Cocer Peptides-ի կողմից 
15 օր առաջ
ԱՅՍ ԿԱՅՔՈՒՄ ՏՐԱՄԱԴՐՎԱԾ ԲՈԼՈՐ ՀՈԴՎԱԾՆԵՐ ԵՎ ԱՊՐԱՆՔՆԵՐԻ ՏԵՂԵԿՈՒԹՅՈՒՆՆԵՐԸ ՄԻԱՅՆ ՏԵՂԵԿԱՏՎՈՒԹՅԱՆ ՏԱՐԱԾՄԱՆ ԵՎ ՈՒՍՈՒՄՆԱԿԱՆ ՆՊԱՏԱԿՆԵՐԻ ՀԱՄԱՐ են:
Այս կայքում ներկայացված ապրանքները նախատեսված են բացառապես in vitro հետազոտության համար: In vitro հետազոտությունը (լատիներեն՝ *in glass*, նշանակում է ապակե ամանեղենի մեջ) իրականացվում է մարդու մարմնից դուրս։ Այս ապրանքները դեղագործական արտադրանք չեն, հաստատված չեն ԱՄՆ Սննդի և Դեղերի Ադմինիստրացիայի կողմից (FDA) և չպետք է օգտագործվեն որևէ բժշկական վիճակ, հիվանդություն կամ հիվանդություն կանխելու, բուժելու կամ բուժելու համար: Օրենքով խստիվ արգելվում է այդ արտադրանքը մարդու կամ կենդանիների օրգանիզմ ներմուծել ցանկացած ձևով:
Ընդհանուր ակնարկ
Mazdutide-ը նոր դեղամիջոց է, որը գործում է որպես գլյուկագոնանման պեպտիդ-1-ի (GLP-1) և գլյուկագոնի ընկալիչների երկակի ագոնիստ: GLP-1 և գլյուկագոնի ընկալիչները կարևոր դեր են խաղում մարդու մարմնում նյութափոխանակության կարգավորման գործում: GLP-1-ը հիմնականում արտազատվում է աղիքի L բջիջների կողմից, ազատվում է ուտելուց հետո և խթանում է ինսուլինի սեկրեցումը գլյուկոզայի կոնցենտրացիայից կախված եղանակով, միաժամանակ արգելակելով գլյուկագոնի սեկրեցումը, դրանով իսկ իջեցնելով արյան մեջ գլյուկոզայի մակարդակը: GLP-1-ը նաև դանդաղեցնում է ստամոքսի դատարկումը, մեծացնում է հագեցվածությունը և նվազեցնում սննդի ընդունումը՝ դրանով իսկ նպաստելով քաշի կառավարմանը: Գլյուկագոնի ընկալիչները հիմնականում կարգավորում են արյան գլյուկոզի հավասարակշռությունը: Այն բանից հետո, երբ գլյուկագոնը միանում է իր ընկալիչին, այն ակտիվացնում է ազդանշանի փոխանցման մի շարք ուղիներ՝ խթանելու գլիկոգենոլիզը և գլյուկոնեոգենեզը՝ դրանով իսկ բարձրացնելով արյան գլյուկոզի մակարդակը: Մազդուտիդը, որպես երկակի ագոնիստ, հասնում է նյութափոխանակության կարգավորման խելացի սիներգետիկ մեխանիզմի միջոցով:
Գործողության մեխանիզմ
Արյան գլյուկոզի կարգավորման մեխանիզմ
Ինսուլինի սեկրեցիայի խթանում. GLP-1 ընկալիչին միանալուց հետո Mazdutide-ն ակտիվացնում է ներքևում գտնվող ազդանշանային ուղիները, ներառյալ cAMP-PKA ազդանշանային ուղին: Այս ճանապարհի ակտիվացումը մեծացնում է ենթաստամոքսային գեղձի β-բջիջների զգայունությունը գլյուկոզայի նկատմամբ, ինչը հանգեցնում է ինսուլինի գեների արտահայտման վերկարգավորմանը և ինսուլինի սինթեզի և սեկրեցիայի ավելացմանը: Երբ արյան գլյուկոզայի մակարդակը բարձրանում է, Mazdutide-ը կարող է ավելի արդյունավետ կերպով խթանել ինսուլինի արտազատումը, դրանով իսկ նվազեցնելով արյան գլյուկոզի մակարդակը: 2-րդ տիպի շաքարախտով հիվանդների մոտ Mazdutide-ն ավելացնում է ինսուլինի սեկրեցումը հետճաշից հետո այս մեխանիզմի միջոցով՝ օգնելով պահպանել արյան գլյուկոզի կայուն մակարդակը:
Գլյուկագոնի սեկրեցիայի արգելակում. Mazdutide-ի ազդեցությունը գլյուկագոնի ընկալիչների վրա նույնպես ազդում է գլյուկագոնի սեկրեցիայի վրա: Կապվելով գլյուկագոնի ընկալիչների հետ՝ այն արգելակում է ենթաստամոքսային գեղձի α բջիջներում ազդանշանի փոխանցումը՝ նվազեցնելով գլյուկագոնի սինթեզը և արտազատումը: Սա արգելակում է գլիկոգենոլիզը և գլյուկոնեոգենեզը՝ նվազեցնելով գլյուկոզայի արտադրությունը աղբյուրում և հետագայում նպաստելով արյան գլյուկոզի մակարդակի իջեցմանը: Ինսուլինի և գլյուկագոնի սեկրեցիայի այս երկակի կարգավորումը Mazdutide-ին տալիս է զգալի առավելություն արյան գլյուկոզի կարգավորման հարցում՝ թույլ տալով ավելի ճշգրիտ վերահսկել արյան գլյուկոզի մակարդակը և խուսափել մեծ տատանումներից:
Ժամանակի ընթացքում մարմնի քաշի բազային ցուցանիշից տոկոսային փոփոխություն: Քաշի կորստի նպատակներին հասած մասնակիցների համամասնությունը:
Քաշի կառավարման մեխանիզմ
Ախորժակի կարգավորում. Mazdutide-ը կապվում է GLP-1 ընկալիչների հետ՝ ակտիվացնելով նեյրոնները հիպոթալամուսի ախորժակի կարգավորման կենտրոնում: Այս նեյրոնները մասնակցում են հագեցվածության ազդանշանների փոխանցմանը, և Mazdutide-ի գործողությունը ուժեղացնում է այդ ազդանշանները՝ դրանով իսկ նվազեցնելով սննդի ընդունումը: Այն կարող է նաև ազդել աղեստամոքսային տրակտի հորմոնների, օրինակ՝ գրելինի սեկրեցիայի վրա՝ հետագայում կարգավորելով ախորժակը: Կլինիկական փորձարկումներում Mazdutide օգտագործող մասնակիցները հայտնել են ախորժակի նվազեցման և ամենօրյա սննդի ընդունման նվազման մասին, ինչը հանգեցնում է քաշի կորստի:
Էներգիայի ծախսերի ավելացում. Mazdutide-ը կարող է նաև նպաստել քաշի կորստիը՝ ազդելով մարմնի էներգետիկ նյութափոխանակության վրա: Հետազոտությունները ցույց են տալիս, որ այն կարող է ակտիվացնել շագանակագույն ճարպային հյուսվածքը՝ ավելացնելով դրա ջերմածին ակտիվությունը: Դարչնագույն ճարպային հյուսվածքը հարուստ է միտոքոնդրիաներով և կարող է էներգիա սպառել ոչ դողացող ջերմագենեզի միջոցով: Mazdutide-ը կարող է կարգավորել համապատասխան ազդանշանային ուղիները՝ նպաստելու շագանակագույն ճարպային բջիջների տարբերակմանը և ակտիվացմանը՝ բարձրացնելով նրանց ջերմածին կարողությունը՝ դրանով իսկ ավելացնելով մարմնի էներգիայի ծախսերը և հասնելով քաշի կորստի: Mazdutide-ը կարող է նաև ազդել սպիտակ ճարպային հյուսվածքի նյութափոխանակության վրա՝ նպաստելով սպիտակ ճարպի վերածմանը շագանակագույն ճարպի, հետագայում օպտիմալացնելով ճարպային նյութափոխանակությունը և նվազեցնելով ճարպի կուտակումը:
Ուրիկաթթվի կարգավորման մեխանիզմ
Գենի էքսպրեսիայի կարգավորում. առնետների հիպերուրիցեմիայի մոդելի օգտագործմամբ ուսումնասիրություններում նկատվել են որոշ հիմնական գեների արտահայտման զգալի փոփոխություններ Mazdutide-ի միջամտությունից հետո: Գենի արտահայտման այս փոփոխությունները կարող են հասնել միզաթթվի մակարդակի նվազմանը` կարգավորելով միզաթթվի սինթեզի պրեկուրսորները և մասնակցելով այնպիսի գործընթացներին, ինչպիսիք են գլիկոլիպիդային նյութափոխանակությունը և պուրինային նյութափոխանակությունը: Վերկարգավորված գեները նպաստում են միզաթթվի արտազատմանը կամ մասնակցում են միզաթթվի սինթեզը արգելակող մետաբոլիկ ուղիներին, մինչդեռ կարգավորվող գեները նվազեցնում են միզաթթվի սինթեզի պրեկուրսորների սինթեզը՝ դրանով իսկ համակողմանիորեն իջեցնելով շիճուկում միզաթթվի մակարդակը:
Նյութափոխանակության ուղիների կարգավորում. Երիկամների տրանսկրիպտոմիկայի վերլուծությունը ցույց տվեց, որ Mazdutide-ի միջամտությունը զգալիորեն հարստացրել է KEGG ուղիները, ներառյալ լեղու սեկրեցումը, ռենին-անգիոտենսին համակարգը, հիստիդինի նյութափոխանակությունը, պլատինի դիմադրությունը, արյունաստեղծ բջիջների տոհմերը, կոմպլեմենտը և կոագուլյացիայի կասկադը: Այս ուղիների կարգավորումը կարող է անուղղակիորեն ազդել միզաթթվի նյութափոխանակության վրա: Լեղու արտազատման ուղու կարգավորումը կարող է ազդել լեղաթթվի նյութափոխանակության վրա, որը սերտորեն կապված է լիպիդային նյութափոխանակության հետ: Լիպիդային նյութափոխանակության փոփոխություններն իրենց հերթին կարող են ազդել միզաթթվի արտադրության և արտազատման վրա: Ռենին-անգիոտենզին համակարգի կարգավորումը կարող է ազդել երիկամների հեմոդինամիկայի և խողովակային ֆունկցիայի վրա՝ դրանով իսկ ազդելով միզաթթվի ռեաբսորբցիայի և արտազատման վրա:
Արդյունավետություն
Գլյուկոզայի վերահսկման ազդեցություն
Պատահական, կրկնակի կույր, պլացեբո վերահսկվող 2-րդ փուլի կլինիկական փորձարկում 2-րդ տիպի շաքարախտով հիվանդների մոտ Mazdutide-ը ցույց տվեց արյան գլյուկոզի վերահսկման նշանակալի ազդեցություն: Հետազոտությունը պատահականորեն նշանակել է 2-րդ տիպի շաքարային դիաբետով մեծահասակ հիվանդներին ստանալ 3 մգ, 4,5 մգ կամ 6 մգ մազդուտիդ, 1,5 մգ բաց պիտակավորված դուլագլուտիդ կամ պլացեբո, և կատարել ենթամաշկային ներարկումներ 20 շաբաթվա ընթացքում: Արդյունքները ցույց են տվել, որ ելակետից մինչև 20-րդ շաբաթ, հեմոգլոբին A1c-ի (HbA1c) միջին փոփոխությունը Mazdutide խմբերում տատանվել է -1,41%-ից մինչև -1,67%, մինչդեռ դուլագլուտիդների խումբն ունեցել է -1,35% փոփոխություն, իսկ պլացեբո խմբում` 0,03%: Համեմատած պլացեբո խմբի հետ՝ HbA1c մակարդակի փոփոխությունները Mazdutide-ի բոլոր դոզային խմբերում վիճակագրորեն նշանակալի էին (բոլորը՝ P <0,0001): Սա ցույց է տալիս, որ Mazdutide-ը զգալիորեն ավելի արդյունավետ է, քան պլացեբոն՝ իջեցնելու HbA1c մակարդակը 2-րդ տիպի շաքարախտով հիվանդների մոտ և համեմատելի կամ նույնիսկ գերազանցում է դուլագլուտիդին: HbA1c մակարդակի նվազումը արտացոլում է Mazdutide-ի կարողությունը արդյունավետորեն բարելավելու երկարաժամկետ գլիկեմիկ հսկողությունը հիվանդների մոտ՝ դրանով իսկ նվազեցնելով դիաբետիկ քրոնիկական բարդությունների հաճախականությունը:
Քաշի կորստի հետևանքները
Mazdutide-ը ցույց է տալիս զգալի արդյունավետություն քաշի կառավարման գործում: Ավելորդ քաշով կամ գեր մեծահասակներին ուղղված հետազոտություններում Mazdutide-ի 24 շաբաթական բուժումը ցույց է տվել քաշի կորստի լավ ազդեցություն: Ավելորդ քաշ ունեցող մեծահասակները (մարմնի զանգվածի ինդեքս [BMI] ≥24 կգ/մ⊃2;) պոլիֆագիայով և/կամ գիրության հետ կապված առնվազն մեկ համակցված հիվանդությամբ կամ գեր մեծահասակներին (BMI ≥28 կգ/մ⊃2;), պատահականության սկզբունքով նշանակվել են (3.1:3:1:3mg, շաբաթական 3.3մգ, 4:3մգ, 1:3մգ, 4։ 6 մգ կամ համապատասխան պլացեբո բուժում: Արդյունքները ցույց են տվել, որ ելակետից մինչև 24 շաբաթ, քաշի միջին տոկոսային փոփոխությունը եղել է -6,7% (ստանդարտ սխալ 0,7) Mazdutide 3 մգ խմբում, -10,4% (0,7) 4,5 մգ խմբում, -11,3% (0,7) 6 մգ խմբում և 1,0% (0,0) խմբում: Համեմատած պլացեբոյի հետ, Mazdutide-ի բուժման տարբերությունները բոլոր դեղաչափերի խմբերում տատանվում էին -7,7%-ից մինչև -12,3% (բոլոր P <0,0001): Սա ցույց է տալիս, որ Mazdutide-ը կարող է զգալիորեն նվազեցնել մարմնի քաշը ավելորդ քաշով կամ գեր մեծահասակների մոտ՝ դոզան կախված եղանակով: Այս քաշի կորուստը ոչ միայն օգնում է բարելավել հիվանդների ֆիզիկական տեսքը, այլ ավելի կարևոր է, որ նվազեցնում է ճարպակալման հետ կապված տարբեր հիվանդությունների, ինչպիսիք են սրտանոթային հիվանդությունները և շաքարախտը:
Ուրիկաթթվի իջեցնող ազդեցություն
Հիպերուրիցեմիայի առնետների մոդելում Mazdutide-ը ցույց տվեց միզաթթվի իջեցման լավ ազդեցություն: Առնետների մոտ հիպերուրիցեմիան առաջացել է ադենինի և կալիումի օքսինաթթվի բանավոր ընդունմամբ, որին հաջորդել է Մազդուտիդի տարբեր չափաբաժիններով բուժումը: Արդյունքները ցույց են տվել, որ Mazdutide-ի միջին և բարձր չափաբաժինների խմբերը (0,05 մգ/կգ և 0,075 մգ/կգ, ներարկվող ենթամաշկային ներարկման միջոցով յուրաքանչյուր 3 օրը մեկ) զգալիորեն նվազեցրել են շիճուկում միզաթթվի (SUA) մակարդակը առնետների մոտ: Mazdutide-ը նաև բարելավեց երիկամների աշխատանքը, նվազեցրեց շիճուկում կրեատինինի (SCr) և մեզի սպիտակուցի (U-Pro) մակարդակները և բարելավեց երիկամային հյուսվածքի պաթոլոգիան: Սա ենթադրում է, որ Mazdutide-ը ոչ միայն նվազեցնում է շիճուկում միզաթթվի մակարդակը, այլ նաև պաշտպանիչ ազդեցություն ունի երիկամների վնասման դեմ, որն առաջանում է հիպերուրիցեմիայի հետևանքով:
Կիրառական տարածքներ
2-րդ տիպի շաքարախտի բուժում
Հաշվի առնելով Mazdutide-ի զգալի արդյունավետությունը արյան գլյուկոզի վերահսկման գործում, այն մեծ ներուժ ունի 2-րդ տիպի շաքարախտի բուժման մեջ կիրառելու համար: Ներկայումս 2-րդ տիպի շաքարախտի բուժումը հիմնականում հիմնված է մի քանի դեղամիջոցների համակցության վրա՝ արյան գլյուկոզի մակարդակը վերահսկելու և բարդությունների առաջացումը կանխելու համար: Որպես նոր կրկնակի ընկալիչների ագոնիստ՝ Mazdutide-ի գործողության եզակի մեխանիզմը թույլ է տալիս կարգավորել գլյուկոզայի նյութափոխանակությունը բազմաթիվ մակարդակներով՝ առաջարկելով բուժման նոր տարբերակ 2-րդ տիպի շաքարախտով հիվանդների համար: Համեմատած ավանդական հակադիաբետիկ դեղամիջոցների հետ՝ Mazdutide-ը ոչ միայն արդյունավետորեն նվազեցնում է արյան գլյուկոզի մակարդակը, այլև առաջարկում է քաշի նվազեցման առավելություն, ինչը հատկապես կարևոր է 2-րդ տիպի շաքարախտով հիվանդների մեծամասնության համար, ովքեր ունեն ավելորդ քաշ կամ գիրություն:
Գիրության և ավելորդ քաշի կառավարում
Գիրությունն ու ավելորդ քաշը դարձել են հանրային առողջության համաշխարհային խնդիրներ, որոնք սերտորեն կապված են տարբեր քրոնիկ հիվանդությունների առաջացման հետ: Mazdutide-ի զգալի ազդեցությունը քաշի կառավարման մեջ այն դարձնում է պոտենցիալ թերապևտիկ տարբերակ գեր և ավելորդ քաշ ունեցող մարդկանց համար: Կարգավորելով ախորժակը և մեծացնելով էներգիայի ծախսը՝ Mazdutide-ը կարող է օգնել գեր և ավելորդ քաշ ունեցող հիվանդներին նիհարել և բարելավել նրանց նյութափոխանակության վիճակը: Քաշի կորստի ավանդական մեթոդների համեմատ, ինչպիսիք են դիետան և վարժությունը, Mazdutide-ն առաջարկում է ավելի արդյունավետ լրացուցիչ բուժման տարբերակ, հատկապես նրանց համար, ովքեր պայքարում են ապրելակերպի միջամտությունների միջոցով հասնել իրենց իդեալական քաշին: Բացի այդ, իր գործողության մեխանիզմի շնորհիվ, որը ներառում է բազմաթիվ ֆիզիոլոգիական կարգավորիչ գործընթացներ, Mazdutide-ը կարող է դրական ազդեցություն ունենալ սրտանոթային և նյութափոխանակության համակարգերի վրա՝ միաժամանակ նվազեցնելով քաշը՝ դրանով իսկ նվազեցնելով գիրության հետ կապված բարդությունների ռիսկը:
Եզրակացություն
Ամփոփելով, որպես GLP-1-ի և գլյուկագոնի ընկալիչների նոր երկակի ագոնիստ՝ Mazdutide-ը ցուցադրում է գործողության եզակի մեխանիզմներ և նշանակալի արդյունավետություն արյան գլյուկոզի կարգավորման, քաշի կառավարման և միզաթթվի հնարավոր կարգավորման գործում՝ վճռորոշ դեր խաղալով 2-րդ տիպի շաքարախտի, գիրության և ավելորդ քաշի պայմանների կառավարման մեջ:
Աղբյուրներ
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J, et al. Mazdutide-ի արդյունավետությունն ու անվտանգությունը 2-րդ տիպի շաքարախտով չինացի հիվանդների մոտ. պատահական, կրկնակի կույր, պլացեբո վերահսկվող 2-րդ փուլի փորձարկում [J]: Diabetes Care, 2024,47 (1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, et al. Mazdutide-ի արդյունավետությունն ու անվտանգությունը դիաբետիկ և ոչ դիաբետիկ հիվանդների մոտ քաշի կորստի վրա. պատահականացված վերահսկվող փորձարկումների համակարգված վերանայում և մետավերլուծություն [J]: Սահմաններ էնդոկրինոլոգիայում, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z և այլք: Մազդուտիդի 2-րդ փուլի պատահականացված վերահսկվող փորձարկումը չինացի ավելորդ քաշ ունեցող մեծահասակների կամ գիրություն ունեցող մեծահասակների մոտ [J]: Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4:
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB. Նոր գլյուկագոնի նման պեպտիդ-1 (GLP-1R) և գլյուկագոն (GCGR) ընկալիչի կրկնակի ագոնիստ, Mazdutide (IBI362), Թուլացնում է հիպերուրիցեմիան հիպերուրիցեմիկ առնետների մոտ [J]: Շաքարախտ, 2023: https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
Ապրանքը հասանելի է միայն հետազոտական օգտագործման համար.
