מאת Cocer Peptides 
לפני 25 ימים
כל המאמרים ומידע המוצר המסופקים באתר אינטרנט זה מיועדים אך ורק להפצת מידע ולמטרות חינוכיות.
המוצרים המסופקים באתר זה מיועדים אך ורק למחקר במבחנה. מחקר במבחנה (בלטינית: *בזכוכית*, כלומר בכלי זכוכית) מתבצע מחוץ לגוף האדם. מוצרים אלה אינם תרופות, לא אושרו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), ואסור להשתמש בהם כדי למנוע, לטפל או לרפא כל מצב רפואי, מחלה או מחלה. חל איסור מוחלט על פי חוק להחדיר מוצרים אלו לגוף האדם או החיה בכל צורה שהיא.
השמנת יתר וההפרעות המטבוליות הנלוות לה הפכו לנושא בריאות הציבור העולמי, מה שהופך את החיפוש אחר התערבויות בטוחות ויעילות לקריטיות. בעוד הורמון גדילה אנושי (hGH) מראה פוטנציאל לטיפול בהשמנת יתר, חששות בטיחות מגבילים את השימוש בו לטווח ארוך. AOD9604, שבר פפטיד מאזור ה-C-טרמינלי של hGH (Tyr-hGH177-191), נמצא כבעל פעילות הפחתת השומן של hGH ללא השפעותיו השליליות. מחקרים אחרונים הרחיבו את תפקודיו, כאשר השפעות נוגדות חמצון ותמיכה מטבוליות הופיעו כתחומי מחקר מרכזיים.
איור 1 שכיחות השמנת יתר בקרב מבוגרים בארה'ב (20-74 שנים).
1. ההשפעות נוגדות החמצון של AOD9604
הקשר בין עקה חמצונית ומחלות
עקה חמצונית מתייחסת למצב שבו, תחת גירויים מזיקים שונים, הגוף מייצר כמויות מוגזמות של מיני חמצן תגובתיים (ROS) ומיני חנקן תגובתיים (RNS), מה שמוביל לנזק חמצוני העולה על יכולתו של הגוף לנקות מינים אלה. חוסר איזון זה בין מערכות חמצון ונוגדי חמצון גורם לנזק לרקמות. מחלות רבות, כולל מחלות לב וכלי דם, חילוף חומרים, מחלות ניווניות עצביות ומחלת כבד שומני לא אלכוהולי (NAFLD), קשורות קשר הדוק ללחץ חמצוני. במצבי מחלה אלו, רמות גבוהות של ROS תוך תאי תוקפות ביומולקולות כגון שומנים, חלבונים ו-DNA, מה שמוביל לתפקוד תאי ומוות.
AOD9604 מנגנון פעולה נוגד חמצון
AOD9604 מפעיל את השפעותיו על ידי ויסות מערכת האנזים נוגד החמצון התוך תאי. Superoxide Dismutase (SOD), גלוטתיון פרוקסידאז (GPx) וקטלאז (CAT) הם אנזימים נוגדי חמצון תוך תאיים חשובים שיכולים לנקות ROS ולשמור על איזון חיזור תוך תאי. AOD9604 עשוי להגביר את הביטוי או הפעילות של אנזימים נוגדי חמצון אלה, ובכך לשפר את יכולות ההגנה של נוגדי החמצון התאיים. מצד שני, AOD9604 עשוי להשתתף ישירות בניקוי רדיקלים חופשיים. קבוצות מסוימות במבנה המולקולרי שלה עשויות להחזיק ביכולת ללכוד ROS ו-RNS, ובכך להפחית את הנזק שלהן לתאים.
במחקר שעשה שימוש במודל עכבר של מחלת כבד שומני לא אלכוהולי, טיפול ב-AOD9604 הביא להפחתה משמעותית ברמות המלונדיאלדהיד (MDA) ברקמת הכבד. MDA הוא תוצר של חמצון שומנים, ורמות מופחתות שלו מעידות על ירידה בעקה החמצונית. הפעילות של SOD ו-GPx בכבד עלתה, דבר המצביע על כך ש-AOD9604 עשוי להקל על נזקי עקה חמצונית על ידי שיפור הפעילות של אנזימים נוגדי חמצון. זה מצביע על כך של-AOD9604 יש השפעה חיובית על שיפור מצב הלחץ החמצוני של הכבד, ומספק ראיות ניסיוניות ליישומו בטיפול במחלות קשורות.
2. השפעות תמיכה מטבוליות של AOD9604
השפעות על סוכרת ליפידים
AOD9604 מציג השפעה רגולטורית משמעותית על חילוף החומרים של שומנים. במודל של עכברים שמנים, הזרקה תוך-צפקית ארוכת טווח של AOD9604 הובילה להפחתת משקל הגוף ושומן הגוף. השפעה זו עשויה להיות קשורה למסלול β-אדרנרגי, במיוחד לקולטן β(3)-אדרנרגי (β(3)-AR), הקולטן הליפוליטי העיקרי באדיפוציטים. לאחר 14 ימים של מתן AOD9604 בעכברים שמנים, רמת הביטוי של β(3)-AR RNA עלתה, והחזירה את רמות ה-β(3)-AR RNA המדוכאות בעכברים שמנים לרמות דומות לאלו בעכברים רזים, ובכך מקדמת ליפוליזה ומגבירה את הרגישות הליפוליטית. בעכברי נוקאאוט β(3)-AR, שימוש ארוך טווח ב-AOD9604 לא הצליח לייצר את אותם שינויים במשקל והשפעות מגבירות ליפוליזה כמו בעכברי בקרה מסוג פרא, מה שמעיד על כך ש-β(3)-AR ממלא תפקיד מכריע בוויסות חילוף החומרים של שומנים ב-AOD9604. בניסויים חריפים, AOD9604 עדיין הגביר את הוצאת האנרגיה וחמצון השומן בעכברי נוק-אאוט בגן β(3)-AR, מה שמצביע על כך ש-AOD9604 עשוי להשפיע גם על חילוף החומרים של שומנים דרך מסלולים אחרים.
איור 2 ההשפעה של מינון חד-צפקי יומי (ip) של מי מלח, AOD9604 או הורמון גדילה אנושי (hGH) על שינויים במשקל הגוף בעכברים זכרים רזים C57BL/6J (A) או השמנת יתר (ob/ob) (B) במשך 14 ימים.
השפעות על חילוף החומרים של פחמימות
מבחינת חילוף החומרים של פחמימות, AOD9604 שונה באופן משמעותי מ-hGH. ניסויים קליניים מצביעים על כך של-AOD9604 אין השפעה על רמות IGF-1 בסרום, מה שמאשר את ההשערה שהוא אינו פועל באמצעות IGF-1. תוצאות מבדיקת סבילות לגלוקוז דרך הפה הראו שבניגוד ל-hGH, AOD9604 אינו משפיע לרעה על חילוף החומרים של פחמימות. משמעות הדבר היא ש-AOD9604 יכול לווסת את חילוף החומרים של שומנים מבלי להפריע לחילוף חומרים תקין של פחמימות, מה שמציע יתרון ייחודי בשיפור המצב המטבולי.
השפעות על חילוף החומרים בכבד
במחקרים על עכברים עם מחלת כבד שומני לא-אלכוהולי, AOD9604 לא רק משפיע על חילוף החומרים של שומנים, אלא גם מווסת את המצב המטבולי הכללי של הכבד. בנוסף להפחתת הלחץ החמצוני, AOD9604 עשוי לשפר סטאטוזיס בכבד על ידי ויסות הביטוי של גנים הקשורים לסינתזה של שומנים, הובלה ומטבוליזם בכבד. זה יכול להשפיע על הביטוי של אנזימים מרכזיים כמו חומצת שומן סינתאז (FAS) ואצטיל-CoA carboxylase (ACC), להפחית את סינתזת חומצות השומן בכבד, לקדם חמצון חומצת שומן β, ובכך להקל על הצטברות שומן בכבד.
3. יישומים פוטנציאליים של הפעולה הכפולה של AOD9604
יישומים בהשמנת יתר ומחלות מטבוליות קשורות
בהתחשב בהשפעות נוגדות החמצון והתמיכה המטבוליות של AOD9604, יש לו ערך יישום פוטנציאלי בטיפול בהשמנת יתר ובמחלות מטבוליות נלוות כגון חילוף חומרים מסוג 2 ומחלת כבד שומני לא אלכוהולי. עבור חולים הסובלים מהשמנת יתר, AOD9604 יכול לקדם את חילוף החומרים של שומנים, להפחית את שומן הגוף ולשפר את הרגישות לאינסולין, ובכך לסייע בשליטה על הגלוקוז בדם. עבור חולים עם מחלת כבד שומני לא-אלכוהולי, זה יכול גם להקל על נזקי עקה חמצונית בכבד וגם לווסת את חילוף החומרים של שומנים בכבד, מה שעלול לשמש כאסטרטגיה חדשה לשיפור תפקודי הכבד ולהאט את התקדמות המחלה.
יישומים בתזונת ספורט
בתחום תזונת הספורט, תכונות נוגדות החמצון והתמיכה המטבוליות של AOD9604 גם אטרקטיביות. במהלך אימונים בעצימות גבוהה, ספורטאים מייצרים כמויות גדולות של ROS, מה שמוביל לנזקי מתח חמצוני, בעוד הדרישות לחילוף החומרים באנרגיה גדלות. AOD9604 יכול לעזור לנקות ROS, להפחית עייפות ונזקים בשרירים, תוך קידום חמצון שומן לאנרגיה, ובכך לשפר את סיבולת הפעילות הגופנית ויכולת ההתאוששות. למרות ש-AOD9604 מפגין השפעות נוגדות חמצון ותמיכה מטבוליות מצוינות, הבטיחות שלו היא בעלת חשיבות עליונה. מחקרים מרובים העריכו את הבטיחות של AOD9604. בשישה מחקרים אקראיים, כפול סמיות, מבוקרי פלצבו, ל-AOD9604 לא הייתה השפעה על רמות IGF-1 בסרום, לא הייתה השפעה שלילית על חילוף החומרים של פחמימות, ולא זוהו נוגדנים אנטי-AOD9604. לא דווח על תסמיני גמילה או תופעות לוואי חמורות הקשורות לצריכת AOD9604. במחקרי טוקסיקולוגיה כרוניים בחולדות ובקופי cynomolgus, מתן פומי ארוך טווח של AOD9604 הוכיח גם את הבטיחות הכללית שלו, ללא סימנים לגנוטוקסיות.
איור 3 פירוק במבחנה של AOD9604 בפלזמה של חולדה בטמפרטורת החדר. לאחר 56 דקות, הפפטיד מסולק לחלוטין. זמן מחצית החיים הוא כ-4 דקות. המראה של AOD9604 מקטעים קטועים אמינו-טרמינליים (-xaa) מודגם.
4. מסקנה
AOD9604, כמקטע פפטיד בעל פעולות כפולות ייחודיות, מסייע בתמיכה נוגדת חמצון וחילוף חומרים. פעולתו נוגדת החמצון מסייעת בהפחתת נזקי רקמות הקשורים ללחץ חמצוני, בעוד פעולת התמיכה המטבולית שלו מסדירה באופן חיובי את חילוף החומרים של שומנים, פחמימות וכבד. זה הופך אותו למשמעותי בטיפול בהשמנת יתר ובמחלות מטבוליות נלוות, כמו גם בתזונת ספורט.
מקורות
[1] Dehbashi M, Fathie M, Hosseini SRA, et al. اثر هشت هفته تمرین استقامتی و تزریق قطعه لیپولیتیک هورمون رشد (AOD9604) بر آنزیمهای کبد و CK18 موشهای سوری القاء شده به کبد چرب غیرالکلی ناشی از رژیم غذایی پر چرب, 2021[C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:236556287
[2] EMIM, Kenley D L. Safety and Diabetes of AOD9604, מרכיב תזונתי חדש לשיפור הבריאות המטבולית[J]. כתב עת לאנדוקרינולוגיה וסוכרת, 2014,4:64-77. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:67761634
[3] Stier H, Vos E, Kenley D L. Safety and Tolerability of the Hexadecapeptide AOD9604 in Humans[J]. כתב עת לאנדוקרינולוגיה וסוכרת, 2013,3:7-15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:56559133
[4] מלניקובה I, Wages D. טיפולים נגד השמנת יתר [J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2006,5(5):369-370.DOI:10.1038/nrd2037.
[5] Heffernan M, Summers RJ, Thorburn A, et al. ההשפעות של GH אנושי והמקטע הליפוליטי שלו (AOD9604) על חילוף החומרים של שומנים בעקבות טיפול כרוני בעכברים שמנים ועכברי בטא(3)-AR נוק-אאוט[J]. Endocrinology, 2001,142(12):5182-5189.DOI:10.1210/endo.142.12.8522.
מוצר זמין לשימוש מחקר בלבד:
