekulaarvalem: C 43H 66N 12O 12S2 Molekulmass: 1007,2 g/mol CAS-i number: 50-56-6 PubChem CID: 439302 Sünonüümid: Endopituitrina |
▎ Oksütotsiini uurimine
Mis on oksütotsiini uurimistöö taust?
Paljunemisega seotud nähtuste varajased tähelepanekud:
Juba iidsetel aegadel märkasid inimesed, et naiste emakas tõmbub sünnituse ajal regulaarselt kokku ja see kokkutõmbumine oli loote sünniks ülioluline. Toona jäi aga ebaselgeks, mis aine seda kokkutõmbumist vahendas. Meditsiini arenedes hakkasid inimesed järk-järgult uurima sünnituse ja paljunemisega seotud füsioloogilisi mehhanisme, pannes aluse hilisemale oksütotsiini avastamisele.
Loomkatsed ja esialgne avastus:
1906. aastal leidis Briti füsioloog Henry Hallett Dale loomade paljunemisfüsioloogiat uurides, et hüpofüüsi ekstraktid võivad põhjustada emaka silelihaste kokkutõmbumist. See avastus algatas hüpofüüsi ja reproduktiivfüsioloogia vahelise seose põhjaliku uurimise. Seejärel tegid teadlased paljude katsete abil kindlaks, et hüpofüüsis on teatud aine, mis soodustas emaka kokkutõmbumist ja piima väljutamist piimanäärmetest.
Isoleerimine ja nimetamine:
1953. aastal eraldas Vincent du Vigneaud edukalt oksütotsiini lehmade hüpofüüsi tagumisest osast ja määras kindlaks selle keemilise struktuuri, mis on 9 aminohappest koosnev polüpeptiid. Ta pälvis 1955. aastal Nobeli keemiaauhinna silmapaistva panuse eest biokeemia valdkonnas, eriti saavutuste eest peptiidhormoonide uurimisel. Sellest ajast alates on oksütotsiini tunnistatud kindla keemilise ainena ja selle allikaks on selgelt tuvastatud ka hüpofüüsi tagumine sagar.
Uuringud geeni tasandil:
Molekulaarbioloogia tehnikate väljatöötamisega on teadlased oksütotsiini lähtemehhanismi põhjalikult uurinud. Leiti, et oksütotsiini sünteesivad neuronid hüpotalamuse paraventrikulaarses tuumas ja supraoptilises tuumas. Need neuronid sünteesivad oksütotsiini prekursorit geeni transkriptsiooni ja translatsiooni protsesside kaudu ning seejärel pärast töötlemis- ja modifikatsiooniseeriat moodustub lõpuks bioaktiivne oksütotsiin. Pärast sünteesi transporditakse oksütotsiin mööda neuronite aksoneid säilitamiseks neurohüpofüüsi (hüpofüüsi tagumisse ossa). Kui keha seda vajab, vabaneb see vereringesse, et avaldada oma füsioloogilisi mõjusid.
Mis on oksütotsiini toimemehhanism?
1. Sünnituse ja emaka kokkutõmbumise toimemehhanism
Retseptori määrus:
Oksütotsiini retseptor (OTR) kuulub rodopsiini tüüpi (1. klass) G-valguga seotud retseptorite superperekonda [1] . Raseduse ja sünnituse ajal reguleerivad selle funktsiooni muutused retseptori ekspressioonis, desensibiliseerimine ja lokaalne oksütotsiini kontsentratsioon. Näiteks sünnituse ajal suurendab endogeense oksütotsiini taseme tõus oksütotsiini retseptorite ekspressiooni, suurendades seeläbi müomeetriumi tundlikkust oksütotsiini suhtes.
Kaltsiumioonide reguleerimine:
Pärast retseptori aktiveerimist käivitatakse rida signaalsündmusi, mis stimuleerivad emaka kontraktsiooni, suurendades peamiselt rakusisese kaltsiumioonide (Ca⊃2;⁺) kontsentratsiooni [1] . See hõlmab inositool-tris-fosfaadi vahendatud kaltsiumi varu vabanemist, laost juhitavat Ca⊃2;⁺ sisestust ja pingega töötavat Ca⊃2;⁺ sisenemist. Need muutused kaltsiumiioonides põhjustavad müomeetriumirakkude kokkutõmbumist, hõlbustades seega loote sünnitust.
2. Sotsiaalse käitumise toimemehhanism
Närviregulatsioon:
Oksütotsiini toodab peamiselt hüpotalamus ja see mängib olulist rolli imetajate sotsiaalses käitumises, sealhulgas vanemate käitumises, sotsiaalsete suhete loomises ja stressile reageerivate kogemuste juhtimises [2] . See reageerib stressoritele ja mängib rolli kesk- ja autonoomse närvisüsteemi reguleerimises, sealhulgas mõjus immuun- ja kardiovaskulaarsetele funktsioonidele. Praegu arvatakse, et oksütotsiin võib aju närviahelaid reguleerides mõjutada sotsiaalset käitumist. Näiteks võib oksütotsiin sotsiaalsete suhete loomise protsessis soodustada teatud ajupiirkondade neuronite aktiivsust, suurendades usaldust ja lähedustunnet teistega.
3. Analgeesia toimemehhanism
Füsioloogiliste protsesside reguleerimine:
Oksütotsiin võib leevendada pingeid ja valu ilma muude kahjulike mõjudeta [3] . Praegused uuringud näitavad, et oksütotsiin võib avaldada valuvaigistavat toimet, reguleerides närvisüsteemi valujuhtimise rada. Näiteks võib see pärssida valusignaalide edastamist või reguleerida valu tajumise ja emotsionaalsete reaktsioonidega seotud ajupiirkondade aktiivsust.
4. Migreeni toimemehhanism
Retseptori väljendus ja funktsioon:
Migreeni uurimisel leiti, et oksütotsiini retseptor (OTR) ekspresseerub laialdaselt rottide trigeminovaskulaarsüsteemis [4] . Eriti kolmiknärvi ganglionis ekspresseerub OTR peamiselt Aδ sensoorsetes neuronites ja kiududes ning väike arv OTR-e C-kiudude sensoorsetes neuronites lokaliseeruvad koos kaltsitoniini geeniga seotud peptiidiga (CGRP). OTR väljendub ka kolmiknärvi kaudaalses tuumas. Siiski ei mõjuta oksütotsiin kaaliumiioonide poolt indutseeritud CGRP vabanemist isoleeritud kolmiknärvi ganglionidest või kolmiknärvi ganglioni aferentsetest kiududest kõvakestas.
Vaskulaarne toime:
Perifeersed kraniaalsed arterid tõmbuvad kokku vastuseks oksütotsiinile in vitro ja seda reaktsiooni saab blokeerida OTR antagonist L368899. Lisaks leiti kolmiknärvi ganglioni satelliidi gliiarakkudes oksütotsiini immunoreaktiivsus, kuid oksütotsiini mRNA-d kolmiknärvi ganglionis ei tuvastatud. Seetõttu mõjutab tsirkuleeriv oksütotsiin kõige tõenäolisemalt valu juhtivust, toimides kolmiknärvi ganglioni OTR-idele, mis võib aidata selgitada hormoonide mõju migreeni korral ja pakkuda ravile uut sihtmärki [4].
Allikas: PubMed [3]
Millised on oksütotsiini rakendused?
1. Rakendused sünnitusabis
Sünnituse edendamine:
Sünnitusabis saab oksütotsiini kasutada emaka kontraktsioonide tugevdamiseks ja sünnituse soodustamiseks. Mõnedel emaka atooniaga sünnitajatel võib eksogeenne oksütotsiin aidata saavutada edukat vaginaalset sünnitust. Näiteks teatud haigusseisunditega sünnitajate puhul, nagu emal on preeklampsia, rasedusdiabeet, membraanide enneaegne rebend, vajadus stimuleerida sünnitust, kui emakas on mitteaktiivne, ja vältimatu või mittetäielik raseduse katkemine teisel trimestril, on USA Toidu- ja Ravimiamet heaks kiitnud oksütotsiini sünnieelseks kasutamiseks [ 5] (FDA).
2. Kroonilise valu ravi
Täiskasvanutel, kellel on krooniline neuropaatiline, vaagnapiirkonna ja luu-lihaskonna valu, võib oksütotsiini intranasaalne manustamine avaldada teatud mõju valu ja funktsiooni parandamisele. Platseebokontrolliga, kolmikpimedas, järjestikuses, subjektisiseses ristuvas uuringus manustasid patsiendid endale kolm erinevat annust oksütotsiini ninasprei (24 RÜ, 48 RÜ ja platseebo) kaks korda päevas 2 nädala jooksul. Peamised tulemused hõlmasid valu ja valuga seotud häireid ning sekundaarsed tulemused emotsionaalset funktsiooni, unehäireid ja muutuste üldmuljet. Ravikavatsuse analüüs hindab, kas valu ja füüsiline funktsioon paranevad pärast ravi [6].
3. Mõju sarkopeensele rasvumisele eakatel
Eakatel inimestel võib oksütotsiin avaldada terapeutilist toimet sarkopeensele rasvumisele. Topeltpime, platseebokontrolliga randomiseeritud kontrollitud uuring, milles osales 21 vanemat täiskasvanut (67,5 ± 5,4 aastat vanad), rasvunud (30–43 kg/m²), väheliikuvat (vähem kui 2 pingelist harjutust nädalas) ja aeglase kõnnakuga (alla 1 m/s, kui intraoksütopeenasaali manustamine) näitas, et surrogatsiini marker. (24 RÜ, 4 korda päevas 8 nädala jooksul) oli hästi talutav ilma tõsiste kõrvaltoimeteta. Oksütotsiin suurendas märkimisväärselt kogu keha lahja kehamassi 2,25 kg võrra, näidates olulist erinevust võrreldes platseeboga (P < 0,01) ja sellel oli tendents vähendada rasvamassi. Samuti vähendas see oluliselt madala tihedusega lipoproteiinide kolesterooli taset plasmas –19,3 mg/dl võrra (P = 0,023). Siiski ei toimunud olulisi muutusi kehamassiindeksis, söögiisu skoorides, vere glükoosisisalduses, plasma suure tihedusega lipoproteiinides, triglütseriidides ega depressiivsetes sümptomites [7].
