|
1 kits (10 flacons)
| Quantité: | |
|---|---|
▎ Structure SS-31
Source : PubChem |
Séquence : RXKF Formule moléculaire : C 32H 49N 9O5 Poids moléculaire : 639,8 g/mol Numéro CAS : 736992-21-5 CID PubChem : 11764719 Synonymes: Élamiprétide |
▎ Recherche SS-31
Quel est le contexte de recherche du SS-31 ?
Le SS-31 est un tétrapeptide cationique aromatique soluble dans l’eau, ciblé sur les mitochondries (Sabbah HN, 2022). Sa structure chimique unique lui permet de pénétrer facilement et de se localiser de manière transitoire dans la membrane mitochondriale interne. Plus précisément, il peut se lier à la cardiolipine, un composant majeur de la membrane mitochondriale interne, exerçant ainsi son effet d’amélioration de la fonction mitochondriale.
Cette structure chimique distinctive constitue la base de son application dans le traitement de diverses maladies. De nombreuses maladies sont associées à un dysfonctionnement mitochondrial, comme le syndrome de Barth, l'insuffisance cardiaque, les maladies neurodégénératives, etc. Les mitochondries jouent un rôle crucial dans la production d'énergie cellulaire, la régulation du stress oxydatif et d'autres aspects. Lorsque la fonction mitochondriale est altérée, cela peut entraîner des problèmes tels qu’une énergie cellulaire insuffisante, une augmentation du stress oxydatif et une neuroinflammation, qui à leur tour déclenchent diverses maladies.
La recherche et le développement du SS-31 visent à cibler ces maladies liées aux mitochondries, en atténuant les symptômes de la maladie en améliorant la fonction mitochondriale et en améliorant la qualité de vie et le taux de survie des patients. Grâce aux recherches approfondies et continues sur la biologie mitochondriale, les gens ont progressivement reconnu l'importance des mitochondries dans l'apparition et le développement de maladies.
Les chercheurs ont découvert que le dysfonctionnement mitochondrial est étroitement lié aux processus physiopathologiques de diverses maladies. Par exemple, dans les maladies neurodégénératives, il existe des problèmes tels que le dysfonctionnement mitochondrial neuronal, la neuroinflammation chronique, l'accumulation de protéines toxiques et l'apoptose neuronale [1] . Avant d'entrer dans la recherche clinique, le SS-31 a fait l'objet d'études précliniques approfondies. Ces études comprenaient des expériences menées sur des modèles cellulaires et des modèles animaux pour évaluer l'innocuité, l'efficacité et les propriétés pharmacocinétiques du médicament. Par exemple, dans l’étude du syndrome de Barth, le SS-31 a démontré sa capacité à améliorer rapidement la bioénergétique et la morphologie des mitochondries dans des modèles de cellules souches pluripotentes induites [2]..
Dans la recherche sur les maladies neurodégénératives, le SS-31 a montré des effets neuroprotecteurs dans plusieurs modèles animaux, notamment en améliorant la respiration mitochondriale, en inhibant la neuroinflammation et en empêchant l'accumulation de protéines toxiques [1] . Le SS-31 a déjà participé à plusieurs études cliniques couvrant différents domaines pathologiques.
Dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, un essai randomisé contrôlé par placebo a montré qu'une seule perfusion de SS-31 est sûre et bien tolérée, et qu'une dose élevée de SS-31 peut améliorer le volume ventriculaire gauche, confirmant son rôle potentiel dans le traitement de l'insuffisance cardiaque [3].
Quels sont les mécanismes d’action spécifiques du SS-31 dans différents modèles de maladies ?
1. Mécanisme d’action dans le modèle de choc hémorragique et d’occlusion par ballonnet aortique
Dans le modèle de lésion d'ischémie-reperfusion (IRI) provoquée par un choc hémorragique et une occlusion par ballonnet aortique (REBOA), les lésions mitochondriales jouent un rôle central. Le SS-31 peut réduire la demande en liquide cristalloïde et protéger les reins et le cœur. Plus précisément, il peut réduire les concentrations sériques de créatinine, de troponine et d’interleukine-6, mais il n’a aucun effet sur la concentration plasmatique finale de lactate. Le SS-31 pourrait atténuer l'IRI en protégeant les mitochondries, ouvrant ainsi de nouvelles voies de traitement pour les patients souffrant d'IRI après un saignement [4].
