Por Cocer Peptides 
há 15 dias
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Visão geral
Maz é um novo medicamento que atua como um agonista duplo do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e dos receptores de glucagon. Os receptores GLP-1 e glucagon desempenham papéis importantes na regulação metabólica do corpo humano. O GLP-1 é secretado principalmente pelas células L no intestino, liberado após as refeições, e estimula a secreção de insulina de maneira dependente da concentração de glicose, ao mesmo tempo que inibe a secreção de glucagon, reduzindo assim os níveis de glicose no sangue. O GLP-1 também retarda o esvaziamento gástrico, aumenta a saciedade e reduz a ingestão de alimentos, auxiliando assim no controle do peso. Os receptores de glucagon regulam principalmente o equilíbrio da glicose no sangue. Depois que o glucagon se liga ao seu receptor, ele ativa uma série de vias de transdução de sinal para promover a glicogenólise e a gliconeogênese, aumentando assim os níveis de glicose no sangue. Maz, como agonista duplo, consegue a regulação metabólica através de um mecanismo sinérgico inteligente.
Mecanismo de Ação
Mecanismo de regulação da glicemia
Promoção da secreção de insulina: Após a ligação ao receptor GLP-1, Maz ativa vias de sinalização a jusante, incluindo a via de sinalização cAMP-PKA. A ativação desta via aumenta a sensibilidade das células β pancreáticas à glicose, levando à regulação positiva da expressão do gene da insulina e ao aumento da síntese e secreção de insulina. Quando os níveis de glicose no sangue aumentam, Maz pode estimular de forma mais eficaz a liberação de insulina, reduzindo assim os níveis de glicose no sangue. Em pacientes com metabolismo tipo 2, Maz aumenta a secreção pós-prandial de insulina através deste mecanismo, ajudando a manter níveis estáveis de glicose no sangue.
Inibição da secreção de glucagon: A ação de Maz nos receptores de glucagon também influencia a secreção de glucagon. Ao ligar-se aos receptores de glucagon, inibe a transdução de sinal nas células α pancreáticas, reduzindo a síntese e liberação de glucagon. Isso inibe a glicogenólise e a gliconeogênese, reduzindo a produção de glicose na fonte e auxiliando ainda mais na redução dos níveis de glicose no sangue. Esta dupla regulação da secreção de insulina e glucagon dá a Maz uma vantagem significativa na regulação da glicemia, permitindo um controle mais preciso dos níveis de glicemia e evitando grandes flutuações.
Alteração percentual da linha de base no peso corporal ao longo do tempo. Proporção de participantes que atingem metas de perda de peso.
Mecanismo de controle de peso
Regulação do apetite: Maz se liga aos receptores GLP-1, ativando neurônios no centro hipotalâmico de regulação do apetite. Esses neurônios participam da transmissão dos sinais de saciedade, e a ação de Maz potencializa esses sinais, reduzindo assim a ingestão alimentar. Também pode influenciar a secreção de hormônios gastrointestinais, como a grelina, regulando ainda mais o apetite. Em ensaios clínicos, os participantes que usaram Maz relataram redução do apetite e diminuição da ingestão diária de alimentos, levando à perda de peso.
Aumentar o gasto energético: Maz também pode promover a perda de peso, influenciando o metabolismo energético do corpo. A pesquisa sugere que pode ativar o tecido adiposo marrom, aumentando sua atividade termogênica. O tecido adiposo marrom é rico em mitocôndrias e pode consumir energia através da termogênese sem tremores. Maz pode regular as vias de sinalização relacionadas para promover a diferenciação e ativação dos adipócitos marrons, aumentando sua capacidade termogênica, aumentando assim o gasto energético do corpo e conseguindo a perda de peso. Maz também pode influenciar o metabolismo do tecido adiposo branco, promovendo a conversão da gordura branca em gordura marrom, otimizando ainda mais o metabolismo da gordura e reduzindo o acúmulo de gordura.
Mecanismo de regulação do ácido úrico
Regulação da expressão genética: Em estudos utilizando um modelo de hiperuricemia em ratos, foram observadas alterações significativas na expressão de certos genes-chave após a intervenção de Maz. Estas alterações na expressão genética podem conseguir uma redução nos níveis de ácido úrico, regulando os precursores da síntese de ácido úrico e participando em processos como o metabolismo dos glicolípidos e o metabolismo das purinas. Os genes regulados positivamente promovem a excreção de ácido úrico ou participam em vias metabólicas que inibem a síntese de ácido úrico, enquanto os genes regulados negativamente reduzem a síntese de precursores para a síntese de ácido úrico, reduzindo assim de forma abrangente os níveis séricos de ácido úrico.
Regulação da via metabólica: A análise da transcriptômica renal revelou que a intervenção de Maz enriqueceu significativamente as vias KEGG, incluindo a secreção biliar, o sistema renina-angiotensina, o metabolismo da histidina, a resistência à platina, as linhagens de células hematopoiéticas, o complemento e a cascata de coagulação. A regulação destas vias pode influenciar indiretamente o metabolismo do ácido úrico. A regulação da via de secreção biliar pode afetar o metabolismo dos ácidos biliares, que está intimamente relacionado ao metabolismo lipídico. Alterações no metabolismo lipídico podem, por sua vez, afetar a produção e excreção de ácido úrico. A regulação do sistema renina-angiotensina pode afetar a hemodinâmica renal e a função tubular, influenciando assim a reabsorção e excreção de ácido úrico.
Eficácia
Efeito de controle de glicose
Em um ensaio clínico de Fase 2 randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em pacientes com metabolismo tipo 2, Maz demonstrou efeitos significativos no controle da glicose no sangue. O estudo distribuiu aleatoriamente pacientes adultos com metabolismo tipo 2 para receber 3 mg, 4,5 mg ou 6 mg de Maz, 1,5 mg de dulaglutida de rótulo aberto ou placebo, e administrou injeções subcutâneas por 20 semanas. Os resultados mostraram que desde o início até a semana 20, a alteração média na hemoglobina A1c (HbA1c) nos grupos Maz variou de -1,41% a -1,67%, enquanto o grupo dulaglutida teve uma alteração de -1,35% e o grupo placebo teve uma alteração de 0,03%. Em comparação com o grupo placebo, as alterações nos níveis de HbA1c em todos os grupos de dose de Maz foram estatisticamente significativas (todos P <0,0001). Isto indica que Maz é significativamente mais eficaz que o placebo na redução dos níveis de HbA1c em pacientes com metabolismo tipo 2 e é comparável ou mesmo superior ao dulaglutido. A redução nos níveis de HbA1c reflete a capacidade do Maz de melhorar efetivamente o controle glicêmico em longo prazo nos pacientes, reduzindo assim a incidência de complicações crônicas do diabetes.
Efeitos da perda de peso
Maz demonstra eficácia significativa no controle de peso. Em estudos direcionados a adultos com sobrepeso ou obesos, 24 semanas de tratamento com Maz mostraram bons efeitos na perda de peso. Adultos com sobrepeso (índice de massa corporal [IMC] ≥24 kg/m²) com polifagia e/ou pelo menos uma comorbidade relacionada à obesidade, ou adultos obesos (IMC ≥28 kg/m²), foram designados aleatoriamente (3:1:3:1:3:1) para receber Maz 3mg, 4,5mg, 6mg semanalmente ou tratamento com placebo correspondente. Os resultados mostraram que desde o início até a semana 24, a variação percentual média no peso foi de -6,7% (erro padrão 0,7) no grupo Maz 3 mg, -10,4% (0,7) no grupo 4,5 mg, -11,3% (0,7) no grupo 6 mg e 1,0% (0,7) no grupo placebo. Em comparação com o placebo, as diferenças de tratamento para Maz em todos os grupos de dose variaram de -7,7% a -12,3% (todos P < 0,0001). Isto indica que Maz pode reduzir significativamente o peso corporal em adultos com sobrepeso ou obesos de maneira dose-dependente. Esta perda de peso não só ajuda a melhorar a aparência física dos pacientes, mas, mais importante ainda, reduz o risco de várias doenças relacionadas com a obesidade, tais como doenças cardiovasculares e metabolismo.
Efeito redutor do ácido úrico
Em um modelo de hiperuricemia em ratos, Maz demonstrou bons efeitos na redução do ácido úrico. A hiperuricemia foi induzida em ratos pela administração oral de adenina e ácido oxínico potássico, seguida de tratamento com diferentes doses de Maz. Os resultados mostraram que os grupos de doses médias e altas de Maz (0,05 mg/kg e 0,075 mg/kg, administrados por injeção subcutânea a cada 3 dias) reduziram significativamente os níveis séricos de ácido úrico (SUA) em ratos. Maz também melhorou a função renal, reduziu os níveis de creatinina sérica (SCr) e de proteína na urina (U-Pro) e melhorou a patologia do tecido renal. Isto sugere que Maz não só reduz os níveis séricos de ácido úrico, mas também tem um efeito protetor contra danos renais causados pela hiperuricemia.
Áreas de aplicação
Tratamento do metabolismo tipo 2
Dada a eficácia significativa do Maz no controle da glicemia, ele possui grande potencial para aplicação no tratamento do metabolismo tipo 2. Atualmente, o tratamento do metabolismo tipo 2 depende principalmente da combinação de vários medicamentos para controlar os níveis de glicose no sangue e prevenir a ocorrência de complicações. Como um novo agonista de receptor duplo, o mecanismo de ação único de Maz permite-lhe regular o metabolismo da glicose em múltiplos níveis, oferecendo uma nova opção de tratamento para pacientes com metabolismo tipo 2. Comparado aos medicamentos antidiabéticos tradicionais, o Maz não apenas reduz efetivamente os níveis de glicose no sangue, mas também oferece o benefício da redução de peso, o que é particularmente importante para a maioria dos pacientes com metabolismo tipo 2 que estão com sobrepeso ou obesos.
Gestão da obesidade e do excesso de peso
A obesidade e o excesso de peso tornaram-se problemas de saúde pública globais, intimamente associados ao aparecimento de diversas doenças crónicas. Os efeitos significativos do Maz no controle do peso tornam-no uma opção terapêutica potencial para indivíduos obesos e com sobrepeso. Ao regular o apetite e aumentar o gasto energético, Maz pode ajudar pacientes obesos e com sobrepeso a perder peso e melhorar seu estado metabólico. Em comparação com os métodos tradicionais de perda de peso, como dieta e exercício, Maz oferece uma opção de tratamento adjuvante mais eficaz, especialmente para aqueles que lutam para atingir o peso ideal através de intervenções no estilo de vida. Além disso, devido ao seu mecanismo de ação que envolve múltiplos processos reguladores fisiológicos, Maz pode ter efeitos positivos nos sistemas cardiovascular e metabólico, ao mesmo tempo que reduz o peso, diminuindo assim o risco de complicações relacionadas com a obesidade.
Conclusão
Em resumo, como um novo agonista duplo dos receptores GLP-1 e glucagon, Maz demonstra mecanismos de ação únicos e eficácia significativa na regulação da glicose no sangue, controle de peso e potencial regulação do ácido úrico, desempenhando um papel crucial na gestão do metabolismo tipo 2, obesidade e condições de excesso de peso.
Fontes
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J, et al. Eficácia e segurança de Maz em pacientes chineses com metabolismo tipo 2: um ensaio de fase 2 randomizado, duplo-cego e controlado por placebo [J]. Cuidados com o metabolismo, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
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[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z, et al. Um ensaio clínico randomizado de fase 2 de mazdutida em adultos chineses com sobrepeso ou adultos com obesidade [J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: Um novo peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1R) e agonista duplo do receptor de glucagon (GCGR), Maz (IBI362), atenua a hiperuricemia em ratos hiperuricêmicos [J]. Metabolismo, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
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