4. Mõju migreeni korral
Hiljutised kliinilised uuringud on leidnud, et oksütotsiin pärsib migreeni ja peavalu. Uuringud on näidanud, et oksütotsiini retseptor (OTR) ekspresseerub laialdaselt rottide trigeminovaskulaarses süsteemis. Kolmiknärvi ganglionis (TG) leiti OTR ekspressioon eriti enamikus A-delta sensoorsetes neuronites ja kiududes. OTR ekspresseerub ka kolmiknärvi kaudaalses tuumas, mis on TG aferentsete kiudude keskne sihtmärk. Väike arv C-kiu sensoorseid neuroneid TG-s ekspresseerib OTR-i ja lokaliseerub koos neuropeptiidi kaltsitoniini geeniga seotud peptiidiga (CGRP). Siiski ei mõjuta oksütotsiin kaaliumioonide poolt indutseeritud CGRP vabanemist kõvakesta isoleeritud TG või TG aferentsetest kiududest. In vitro tõmbub teine perifeerne TG sihtmärk, kraniaalarter, vastuseks oksütotsiinile ja seda reaktsiooni saab blokeerida OTR antagonist L368899. Oksütotsiini immunoreaktiivsus leiti TG satelliidi gliiarakkudes, kuid oksütotsiini mRNA-d TG-s ei tuvastatud. Seetõttu mõjutab tsirkuleeriv oksütotsiin kõige tõenäolisemalt TG-s OTR-e, mõjutades seeläbi valu edasikandumist [4].
5. Mõju seedetrakti motoorikale ja sekretoorsele aktiivsusele
Oksütotsiinil (OT) on seedetrakti motoorika ja sekretoorsete aktiivsuste reguleerimisel mitmeid võimalikke mõjusid. Uuringud näitavad, et OT võib parandada kasvajavastase ravimi vinkristiini (VCR) põhjustatud seedetrakti motoorika häireid, sealhulgas aeglustunud seedetrakti transiiti ja isoleeritud käärsoole segmentide reaktsiooni vähenemist elektrivälja stimulatsioonile. Eksogeenne OT-eeltöötlus võib oluliselt parandada seedetrakti motoorika pärssimist videomaki abil ja müenteersete neuronite kahjustusi. Lisaks võib OT reguleerida ka mao tühjenemist ja seedetrakti motoorikat. Aktiveerides hüpotalamuse-vagaalse oksütotsinergilise närviringi, saab see ennetada stressist tingitud mao tühjenemise hilinemist ja motoorika probleeme ning tõsta mao toonust ja motoorikat [8] . Soole peristaltika osas on OT/OTR signaalil soolestiku peristaltikat reguleeriv toime. OTR knockout (OTRKO) hiirte seedetrakti läbimise aeg on kiirem kui metsikut tüüpi hiirtel ja OT võib inhibeerida enteraalse närvisüsteemi (ENS) sõltuvat käärsoole migreeruvat motoorset kompleksi, mis on loodud in vitro [9] . Seedetrakti sekretoorsete aktiivsuste osas reguleerib OT soole limaskesta läbilaskvust ja rakkude proliferatsiooni, mängib rolli soole limaskesta säilimises ning omab koliidi kaitset [9] . Need uurimistulemused näitavad, et OT/OTR-signaal mängib olulist rolli seedetrakti erinevates funktsioonides, sealhulgas seedetrakti motoorikas, sekretoorses tegevuses ja limaskesta kaitses.
Kokkuvõtteks võib öelda, et oksütotsiin soodustab reproduktiivsüsteemis emaka silelihaste kokkutõmbumist ja piima eritumist piimanäärmetest ning samal ajal reguleerib sotsiaalset käitumist, emotsioone ja stressireaktsioone närvisüsteemis. Lisaks reguleerib oksütotsiin ka seedetrakti motoorikat ja sekretoorset tegevust, parandab keemiaravi ravimitest põhjustatud seedetrakti motoorika häireid, soodustab mao tühjenemist, pärsib maohappe sekretsiooni ning omab kaitset maohaavandite ja koliidide puhul. Selle multifunktsionaalsuse tõttu on sellel olulised rakendused paljunemisel ja ainevahetuses.
Autori kohta
Kõik ülalmainitud materjalid on uurinud, toimetanud ja koostanud Cocer Peptides.
Teadusajakirja autor
Yang L on Huazhongi teadus- ja tehnoloogiaülikooliga seotud teadlane. Tema uurimistöö hõlmab mitmeid võtmevaldkondi, sealhulgas neuroteadused ja neuroloogia, farmakoloogia ja farmaatsia, teadusuuringud ja eksperimentaalne meditsiin, onkoloogia ning biokeemia ja molekulaarbioloogia. Ta on oma akadeemilise ja teadustegevusega andnud nendesse valdkondadesse märkimisväärse panuse. Yang L on loetletud tsitaadi viites [3].