2. Mécanisme d'action dans le syndrome de Barth
Le syndrome de Barth est une maladie rare liée à l'X caractérisée par une cardiomyopathie, une faiblesse des muscles squelettiques, un retard de croissance et une neutropénie cyclique. Le SS-31 est un tétrapeptide cationique aromatique soluble dans l'eau, ciblé sur les mitochondries, qui peut pénétrer dans la membrane mitochondriale externe et se lier à la cardiolipine. Il favorise la santé cellulaire en améliorant la production d’énergie et en inhibant la formation excessive d’espèces réactives de l’oxygène, réduisant ainsi le stress oxydatif. Dans les cellules souches pluripotentes induites du syndrome de Barth et d’autres maladies génétiquement liées caractérisées par une cardiomyopathie infantile, le SS-31 peut améliorer rapidement la bioénergétique et la morphologie des mitochondries. Les résultats de plusieurs études soutiennent l'utilisation du SS-31 comme traitement potentiel pour les patients atteints du syndrome de Barth, en particulier dans les cas où une cardiomyopathie a été diagnostiquée [2].
3. Mécanisme d’action dans la maladie polykystique rénale autosomique dominante (PKRAD)
On considère que la grossesse exacerbe la progression des kystes dans la maladie polykystique rénale autosomique dominante (PKRAD). Cependant, le tolvaptan, le seul médicament approuvé par la FDA pour le traitement de la PKRAD chez l'adulte, n'est pas recommandé aux patientes enceintes atteintes de PKRAD en raison des risques potentiels pour le fœtus. SS-31 est un tétrapeptide protecteur des mitochondries qui améliore la progression de la maladie rénale chez les souris enceintes Pkd1RC/RC, tout en réduisant la phosphorylation de ERK1/2 et en améliorant la formation de supercomplexes mitochondriaux. De plus, le SS-31 peut traverser le placenta et le lait maternel, améliorant ainsi la maladie polykystique rénale infantile agressive sans aucun effet tératogène ou nocif observé. Ces études précliniques soutiennent les essais cliniques potentiels du SS-31 [5].
4. Mécanisme d'action dans l'insuffisance cardiaque
Dans l'insuffisance cardiaque (IC), des changements négatifs dans les mitochondries sont connus. Le SS-31 a un impact positif sur les fonctions mitochondriales et supercomplexes de l'insuffisance cardiaque humaine. Il peut augmenter considérablement le flux d'oxygène, les activités du complexe I et du complexe IV, ainsi que l'activité du complexe IV associée aux supercomplexes dans les mitochondries cardiaques humaines affaiblies, améliorant ainsi considérablement la défaillance de la fonction mitochondriale humaine [6].
Chez les enfants atteints de cardiopathie congénitale à ventricule unique (SV CHD), les indications cliniques de la transplantation cardiaque suggèrent la présence d'un dysfonctionnement mitochondrial. SS-31 est un pentapeptide ciblant la cardiolipine qui peut améliorer l'interaction des supercomplexes mitochondriaux (complexes I, III, IV). Dans le cœur des enfants atteints de SV CHD, le SS-31 peut améliorer l'activité du complexe I et la respiration maximale (MR), ce qui suggère qu'il exerce principalement son effet en améliorant les supercomplexes mitochondriaux [7].
5. Mécanisme d'action dans la néphropathie diabétique
Dans le modèle murin db/db du diabète de type 2, la néphropathie diabétique (DKD) est associée à une diminution des taux de superoxyde rénal et cardiaque. L'agent protecteur des mitochondries SS-31 (également connu sous le nom de MTP-131, SS-31 ou Bendavia) peut inhiber de manière significative l'augmentation de la protéinurie, de l'H₂O₂ urinaire et de l'accumulation de la matrice mésangiale glomérulaire chez les souris db/db, et préserver complètement les niveaux de production rénale de superoxyde chez ces souris. SS-31 peut également réduire la lysocardiolipine rénale totale et les principales sous-classes de lysocardiolipine chez les souris db/db, et préserver l'expression de la lysocardiolipine acyltransférase 1. Ces résultats indiquent que dans le diabète de type 2, la DKD est associée à une diminution des taux de superoxyde rénal et cardiaque, et que le SS-31 peut protéger contre la DKD et préserver les niveaux physiologiques de superoxyde en régulant le remodelage des cardiolipines ..
Le diagramme hypothétique résume les effets neuroprotecteurs de l'élamiprétide sur le contrôle de la qualité des mitochondries neurales.
Source : PubMed [1]
Quelles sont les applications associées du SS-31 ?
Cardiomyopathie dans le syndrome de Barth : Le syndrome de Barth est un trouble lié à l'X rare et potentiellement mortel, caractérisé par une cardiomyopathie, une faiblesse des muscles squelettiques, un retard de croissance et une neutropénie cyclique. Les patients courent un risque élevé de décès pendant la petite enfance et sont sujets à développer une cardiomyopathie accompagnée d'un grave affaiblissement du système immunitaire. Le SS-31 présente à la fois des défis et des opportunités pour le traitement de la cardiomyopathie chez les patients atteints du syndrome de Barth. Les résultats de plusieurs études soutiennent son utilisation comme traitement potentiel pour les patients atteints du syndrome de Barth, en particulier lorsqu'une cardiomyopathie est diagnostiquée. Cela pourrait avoir un impact durable sur la progression de la cardiomyopathie et inverser progressivement et structurellement le remodelage du ventricule gauche défaillant aux niveaux global, cellulaire et moléculaire [2].
Cardiopathie congénitale à ventricule unique :
Les cardiopathies congénitales sont l'anomalie congénitale la plus courante, et les cardiopathies congénitales sévères à ventricule unique sont la principale indication de transplantation cardiaque chez le nourrisson, avec très peu d'options de traitement médical actuellement disponibles. Il a été constaté qu'il existe un dysfonctionnement mitochondrial dans le cœur des enfants atteints d'une cardiopathie congénitale à ventricule unique, et le peptide SS-31 ciblé sur les mitochondries peut améliorer la fonction mitochondriale du cœur. Des recherches supplémentaires sur la capacité de ce médicament à améliorer la fonction myocardique et à retarder la progression de la transplantation sont nécessaires [7].
Neuropathie optique héréditaire de Leber :
Une étude a évalué l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité potentielle de l'utilisation topique du SS-31 dans le traitement des patients atteints de neuropathie optique héréditaire de Leber. Les résultats ont montré que le SS-31 était bien toléré, mais n’atteignait pas le critère principal d’efficacité visuelle. Cependant, l’évaluation de la fonction visuelle pendant la période d’extension ouverte et l’analyse post-hoc ont montré des améliorations encourageantes de la déviation moyenne du champ visuel central, qui nécessitent une exploration plus approfondie [9].
Neuropathie optique traumatique :
Il a été constaté que le SS-31 (MTP-131), un tétrapeptide à petites molécules ciblé sur les mitochondries, lorsqu'il est utilisé en association avec l'étanercept, un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale, peut servir de neuroprotecteur pour les cellules ganglionnaires de la rétine après un traumatisme du nerf optique chez la souris. L’étanercept sous-cutané ou le MTP-131 seuls et leur combinaison peuvent tous augmenter le taux de survie des cellules ganglionnaires rétiniennes, mais aucun effet synergique n’a été observé lorsqu’ils étaient utilisés en association [10].
Lésion de la moelle épinière : SS-31 (SS-31) est un nouveau peptide cationique aromatique qui peut traverser librement la barrière hémato-encéphalique. Des études ont montré que le SS-31 favorise la récupération fonctionnelle après une lésion de la moelle épinière en inhibant les dommages autophagiques médiés par cPLA2, en empêchant une augmentation de la perméabilité de la membrane lysosomale et en inhibant la pyroptose, et qu'il a une valeur d'application clinique potentielle [11].
Neuroinflammation et troubles cognitifs :
Chez les rats âgés, le lipopolysaccharide peut induire une inflammation systémique et une neuroinflammation, et le SS-31 peut être utilisé pour le traitement. Des études ont montré que l’inhibition de la neuroinflammation de l’hippocampe peut non seulement réduire la réponse inflammatoire dans l’hippocampe, mais également améliorer la connectivité fonctionnelle du cerveau dans les régions liées à l’hippocampe. Un traitement anti-inflammatoire précoce avec le SS-31 a un effet durable sur la réduction de l'impact de la neuroinflammation induite par les lipopolysaccharides [12].
Maladie polykystique rénale autosomique dominante :
On considère que la grossesse exacerbe la progression des kystes dans la maladie polykystique rénale autosomique dominante. Il a été constaté que le tétrapeptide SS-31 protecteur des mitochondries peut améliorer la progression de la maladie rénale chez les souris gravides Pkd1^{RC/RC}, tout en réduisant la phosphorylation de ERK1/2 et en améliorant la formation de supercomplexes mitochondriaux. Le SS-31 peut traverser le placenta et le lait maternel, améliorant ainsi la maladie polykystique rénale infantile sévère sans aucun effet tératogène ou nocif observé [5].
