От Cocer Peptides 
15 дней назад
ВСЕ СТАТЬИ И ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКТЕ, ПРЕДОСТАВЛЕННЫЕ НА ЭТОМ ВЕБ-САЙТЕ, ПРЕДНАЗНАЧЕНЫ ИСКЛЮЧИТЕЛЬНО ДЛЯ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ИНФОРМАЦИИ И ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ ЦЕЛЕЙ.
Продукты, представленные на этом сайте, предназначены исключительно для исследований in vitro. Исследования in vitro (лат. *in glass*, что означает «в стеклянной посуде») проводятся вне человеческого тела. Эти продукты не являются фармацевтическими препаратами, не были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и не должны использоваться для профилактики, лечения или лечения каких-либо заболеваний или недомоганий. Законом строго запрещено вводить эти продукты в организм человека или животного в любой форме.
Обзор
Маз — новый препарат, который действует как двойной агонист глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и рецепторов глюкагона. ГПП-1 и рецепторы глюкагона играют важную роль в регуляции обмена веществ в организме человека. GLP-1 в первую очередь секретируется L-клетками кишечника, высвобождается после еды и стимулирует секрецию инсулина в зависимости от концентрации глюкозы, одновременно ингибируя секрецию глюкагона, тем самым снижая уровень глюкозы в крови. GLP-1 также замедляет опорожнение желудка, увеличивает насыщение и снижает потребление пищи, тем самым помогая контролировать вес. Рецепторы глюкагона в первую очередь регулируют баланс глюкозы в крови. После того, как глюкагон связывается со своим рецептором, он активирует ряд путей передачи сигнала, способствующих гликогенолизу и глюконеогенезу, тем самым повышая уровень глюкозы в крови. Маз, как двойной агонист, обеспечивает метаболическую регуляцию посредством умного синергетического механизма.
Механизм действия
Механизм регуляции уровня глюкозы в крови
Стимулирование секреции инсулина: после связывания с рецептором GLP-1 Maz активирует нижестоящие сигнальные пути, включая сигнальный путь цАМФ-PKA. Активация этого пути повышает чувствительность β-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к усилению экспрессии гена инсулина и усилению синтеза и секреции инсулина. Когда уровень глюкозы в крови повышается, Маз может более эффективно стимулировать высвобождение инсулина, тем самым снижая уровень глюкозы в крови. У пациентов с метаболизмом 2 типа Маз увеличивает постпрандиальную секрецию инсулина посредством этого механизма, помогая поддерживать стабильный уровень глюкозы в крови.
Подавление секреции глюкагона: действие Маз на рецепторы глюкагона также влияет на секрецию глюкагона. Связываясь с рецепторами глюкагона, он ингибирует передачу сигнала в α-клетках поджелудочной железы, снижая синтез и высвобождение глюкагона. Это ингибирует гликогенолиз и глюконеогенез, уменьшая выработку глюкозы в источнике и дополнительно способствуя снижению уровня глюкозы в крови. Такая двойная регуляция секреции инсулина и глюкагона дает Мазу значительное преимущество в регуляции уровня глюкозы в крови, позволяя более точно контролировать уровень глюкозы в крови и избегать больших колебаний.
Процентное изменение массы тела по сравнению с исходным уровнем с течением времени. Доля участников, достигших целей по снижению веса.
Механизм управления весом
Регуляция аппетита: Маз связывается с рецепторами GLP-1, активируя нейроны в гипоталамическом центре регуляции аппетита. Эти нейроны участвуют в передаче сигналов насыщения, и действие Маза усиливает эти сигналы, тем самым снижая потребление пищи. Он также может влиять на секрецию желудочно-кишечных гормонов, таких как грелин, дополнительно регулируя аппетит. В клинических испытаниях участники, принимавшие Маз, сообщили о снижении аппетита и ежедневном потреблении пищи, что привело к потере веса.
Увеличение расхода энергии: Маз также может способствовать снижению веса, влияя на энергетический обмен организма. Исследования показывают, что он может активировать бурую жировую ткань, повышая ее термогенную активность. Бурая жировая ткань богата митохондриями и может потреблять энергию за счет несократительного термогенеза. Маз может регулировать связанные сигнальные пути, способствуя дифференцировке и активации бурых адипоцитов, повышая их термогенную способность, тем самым увеличивая расход энергии организмом и достигая потери веса. Маз также может влиять на метаболизм белой жировой ткани, способствуя превращению белого жира в бурый жир, дополнительно оптимизируя жировой обмен и уменьшая накопление жира.
