מאת Cocer Peptides 
לפני 15 ימים
כל המאמרים ומידע המוצר המסופקים באתר אינטרנט זה מיועדים אך ורק להפצת מידע ולמטרות חינוכיות.
המוצרים המסופקים באתר זה מיועדים אך ורק למחקר במבחנה. מחקר במבחנה (בלטינית: *בזכוכית*, כלומר בכלי זכוכית) מתבצע מחוץ לגוף האדם. מוצרים אלה אינם תרופות, לא אושרו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), ואסור להשתמש בהם כדי למנוע, לטפל או לרפא כל מצב רפואי, מחלה או מחלה. חל איסור מוחלט על פי חוק להחדיר מוצרים אלה לגוף האדם או החיה בכל צורה שהיא.
סקירה כללית
Maz היא תרופה חדשה הפועלת כאגוניסט כפול של קולטני פפטיד-1 (GLP-1) וגלוקגון דמויי גלוקגון. קולטני GLP-1 וגלוקגון ממלאים תפקידים חשובים בוויסות מטבולי בגוף האדם. GLP-1 מופרש בעיקר על ידי תאי L במעי, משתחרר לאחר ארוחות, וממריץ הפרשת אינסולין באופן תלוי ריכוז גלוקוז תוך עיכוב הפרשת גלוקגון, ובכך מוריד את רמות הגלוקוז בדם. GLP-1 גם מאט את ריקון הקיבה, מגביר את השובע ומפחית את צריכת המזון, ובכך מסייע בניהול המשקל. קולטני גלוקגון מווסתים בעיקר את איזון הגלוקוז בדם. לאחר שהגלוקגון נקשר לקולטן שלו, הוא מפעיל סדרה של מסלולי העברת אותות כדי לקדם גליקוגנוליזה וגלוקוניאוגנזה, ובכך להגדיל את רמות הגלוקוז בדם. מאז, כאגוניסט כפול, משיג ויסות מטבולי באמצעות מנגנון סינרגטי חכם.
מנגנון פעולה
מנגנון ויסות גלוקוז בדם
קידום הפרשת אינסולין: לאחר הקישור לקולטן GLP-1, Maz מפעיל מסלולי איתות במורד הזרם, כולל מסלול האיתות cAMP-PKA. הפעלה של מסלול זה משפרת את הרגישות של תאי β בלבלב לגלוקוז, מה שמוביל להגברת הוויסות של ביטוי הגנים של אינסולין ולעלייה בסינתזה והפרשת אינסולין. כאשר רמות הגלוקוז בדם עולות, Maz יכול לעורר ביעילות רבה יותר את שחרור האינסולין, ובכך להפחית את רמות הגלוקוז בדם. בחולים עם מטבוליזם מסוג 2, Maz מגביר את הפרשת האינסולין לאחר הארוחה באמצעות מנגנון זה, ועוזר לשמור על רמות גלוקוז יציבות בדם.
עיכוב הפרשת גלוקגון: פעולתו של Maz על קולטני הגלוקגון משפיעה גם על הפרשת הגלוקגון. על ידי קישור לקולטני גלוקגון, הוא מעכב את העברת אותות בתוך תאי α בלבלב, ומפחית את הסינתזה והשחרור של גלוקגון. זה מעכב גליקוגנוליזה וגלוקוניאוגנזה, מפחית את ייצור הגלוקוז במקור ומסייע עוד יותר בהורדת רמות הגלוקוז בדם. ויסות כפול זה של הפרשת אינסולין וגלוקגון נותן ל-Maz יתרון משמעותי בוויסות הגלוקוז בדם, המאפשר שליטה מדויקת יותר על רמות הגלוקוז בדם והימנעות מתנודות גדולות.
שינוי אחוז מהבסיס במשקל הגוף לאורך זמן. שיעור המשתתפים המגיעים ליעדי הרזיה.
מנגנון ניהול משקל
ויסות תיאבון: Maz נקשר לקולטני GLP-1, מפעיל נוירונים במרכז ויסות התיאבון ההיפותלמוס. נוירונים אלה משתתפים בהעברת אותות שובע, והפעולה של מז משפרת את האותות הללו, ובכך מפחיתה את צריכת המזון. זה עשוי גם להשפיע על הפרשת הורמונים במערכת העיכול, כגון גרלין, ויסות עוד יותר את התיאבון. בניסויים קליניים, משתתפים שמשתמשים ב-Maz דיווחו על ירידה בתיאבון וירידה בצריכת המזון היומית, מה שהוביל לירידה במשקל.
הגדלת ההוצאה האנרגטית: Maz עשויה גם לקדם ירידה במשקל על ידי השפעה על חילוף החומרים האנרגטי של הגוף. מחקרים מראים שהוא עשוי להפעיל רקמת שומן חומה, ולהגביר את הפעילות התרמוגנית שלה. רקמת שומן חומה עשירה במיטוכונדריה ויכולה לצרוך אנרגיה באמצעות תרמוגנזה לא מרעדת. Maz עשוי לווסת מסלולי איתות קשורים כדי לקדם את ההתמיינות וההפעלה של אדיפוציטים חומים, להגביר את היכולת התרמוגנית שלהם, ובכך להגדיל את הוצאת האנרגיה של הגוף ולהשיג ירידה במשקל. Maz עשוי גם להשפיע על חילוף החומרים של רקמת השומן הלבנה, לקדם את ההמרה של שומן לבן לשומן חום, לייעל עוד יותר את חילוף החומרים בשומן ולהפחית את הצטברות השומן.
מנגנון ויסות חומצת שתן
ויסות ביטוי גנים: במחקרים המשתמשים במודל חולדה של היפראוריצמיה, נצפו שינויים משמעותיים בביטוי של גנים מרכזיים מסוימים בעקבות התערבות Maz. שינויים אלו בביטוי הגנים עשויים להשיג הפחתה ברמות חומצת השתן על ידי ויסות מבשרי סינתזת חומצת השתן והשתתפות בתהליכים כגון חילוף חומרים גליקוליפידים ומטבוליזם פורין. גנים מווסתים מעלה מקדמים הפרשת חומצת שתן או משתתפים במסלולים מטבוליים המעכבים את סינתזת חומצת השתן, בעוד שגנים מווסתים מפחיתים את הסינתזה של מבשרים לסינתזה של חומצת שתן, ובכך מורידים באופן מקיף את רמות חומצת השתן בסרום.
ויסות מסלול מטבולי: ניתוח של תעתיקי כליות גילה שהתערבות Maz העשירה משמעותית את מסלולי KEGG כולל הפרשת מרה, מערכת רנין-אנגיוטנסין, מטבוליזם של היסטידין, עמידות לפלטינה, שושלת תאים המטופואטית, משלים ומפל הקרישה. ויסות של מסלולים אלה עשוי להשפיע בעקיפין על חילוף החומרים של חומצת שתן. ויסות מסלול הפרשת המרה עשוי להשפיע על חילוף החומרים של חומצות מרה, אשר קשור קשר הדוק לחילוף החומרים של שומנים. שינויים בחילוף החומרים של השומנים עלולים בתורם להשפיע על ייצור והפרשת חומצת שתן. ויסות מערכת הרנין-אנגיוטנסין עשוי להשפיע על ההמודינמיקה הכלייתית ותפקוד הצינוריות, ובכך להשפיע על ספיגת חומצת שתן מחדש והפרשה.
יְעִילוּת
אפקט בקרת גלוקוז
בניסוי קליני אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו שלב 2 בחולים עם מטבוליזם מסוג 2, Maz הוכיח השפעות משמעותיות על בקרת גלוקוז בדם. המחקר חולק באופן אקראי לחולים מבוגרים עם מטבוליזם מסוג 2 לקבל 3 מ'ג, 4.5 מ'ג או 6 מ'ג של Maz, 1.5 מ'ג של dulaglutide עם תווית פתוחה, או פלצבו, וקיבלו זריקות תת עוריות למשך 20 שבועות. התוצאות הראו כי מקו הבסיס לשבוע 20, השינוי הממוצע בהמוגלובין A1c (HbA1c) בקבוצות Maz נע בין -1.41% ל-1.67%, בעוד שבקבוצת ה-dulaglutide היה שינוי של -1.35% ובקבוצת הפלצבו היה שינוי של 0.03%. בהשוואה לקבוצת הפלצבו, השינויים ברמות HbA1c בכל קבוצות המינון של Maz היו מובהקות סטטיסטית (כולן P < 0.0001). זה מצביע על כך שמאז יעיל יותר מפלצבו בהורדת רמות HbA1c בחולים עם מטבוליזם מסוג 2, והוא דומה או אפילו עדיף על dulaglutide. הירידה ברמות HbA1c משקפת את יכולתו של Maz לשפר ביעילות את השליטה הגליקמית לטווח ארוך בחולים, ובכך להפחית את השכיחות של סיבוכים כרוניים של סוכרת.
השפעות של ירידה במשקל
Maz מפגין יעילות משמעותית בניהול משקל. במחקרים המכוונים למבוגרים הסובלים מעודף משקל או השמנת יתר, 24 שבועות של טיפול ב-Maz הראו השפעות טובות לירידה במשקל. מבוגרים הסובלים מעודף משקל (מדד מסת גוף [BMI] ≥24 ק'ג/מ'ר 2;) עם פוליפגיה ו/או לפחות תחלואה נלווית אחת הקשורה להשמנה, או מבוגרים שמנים (BMI ≥28 ק'ג/מ'ק 2;), חולקו באקראי (3:1:3:1:1:3:1 מ'ר, 5 מ'ג לשבוע, 6 מ'ג, 6 מ'מ בשבוע) או טיפול פלצבו תואם. התוצאות הראו כי מקו הבסיס לשבוע 24, אחוז השינוי הממוצע במשקל היה -6.7% (שגיאת תקן 0.7) בקבוצת Maz 3 מ'ג, -10.4% (0.7) בקבוצת 4.5 מ'ג, -11.3% (0.7) בקבוצת 6 מ'ג ו-1.0% (0.7) בקבוצת הפלצבו. בהשוואה לפלצבו, הבדלי הטיפול עבור Maz בכל קבוצות המינון נעו בין -7.7% ל-12.3% (כולם P < 0.0001). זה מצביע על כך שמאז יכול להפחית משמעותית את משקל הגוף במבוגרים הסובלים מעודף משקל או השמנת יתר באופן תלוי מינון. ירידה זו במשקל לא רק עוזרת לשפר את המראה הגופני של המטופלים אלא יותר מכך מפחיתה את הסיכון למחלות שונות הקשורות להשמנה, כגון מחלות לב וכלי דם וחילוף חומרים.
השפעה להורדת חומצת שתן
במודל חולדה של hyperuricemia, Maz הפגין השפעות טובות להורדת חומצת שתן. Hyperuricemia נגרמה בחולדות על ידי מתן פומי של אדנין ואשלגן אוקסינית, ולאחר מכן טיפול במינונים שונים של Maz. התוצאות הראו כי הקבוצות במינון בינוני וגבוה של Maz (0.05 מ'ג/ק'ג ו-0.075 מ'ג/ק'ג, שניתנו באמצעות הזרקה תת עורית כל 3 ימים) הפחיתו באופן משמעותי את רמות חומצת השתן בסרום (SUA) בחולדות. Maz גם שיפר את תפקוד הכליות, הפחית את רמות הקריאטינין בסרום (SCr) וחלבון השתן (U-Pro), ושיפר את הפתולוגיה של רקמת הכליה. זה מצביע על כך שמאז לא רק מפחית את רמות חומצת השתן בסרום, אלא גם בעל אפקט מגן מפני נזק לכליות הנגרם כתוצאה מהיפר-אוריצמיה.
אזורי יישום
טיפול במטבוליזם סוג 2
בהתחשב ביעילות המשמעותית של Maz בבקרת הגלוקוז בדם, יש לו פוטנציאל גדול ליישום בטיפול בחילוף חומרים מסוג 2. נכון להיום, הטיפול בחילוף חומרים מסוג 2 מסתמך בעיקר על שילוב של מספר תרופות כדי לשלוט ברמות הגלוקוז בדם ולמנוע את התרחשותם של סיבוכים. כאגוניסט חדש של קולטן כפול, מנגנון הפעולה הייחודי של Maz מאפשר לו לווסת את חילוף החומרים של גלוקוז במספר רמות, ומציע אפשרות טיפול חדשה לחולים עם חילוף חומרים מסוג 2. בהשוואה לתרופות נוגדות סוכרת מסורתיות, Maz לא רק מוריד ביעילות את רמות הגלוקוז בדם אלא גם מציע את היתרון של הפחתת משקל, שחשובה במיוחד עבור רוב חולי חילוף החומרים מסוג 2 הסובלים מעודף משקל או השמנת יתר.
טיפול בהשמנת יתר ועודף משקל
השמנת יתר ועודף משקל הפכו לנושאים גלובליים של בריאות הציבור הקשורים באופן הדוק להופעת מחלות כרוניות שונות. ההשפעות המשמעותיות של מז בניהול משקל הופכות אותו לאפשרות טיפולית פוטנציאלית עבור אנשים שמנים ועודף משקל. על ידי ויסות התיאבון והגברת ההוצאה האנרגטית, מז יכול לעזור לחולים שמנים ועודף משקל לרדת במשקל ולשפר את המצב המטבולי שלהם. בהשוואה לשיטות הרזיה מסורתיות כמו דיאטה ופעילות גופנית, מז מציעה אפשרות טיפול משלים יעיל יותר, במיוחד עבור אלה שנאבקים להשיג את המשקל האידיאלי שלהם באמצעות התערבויות באורח החיים. בנוסף, בשל מנגנון הפעולה שלו המערב תהליכי ויסות פיזיולוגיים מרובים, ל-Maz עשויה להיות השפעות חיוביות על מערכת הלב וכלי הדם והמטבוליות תוך הפחתת משקל, ובכך להפחית את הסיכון לסיבוכים הקשורים להשמנה.
מַסְקָנָה
לסיכום, כאגוניסט כפול חדש של קולטני GLP-1 וגלוקגון, Maz מדגים מנגנוני פעולה ייחודיים ויעילות משמעותית בוויסות הגלוקוז בדם, ניהול משקל וויסות חומצת שתן פוטנציאלית, תוך שהוא ממלא תפקיד מכריע בניהול מטבוליזם מסוג 2, השמנת יתר ומצבי עודף משקל.
מקורות
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J, et al. יעילות ובטיחות של Maz בחולים סיניים עם מטבוליזם מסוג 2: ניסוי שלב 2 אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו[J]. Metabolism Care, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, et al. יעילות ובטיחות של Maz על ירידה במשקל בקרב חולי סוכרת ולא סוכרתיים: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה של מחקרים אקראיים מבוקרים [J]. Frontiers in Endocrinology, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z, et al. ניסוי אקראי מבוקר שלב 2 של Mazdutide במבוגרים סינים הסובלים מעודף משקל או מבוגרים עם השמנת יתר [J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: A Novel Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1R) and Glucagon (GCGR) Receptor Dual Agonist, Maz (IBI362), Attenuates Hyperuricemia in Hyperuricemic Rats[J]. מטבוליזם, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
מוצר זמין לשימוש מחקר בלבד:
