Por Cocer Peptides 
25 dias atrás
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A obesidade e os distúrbios metabólicos associados tornaram-se um problema de saúde pública global, tornando crítica a busca por intervenções seguras e eficazes. Embora o hormônio do crescimento humano (hGH) mostre potencial para o tratamento da obesidade, preocupações de segurança limitam seu uso a longo prazo. Verificou-se que AOD9604, um fragmento peptídico da região C-terminal de hGH (Tyr-hGH177-191), possui atividade redutora de gordura de hGH sem seus efeitos adversos. Estudos recentes expandiram as suas funções, com efeitos antioxidantes e de suporte metabólico emergindo como principais áreas de investigação.
Figura 1 Prevalência de obesidade em adultos nos EUA (20–74 anos).
1. Os efeitos antioxidantes do AOD9604
A associação entre estresse oxidativo e doenças
O estresse oxidativo refere-se à condição em que, sob vários estímulos prejudiciais, o corpo produz quantidades excessivas de espécies reativas de oxigênio (ROS) e espécies reativas de nitrogênio (RNS), levando a danos oxidativos que excedem a capacidade do corpo de eliminar essas espécies. Este desequilíbrio entre os sistemas oxidativo e antioxidante resulta em danos nos tecidos. Numerosas doenças, incluindo doenças cardiovasculares, diabetes, doenças neurodegenerativas e doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), estão intimamente associadas ao estresse oxidativo. Nestes estados de doença, níveis elevados de ERO intracelulares atacam biomoléculas como lipídios, proteínas e DNA, levando à disfunção celular e à morte.
Mecanismo de ação antioxidante AOD9604
AOD9604 exerce seus efeitos regulando o sistema enzimático antioxidante intracelular. Superóxido dismutase (SOD), glutationa peroxidase (GPx) e catalase (CAT) são importantes enzimas antioxidantes intracelulares que podem eliminar ERO e manter o equilíbrio redox intracelular. AOD9604 pode regular positivamente a expressão ou atividade dessas enzimas antioxidantes, aumentando assim as capacidades de defesa antioxidante celular. Por outro lado, o AOD9604 pode participar diretamente na eliminação de radicais livres. Certos grupos em sua estrutura molecular podem possuir a capacidade de capturar ROS e RNS, reduzindo assim seus danos às células.
Num estudo utilizando um modelo de rato com doença hepática gordurosa não alcoólica, o tratamento com AOD9604 resultou numa redução significativa nos níveis de malondialdeído (MDA) no tecido hepático. O MDA é um produto da peroxidação lipídica e seus níveis reduzidos indicam diminuição do estresse oxidativo. A atividade de SOD e GPx no fígado aumentou, sugerindo que o AOD9604 pode aliviar os danos do estresse oxidativo, aumentando a atividade das enzimas antioxidantes. Isto indica que o AOD9604 tem um efeito positivo na melhoria do estado de estresse oxidativo do fígado, fornecendo evidências experimentais para sua aplicação no tratamento de doenças relacionadas.
2. Efeitos de suporte metabólico do AOD9604
Efeitos no metabolismo lipídico
AOD9604 exibe um efeito regulador significativo no metabolismo lipídico. Em um modelo de camundongo obeso, a injeção intraperitoneal de longo prazo de AOD9604 levou à redução do peso corporal e da gordura corporal. Este efeito pode estar associado à via β-adrenérgica, particularmente ao receptor β(3)-adrenérgico (β(3)-AR), o principal receptor lipolítico nos adipócitos. Após 14 dias de administração de AOD9604 em camundongos obesos, o nível de expressão de RNA β(3)-AR aumentou, restaurando os níveis suprimidos de RNA β(3)-AR em camundongos obesos para níveis comparáveis aos de camundongos magros, promovendo assim a lipólise e aumentando a sensibilidade lipolítica. Em camundongos knockout para β (3) -AR, o uso a longo prazo de AOD9604 não conseguiu produzir as mesmas alterações de peso e efeitos de aumento de lipólise que em camundongos de controle do tipo selvagem, indicando que β (3) -AR desempenha um papel crucial na regulação do AOD9604 do metabolismo lipídico. Em experimentos agudos, o AOD9604 ainda aumentou o gasto energético e a oxidação de gordura em camundongos knockout para o gene β (3) -AR, sugerindo que o AOD9604 também pode influenciar o metabolismo lipídico através de outras vias.
Figura 2 O efeito de uma dose intraperitoneal (ip) única diária de solução salina, AOD9604 ou hormônio de crescimento humano (hGH) nas alterações de peso corporal em camundongos C57BL/6J machos magros (A) ou obesos (ob/ob) (B) durante 14 dias.
Efeitos no metabolismo de carboidratos
Em termos de metabolismo de carboidratos, o AOD9604 difere significativamente do hGH. Ensaios clínicos indicam que o AOD9604 não tem efeito nos níveis séricos de IGF-1, confirmando a hipótese de que não atua através do IGF-1. Os resultados de um teste oral de tolerância à glicose mostraram que, ao contrário do hGH, o AOD9604 não afeta negativamente o metabolismo dos carboidratos. Isto significa que o AOD9604 pode regular o metabolismo lipídico sem interferir no metabolismo normal dos carboidratos, oferecendo uma vantagem única na melhoria do estado metabólico.
Efeitos no metabolismo do fígado
Em estudos em ratos com doença hepática gordurosa não alcoólica, o AOD9604 não só afeta o metabolismo lipídico, mas também regula o estado metabólico geral do fígado. Além de reduzir o estresse oxidativo, o AOD9604 pode melhorar a esteatose hepática, regulando a expressão de genes relacionados à síntese, transporte e metabolismo lipídico no fígado. Pode influenciar a expressão de enzimas-chave, como a sintase dos ácidos graxos (FAS) e a acetil-CoA carboxilase (ACC), reduzindo a síntese de ácidos graxos no fígado, promovendo a β-oxidação dos ácidos graxos e, assim, aliviando o acúmulo de gordura hepática.
3. Aplicações potenciais da dupla ação do AOD9604
Aplicações em Obesidade e Doenças Metabólicas Relacionadas
Dados os efeitos antioxidantes e de suporte metabólico do AOD9604, ele possui potencial valor de aplicação no tratamento da obesidade e doenças metabólicas relacionadas, como diabetes tipo 2 e doença hepática gordurosa não alcoólica. Para pacientes obesos, o AOD9604 pode promover o metabolismo lipídico, reduzir a gordura corporal e melhorar a sensibilidade à insulina, auxiliando assim no controle da glicose no sangue. Para pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica, pode aliviar os danos do estresse oxidativo no fígado e regular o metabolismo lipídico do fígado, servindo potencialmente como uma nova estratégia para melhorar a função hepática e retardar a progressão da doença.
Aplicações em Nutrição Esportiva
No campo da nutrição esportiva, as propriedades antioxidantes e de suporte metabólico do AOD9604 também são atraentes. Durante o treinamento de alta intensidade, os atletas produzem grandes quantidades de ERO, levando a danos por estresse oxidativo, enquanto as demandas do metabolismo energético aumentam. AOD9604 pode ajudar a eliminar ROS, reduzir a fadiga e os danos musculares, ao mesmo tempo que promove a oxidação de gordura para obter energia, aumentando assim a resistência ao exercício e a capacidade de recuperação. Embora o AOD9604 demonstre excelentes efeitos antioxidantes e de suporte metabólico, sua segurança é de extrema importância. Vários estudos avaliaram a segurança do AOD9604. Em seis ensaios randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo, o AOD9604 não teve efeito nos níveis séricos de IGF-1, nenhum impacto negativo no metabolismo de carboidratos e nenhum anticorpo anti-AOD9604 foi detectado. Não foram relatados sintomas de abstinência ou eventos adversos graves relacionados à ingestão de AOD9604. Em estudos de toxicologia crónica em ratos e macacos cynomolgus, a administração oral a longo prazo de AOD9604 também demonstrou a sua segurança geral, sem sinais de genotoxicidade.
Figura 3 Degradação in vitro de AOD9604 em plasma de rato à temperatura ambiente. Após 56 minutos, o peptídeo é completamente eliminado. A meia-vida é de aproximadamente 4 minutos. O aparecimento de fragmentos truncados no terminal amino AOD9604 (-xaa) é demonstrado.
4. Conclusão
AOD9604, como fragmento peptídico com ação dupla única, auxilia no suporte antioxidante e metabólico. A sua ação antioxidante ajuda a mitigar os danos nos tecidos associados ao stress oxidativo, enquanto a sua ação de suporte metabólico regula positivamente o metabolismo dos lípidos, dos hidratos de carbono e do fígado. Isto torna-o significativo no tratamento da obesidade e doenças metabólicas relacionadas, bem como na nutrição desportiva.
Fontes
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