Механизм регуляции мочевой кислоты
Регуляция экспрессии генов. В исследованиях с использованием крысиной модели гиперурикемии после вмешательства Maz наблюдались значительные изменения в экспрессии некоторых ключевых генов. Эти изменения в экспрессии генов могут привести к снижению уровня мочевой кислоты за счет регулирования предшественников синтеза мочевой кислоты и участия в таких процессах, как метаболизм гликолипидов и метаболизм пуринов. Гены с повышенной регуляцией способствуют выведению мочевой кислоты или участвуют в метаболических путях, которые ингибируют синтез мочевой кислоты, тогда как гены с пониженной регуляцией снижают синтез предшественников синтеза мочевой кислоты, тем самым полностью снижая уровень мочевой кислоты в сыворотке.
Регуляция метаболических путей: анализ почечной транскриптомики показал, что вмешательство Maz значительно обогатило пути KEGG, включая секрецию желчи, ренин-ангиотензиновую систему, метаболизм гистидина, резистентность к платине, линии гемопоэтических клеток, комплемент и каскад свертывания крови. Регуляция этих путей может косвенно влиять на метаболизм мочевой кислоты. Регуляция пути секреции желчи может влиять на метаболизм желчных кислот, который тесно связан с метаболизмом липидов. Изменения липидного обмена могут, в свою очередь, влиять на выработку и выведение мочевой кислоты. Регуляция ренин-ангиотензиновой системы может влиять на почечную гемодинамику и функцию канальцев, тем самым влияя на реабсорбцию и выведение мочевой кислоты.
Эффективность
Эффект контроля глюкозы
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы 2 у пациентов с метаболизмом 2 типа Маз продемонстрировал значительный эффект контроля уровня глюкозы в крови. В исследовании случайным образом распределялись взрослые пациенты с метаболизмом 2 типа, которые получали 3 мг, 4,5 мг или 6 мг Маз, 1,5 мг открытого дулаглутида или плацебо и получали подкожные инъекции в течение 20 недель. Результаты показали, что от исходного уровня до 20-й недели среднее изменение уровня гемоглобина A1c (HbA1c) в группах Maz колебалось от -1,41% до -1,67%, в то время как в группе дулаглутида изменение составляло -1,35%, а в группе плацебо - 0,03%. По сравнению с группой плацебо, изменения уровней HbA1c во всех группах приема Маз были статистически значимыми (все P <0,0001). Это указывает на то, что Маз значительно более эффективен, чем плацебо, в снижении уровня HbA1c у пациентов с метаболизмом 2 типа и сравним с дулаглутидом или даже превосходит его. Снижение уровня HbA1c отражает способность Маза эффективно улучшать долгосрочный гликемический контроль у пациентов, тем самым снижая частоту хронических осложнений диабета.
Эффекты потери веса
Маз демонстрирует значительную эффективность в управлении весом. В исследованиях, ориентированных на взрослых с избыточным весом или ожирением, 24-недельное лечение Мазом показало хорошие эффекты по снижению веса. Взрослые с избыточным весом (индекс массы тела [ИМТ] ≥24 кг/м⊃2;) с полифагией и/или по крайней мере одним сопутствующим заболеванием, связанным с ожирением, или взрослые с ожирением (ИМТ ≥28 кг/м⊃2;) были рандомизированы (3:1:3:1:3:1) для еженедельного приема Маз в дозе 3 мг, 4,5 мг, 6 мг или соответствующего лечения плацебо. Результаты показали, что от исходного уровня до 24-й недели среднее процентное изменение веса составило -6,7% (стандартная ошибка 0,7) в группе Маз 3 мг, -10,4% (0,7) в группе 4,5 мг, -11,3% (0,7) в группе 6 мг и 1,0% (0,7) в группе плацебо. По сравнению с плацебо различия в лечении Маз во всех группах доз варьировали от -7,7% до -12,3% (все P <0,0001). Это указывает на то, что Маз может значительно снизить массу тела у взрослых с избыточной массой тела или ожирением в зависимости от дозы. Такая потеря веса не только помогает улучшить внешний вид пациентов, но, что более важно, снижает риск различных заболеваний, связанных с ожирением, таких как сердечно-сосудистые заболевания и нарушения обмена веществ.
Эффект снижения мочевой кислоты
На крысиной модели гиперурикемии Маз продемонстрировал хорошие эффекты снижения уровня мочевой кислоты. Гиперурикемию вызывали у крыс пероральным введением аденина и калиевой оксикислоты с последующим лечением различными дозами Маз. Результаты показали, что группы Maz со средними и высокими дозами (0,05 мг/кг и 0,075 мг/кг, вводимые посредством подкожной инъекции каждые 3 дня) значительно снижали уровни мочевой кислоты (МКК) в сыворотке крови у крыс. Маз также улучшил функцию почек, снизил уровень креатинина в сыворотке (SCr) и белка в моче (U-Pro), а также улучшил патологию почечной ткани. Это говорит о том, что Маз не только снижает уровень мочевой кислоты в сыворотке, но также оказывает защитное действие против повреждения почек, вызванного гиперурикемией.
Области применения
Лечение метаболизма 2 типа
Учитывая значительную эффективность Маз в контроле уровня глюкозы в крови, он имеет большой потенциал для применения при лечении метаболизма 2 типа. В настоящее время лечение метаболизма 2 типа в основном основано на сочетании нескольких препаратов для контроля уровня глюкозы в крови и предотвращения возникновения осложнений. Уникальный механизм действия Маз как нового агониста двойных рецепторов позволяет ему регулировать метаболизм глюкозы на нескольких уровнях, предлагая новый вариант лечения пациентов с метаболизмом 2 типа. По сравнению с традиционными противодиабетическими препаратами Маз не только эффективно снижает уровень глюкозы в крови, но также способствует снижению веса, что особенно важно для большинства пациентов с метаболизмом 2 типа, страдающих избыточным весом или ожирением.
Управление ожирением и избыточным весом
Ожирение и избыточный вес стали глобальными проблемами общественного здравоохранения, тесно связанными с возникновением различных хронических заболеваний. Значительное влияние Маза на контроль веса делает его потенциальным терапевтическим вариантом для людей с ожирением и избыточным весом. Регулируя аппетит и увеличивая расход энергии, Маз может помочь пациентам с ожирением и избыточным весом похудеть и улучшить свой метаболический статус. По сравнению с традиционными методами снижения веса, такими как диета и физические упражнения, Маз предлагает более эффективный вариант дополнительного лечения, особенно для тех, кто изо всех сил пытается достичь идеального веса с помощью изменения образа жизни. Кроме того, благодаря механизму действия, включающему множество физиологических регуляторных процессов, Маз может оказывать положительное влияние на сердечно-сосудистую и метаболическую системы, одновременно снижая вес, тем самым снижая риск осложнений, связанных с ожирением.
Заключение
Таким образом, как новый двойной агонист GLP-1 и рецепторов глюкагона, Маз демонстрирует уникальные механизмы действия и значительную эффективность в регуляции уровня глюкозы в крови, контроле веса и потенциальной регуляции мочевой кислоты, играя решающую роль в управлении метаболизмом 2 типа, ожирением и избыточным весом.
Источники
[1] Чжан Б., Ченг З., Чен Дж. и др. Эффективность и безопасность Маз у китайских пациентов с метаболизмом 2 типа: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2 [J]. Metabolism Care, 2024, 47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Налиса Д.Л., Кубойя Н., Дьяб Э. и др. Эффективность и безопасность Маз для снижения веса среди пациентов с диабетом и без диабета: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований [J]. Границы эндокринологии, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513
[3] Цзи Л, Цзян Х, Ченг Цз и др. Рандомизированное контролируемое исследование 2 фазы маздутида у взрослых в Китае с избыточным весом или взрослых с ожирением[J]. Nature Communications, 2023, 14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Цзян Х., Чжан И, РЕН И С. 77-LB: Новый глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1R) и двойной агонист рецептора глюкагона (GCGR), Maz (IBI362), ослабляет гиперурикемию у гиперурикемических крыс [J]. Метаболизм, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040.
Продукт доступен только для исследовательского использования:
