מאת Cocer Peptides 
לפני 15 ימים
כל המאמרים ומידע המוצר המסופקים באתר אינטרנט זה מיועדים אך ורק להפצת מידע ולמטרות חינוכיות.
המוצרים המסופקים באתר זה מיועדים אך ורק למחקר במבחנה. מחקר במבחנה (בלטינית: *בזכוכית*, כלומר בכלי זכוכית) מתבצע מחוץ לגוף האדם. מוצרים אלה אינם תרופות, לא אושרו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), ואסור להשתמש בהם כדי למנוע, לטפל או לרפא כל מצב רפואי, מחלה או מחלה. חל איסור מוחלט על פי חוק להחדיר מוצרים אלה לגוף האדם או החיה בכל צורה שהיא.
סקירה כללית
Mazdutide היא תרופה חדשה הפועלת כאגוניסט כפול של קולטני פפטיד-1 (GLP-1) וגלוקגון דמויי גלוקגון. קולטני GLP-1 וגלוקגון ממלאים תפקידים חשובים בוויסות מטבולי בגוף האדם. GLP-1 מופרש בעיקר על ידי תאי L במעי, משתחרר לאחר ארוחות, וממריץ הפרשת אינסולין באופן תלוי ריכוז גלוקוז תוך עיכוב הפרשת גלוקגון, ובכך מוריד את רמות הגלוקוז בדם. GLP-1 גם מאט את ריקון הקיבה, מגביר את השובע ומפחית את צריכת המזון, ובכך מסייע בניהול המשקל. קולטני גלוקגון מווסתים בעיקר את איזון הגלוקוז בדם. לאחר שהגלוקגון נקשר לקולטן שלו, הוא מפעיל סדרה של מסלולי העברת אותות כדי לקדם גליקוגנוליזה וגלוקוניאוגנזה, ובכך להגדיל את רמות הגלוקוז בדם. Mazdutide, כאגוניסט כפול, משיגה ויסות מטבולי באמצעות מנגנון סינרגטי חכם.
מנגנון פעולה
מנגנון ויסות גלוקוז בדם
קידום הפרשת אינסולין: לאחר הקישור לקולטן GLP-1, Mazdutide מפעיל מסלולי איתות במורד הזרם, כולל מסלול האיתות cAMP-PKA. הפעלה של מסלול זה משפרת את הרגישות של תאי β בלבלב לגלוקוז, מה שמוביל להגברת הוויסות של ביטוי הגנים של אינסולין ולעלייה בסינתזה והפרשת אינסולין. כאשר רמות הגלוקוז בדם עולות, Mazdutide יכולה לעורר ביעילות רבה יותר את שחרור האינסולין, ובכך להפחית את רמות הגלוקוז בדם. בחולים עם סוכרת מסוג 2, Mazdutide מגביר את הפרשת האינסולין לאחר הארוחה באמצעות מנגנון זה, ומסייע בשמירה על רמות גלוקוז יציבות בדם.
עיכוב הפרשת גלוקגון: פעולתו של מאזדוטיד על קולטני הגלוקגון משפיעה גם על הפרשת הגלוקגון. על ידי קישור לקולטני גלוקגון, הוא מעכב את העברת אותות בתוך תאי α בלבלב, ומפחית את הסינתזה והשחרור של גלוקגון. זה מעכב גליקוגנוליזה וגלוקוניאוגנזה, מפחית את ייצור הגלוקוז במקור ומסייע עוד יותר בהורדת רמות הגלוקוז בדם. ויסות כפול זה של הפרשת אינסולין וגלוקגון נותן למאזדוטיד יתרון משמעותי בוויסות הגלוקוז בדם, המאפשר שליטה מדויקת יותר על רמות הגלוקוז בדם והימנעות מתנודות גדולות.
שינוי אחוז מהבסיס במשקל הגוף לאורך זמן. שיעור המשתתפים המגיעים ליעדי הרזיה.