Maladies neurodégénératives :
Le SS-31 est un tétrapeptide à petites molécules ciblé sur les mitochondries qui a montré des effets thérapeutiques et une sécurité dans diverses maladies liées aux mitochondries. Dans les maladies neurodégénératives, le SS-31 peut améliorer la respiration mitochondriale, activer la biogenèse mitochondriale neuronale via des régulateurs de biogenèse mitochondriale et des facteurs de translocation, améliorer la fusion mitochondriale, inhiber la fission mitochondriale, augmenter la mitophagie, réduire le stress oxydatif neuronal, la neuroinflammation et l'accumulation de protéines toxiques, prévenir l'apoptose neuronale et améliorer les voies de survie neuronales. Par conséquent, le SS-31 peut empêcher la progression des maladies neurodégénératives en améliorant la respiration mitochondriale, la biogenèse, la fusion et les voies de survie neuronale, ainsi qu'en inhibant la fission mitochondriale, le stress oxydatif, la neuroinflammation, l'accumulation de protéines toxiques et l'apoptose neuronale ..
Sarcopénie : Il a été constaté que 8 semaines de traitement par SS-31 peuvent inverser partiellement les changements liés à l'âge dans la phosphorylation des protéines dans les muscles squelettiques de souris femelles âgées, ce qui est cohérent avec l'amélioration de la fonction musculaire squelettique et la restauration des changements dans la protéine S-glutathionylation [13].
En tant que médicament ciblant les mitochondries, le SS-31 constitue une stratégie innovante pour le traitement des maladies mitochondriales. En protégeant la structure et la fonction des mitochondries, il a démontré une valeur clinique dans des maladies telles que la NOHL et le syndrome de Barth, montrant notamment une efficacité significative dans la neuropathie optique aiguë. Il a un effet thérapeutique sur diverses maladies associées au dysfonctionnement mitochondrial, telles que l'insuffisance cardiaque et les maladies neurodégénératives, et peut soulager les symptômes et retarder la progression de la maladie.
À propos de l'auteur
Les documents mentionnés ci-dessus sont tous recherchés, édités et compilés par Cocer Peptides.
Auteur de revue scientifique
Daneshgar N est un universitaire influent dans la communauté universitaire et sa carrière universitaire est étroitement liée à l’Université de l’Iowa et à l’Université d’État de l’Oregon. Ses domaines de recherche sont vastes et approfondis, couvrant de multiples disciplines telles que la gériatrie et la gérontologie, le système cardiovasculaire et la cardiologie, la biochimie et la biologie moléculaire, la biologie cellulaire et l'oncologie. Dans le domaine de la gériatrie et de la gérontologie, Daneshgar N s'engage à explorer les mécanismes biologiques du vieillissement et les interventions efficaces contre les maladies liées au vieillissement, dans l'espoir d'améliorer la qualité de vie et le niveau de santé des personnes âgées grâce à la recherche.
Dans le domaine du système cardiovasculaire et de la cardiologie, il mène des recherches approfondies sur la pathogenèse, les méthodes de diagnostic et les stratégies de traitement des maladies cardiovasculaires, contribuant ainsi à la prévention et au traitement des maladies cardiovasculaires. Dans le domaine de la biochimie et de la biologie moléculaire, il se concentre sur la structure, la fonction et les interactions des biomolécules, révélant les mystères des activités vitales au niveau moléculaire et fournissant une base théorique pour la compréhension et le traitement des maladies. Dans le domaine de la biologie cellulaire, Daneshgar N se concentre sur la structure, la fonction et les lois des activités vitales des cellules, étudiant des processus clés tels que la transduction du signal cellulaire et la régulation du cycle cellulaire, fournissant ainsi des indices importants pour l'étude des mécanismes cellulaires des maladies. Dans le domaine de l'oncologie, il s'engage dans la recherche sur les mécanismes d'apparition et de développement des tumeurs, ainsi que sur le diagnostic et le traitement des tumeurs, en explorant des marqueurs de détection précoce et de nouvelles cibles thérapeutiques pour les tumeurs, apportant ainsi un nouvel espoir aux patients atteints de tumeurs. Daneshgar N est répertorié dans la référence de la citation [5].