מנגנון ניהול משקל
ויסות תיאבון: Mazdutide נקשר לקולטני GLP-1, מפעיל נוירונים במרכז ויסות התיאבון ההיפותלמוס. נוירונים אלה משתתפים בהעברת אותות שובע, והפעולה של Mazdutide משפרת את האותות הללו, ובכך מפחיתה את צריכת המזון. זה עשוי גם להשפיע על הפרשת הורמונים במערכת העיכול, כגון גרלין, ויסות עוד יותר את התיאבון. בניסויים קליניים, משתתפים המשתמשים ב- Mazdutide דיווחו על תיאבון מופחת וירידה בצריכת המזון היומית, מה שהוביל לירידה במשקל.
הגדלת ההוצאה האנרגטית: Mazdutide עשויה גם לקדם ירידה במשקל על ידי השפעה על חילוף החומרים האנרגטי של הגוף. מחקרים מראים שהוא עשוי להפעיל רקמת שומן חומה, ולהגביר את הפעילות התרמוגנית שלה. רקמת שומן חומה עשירה במיטוכונדריה ויכולה לצרוך אנרגיה באמצעות תרמוגנזה לא מרעדת. Mazdutide עשויה לווסת מסלולי איתות קשורים כדי לקדם את ההתמיינות וההפעלה של אדיפוציטים חומים, להגביר את היכולת התרמוגנית שלהם, ובכך להגדיל את הוצאת האנרגיה של הגוף ולהשיג ירידה במשקל. Mazdutide עשויה גם להשפיע על חילוף החומרים של רקמת השומן הלבנה, לקדם את ההמרה של שומן לבן לשומן חום, לייעל עוד יותר את חילוף החומרים בשומן ולהפחית את הצטברות השומן.
מנגנון ויסות חומצת שתן
ויסות ביטוי גנים: במחקרים המשתמשים במודל חולדה של hyperuricemia, נצפו שינויים משמעותיים בביטוי של גנים מרכזיים מסוימים בעקבות התערבות Mazdutide. שינויים אלו בביטוי הגנים עשויים להשיג הפחתה ברמות חומצת השתן על ידי ויסות מבשרי סינתזת חומצת השתן והשתתפות בתהליכים כגון חילוף חומרים גליקוליפידים ומטבוליזם פורין. גנים מווסתים מעלה מקדמים הפרשת חומצת שתן או משתתפים במסלולים מטבוליים המעכבים את סינתזת חומצת השתן, בעוד שגנים מווסתים מפחיתים את הסינתזה של מבשרים לסינתזה של חומצת שתן, ובכך מורידים באופן מקיף את רמות חומצת השתן בסרום.
ויסות מסלול מטבולי: ניתוח של תעתיקי כליות גילה שהתערבות Mazdutide העשירה משמעותית את מסלולי KEGG כולל הפרשת מרה, מערכת רנין-אנגיוטנסין, מטבוליזם של היסטידין, עמידות לפלטינה, שושלת תאים המטופואטית, משלים ומפל הקרישה. ויסות של מסלולים אלה עשוי להשפיע בעקיפין על חילוף החומרים של חומצת שתן. ויסות מסלול הפרשת המרה עשוי להשפיע על חילוף החומרים של חומצות מרה, אשר קשור קשר הדוק לחילוף החומרים של שומנים. שינויים בחילוף החומרים של השומנים עלולים בתורם להשפיע על ייצור והפרשת חומצת שתן. ויסות מערכת הרנין-אנגיוטנסין עשוי להשפיע על ההמודינמיקה הכלייתית ותפקוד הצינוריות, ובכך להשפיע על ספיגת חומצת שתן מחדש והפרשה.
יְעִילוּת
אפקט בקרת גלוקוז
בניסוי קליני אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו שלב 2 בחולים עם סוכרת מסוג 2, הדגימה Mazdutide השפעות משמעותיות על בקרת רמת הסוכר בדם. המחקר חולק באופן אקראי לחולים מבוגרים עם סוכרת מסוג 2 לקבל 3 מ'ג, 4.5 מ'ג או 6 מ'ג של Mazdutide, 1.5 מ'ג של dulaglutide עם תווית פתוחה, או פלצבו, וקיבלו זריקות תת עוריות למשך 20 שבועות. התוצאות הראו כי מקו הבסיס לשבוע 20, השינוי הממוצע בהמוגלובין A1c (HbA1c) בקבוצות Mazdutide נע בין -1.41% ל-1.67%, בעוד שבקבוצת ה-dulaglutide היה שינוי של -1.35% ובקבוצת הפלצבו היה שינוי של 0.03%. בהשוואה לקבוצת הפלצבו, השינויים ברמות HbA1c בכל קבוצות המינון של Mazdutide היו מובהקות סטטיסטית (כולם P < 0.0001). זה מצביע על כך שמזדוטיד יעיל יותר מפלצבו בהורדת רמות HbA1c בחולים עם סוכרת מסוג 2, והיא דומה או אפילו טובה יותר ל-dulaglutide. הירידה ברמות HbA1c משקפת את יכולתה של Mazdutide לשפר ביעילות את השליטה הגליקמית לטווח ארוך בחולים, ובכך להפחית את השכיחות של סיבוכים כרוניים של סוכרת.
השפעות של ירידה במשקל
Mazdutide מפגין יעילות משמעותית בניהול משקל. במחקרים המכוונים למבוגרים הסובלים מעודף משקל או השמנת יתר, 24 שבועות של טיפול ב-Mazdutide הראו השפעות טובות לירידה במשקל. מבוגרים הסובלים מעודף משקל (אינדקס מסת גוף [BMI] ≥24 ק'ג/מ'2;) עם פוליפגיה ו/או לפחות תחלואה נלווית אחת הקשורה להשמנה, או מבוגרים שמנים (BMI ≥28 ק'ג/מ'ק2;), חולקו באקראי (3:1:3:1:3:3 מ'מ, 4 מ'ג, 4 מ'מ בשבוע. 6 מ'ג, או טיפול פלצבו תואם. התוצאות הראו כי מקו הבסיס לשבוע 24, אחוז השינוי הממוצע במשקל היה -6.7% (שגיאת תקן 0.7) בקבוצת Mazdutide 3 מ'ג, -10.4% (0.7) בקבוצת 4.5 מ'ג, -11.3% (0.7) בקבוצת 6 מ'ג ו-1.0% (0.7) בקבוצת הפלצבו. בהשוואה לפלצבו, הבדלי הטיפול עבור Mazdutide בכל קבוצות המינון נעו בין -7.7% ל-12.3% (כולם P < 0.0001). זה מצביע על כך שמזדוטיד יכולה להפחית משמעותית את משקל הגוף במבוגרים הסובלים מעודף משקל או השמנת יתר באופן תלוי מינון. ירידה זו במשקל לא רק עוזרת לשפר את המראה הפיזי של המטופלים אלא יותר מכך מפחיתה את הסיכון למחלות שונות הקשורות להשמנה, כגון מחלות לב וכלי דם וסוכרת.
השפעה להורדת חומצת שתן
במודל חולדה של היפר-אוריצמיה, Mazdutide הדגימה השפעות טובות להורדת חומצת שתן. Hyperuricemia נגרמה בחולדות על ידי מתן פומי של אדנין ואשלגן אוקסינית, ולאחר מכן טיפול במינונים שונים של Mazdutide. התוצאות הראו כי קבוצות המינון הבינוני והגבוה של Mazdutide (0.05 מ'ג/ק'ג ו-0.075 מ'ג/ק'ג, שניתנו באמצעות הזרקה תת עורית כל 3 ימים) הפחיתו באופן משמעותי את רמות חומצת השתן בסרום (SUA) בחולדות. Mazdutide גם שיפרה את תפקוד הכליות, הפחיתה את רמות הקריאטינין בסרום (SCr) וחלבון השתן (U-Pro), ושיפרה את הפתולוגיה של רקמת הכליה. זה מצביע על כך שמזדוטיד לא רק מפחית את רמות חומצת השתן בסרום, אלא גם בעל אפקט מגן מפני נזק לכליות הנגרם כתוצאה מהיפר-אוריצמיה.
אזורי יישום
טיפול בסוכרת סוג 2
בהתחשב ביעילות המשמעותית של Mazdutide בבקרת הגלוקוז בדם, יש לה פוטנציאל גדול ליישום בטיפול בסוכרת מסוג 2. כיום, הטיפול בסוכרת מסוג 2 מסתמך בעיקר על שילוב של מספר תרופות כדי לשלוט ברמות הגלוקוז בדם ולמנוע את התרחשותם של סיבוכים. כאגוניסט חדש של קולטן כפול, מנגנון הפעולה הייחודי של Mazdutide מאפשר לו לווסת את חילוף החומרים של גלוקוז במספר רמות, ומציע אפשרות טיפול חדשה לחולים עם סוכרת מסוג 2. בהשוואה לתרופות מסורתיות נגד סוכרת, Mazdutide לא רק מורידה ביעילות את רמות הגלוקוז בדם אלא גם מציעה את היתרון של הפחתת משקל, שחשובה במיוחד עבור רוב חולי הסוכרת מסוג 2 הסובלים מעודף משקל או השמנת יתר.
טיפול בהשמנת יתר ועודף משקל
השמנת יתר ועודף משקל הפכו לנושאים גלובליים של בריאות הציבור הקשורים באופן הדוק להופעת מחלות כרוניות שונות. ההשפעות המשמעותיות של Mazdutide בניהול המשקל הופכות אותה לאפשרות טיפולית פוטנציאלית עבור אנשים שמנים ועודף משקל. על ידי ויסות התיאבון והגברת ההוצאה האנרגטית, Mazdutide יכולה לעזור לחולים שמנים וסובלים מעודף משקל לרדת במשקל ולשפר את המצב המטבולי שלהם. בהשוואה לשיטות הרזיה מסורתיות כמו דיאטה ופעילות גופנית, Mazdutide מציעה אפשרות טיפול משלים יעיל יותר, במיוחד עבור אלה שנאבקים להשיג את המשקל האידיאלי שלהם באמצעות התערבויות בסגנון חיים. בנוסף, בשל מנגנון הפעולה שלו הכולל תהליכי רגולציה פיזיולוגיים מרובים, ל-Mazdutide עשויה להיות השפעות חיוביות על מערכת הלב וכלי הדם והמטבוליות תוך הפחתת משקל, ובכך להפחית את הסיכון לסיבוכים הקשורים להשמנה.
מַסְקָנָה
לסיכום, כאגוניסט כפול חדש של קולטני GLP-1 וגלוקגון, Mazdutide מדגימה מנגנוני פעולה ייחודיים ויעילות משמעותית בוויסות הגלוקוז בדם, ניהול משקל וויסות חומצת שתן פוטנציאלית, תוך שהוא ממלא תפקיד מכריע בניהול סוכרת מסוג 2, השמנת יתר ומצבי עודף משקל.
מקורות
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J, et al. יעילות ובטיחות של Mazdutide בחולים סיניים עם סוכרת סוג 2: ניסוי שלב 2 אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו[J]. Diabetes Care, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, et al. יעילות ובטיחות של Mazdutide על ירידה במשקל בקרב חולי סוכרת ולא סוכרתיים: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה של מחקרים אקראיים מבוקרים [J]. Frontiers in Endocrinology, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z, et al. ניסוי אקראי מבוקר שלב 2 של Mazdutide במבוגרים סינים הסובלים מעודף משקל או מבוגרים עם השמנת יתר [J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: A Novel Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1R) and Glucagon (GCGR) Receptor Dual Agonist, Mazdutide (IBI362), Attenuates Hyperuricemia in Hyperuricemic Rats[J]. סוכרת, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
מוצר זמין לשימוש מחקר בלבד:
