Door Cocer Peptides 
15 dagen geleden
ALLE ARTIKELEN EN PRODUCTINFORMATIE DIE OP DEZE WEBSITE WORDEN VERSTREKT, ZIJN UITSLUITEND VOOR DE VERSPREIDING VAN INFORMATIE EN EDUCATIEVE DOELEINDEN.
De op deze website aangeboden producten zijn uitsluitend bedoeld voor in vitro onderzoek. In vitro onderzoek (Latijn: *in glas*, wat in glaswerk betekent) vindt plaats buiten het menselijk lichaam. Deze producten zijn geen farmaceutische producten, zijn niet goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en mogen niet worden gebruikt om een medische aandoening, ziekte of kwaal te voorkomen, behandelen of genezen. Het is bij wet ten strengste verboden om deze producten in welke vorm dan ook in het menselijk of dierlijk lichaam te introduceren.
Overzicht
Mazdutide is een nieuw medicijn dat werkt als een dubbele agonist van de glucagonachtige peptide-1 (GLP-1) en glucagonreceptoren. GLP-1- en glucagonreceptoren spelen een belangrijke rol bij de metabolische regulatie in het menselijk lichaam. GLP-1 wordt voornamelijk uitgescheiden door L-cellen in de darmen, vrijgegeven na de maaltijd, en stimuleert de insulinesecretie op een glucoseconcentratie-afhankelijke manier, terwijl de glucagonsecretie wordt geremd, waardoor de bloedsuikerspiegel wordt verlaagd. GLP-1 vertraagt ook de maaglediging, verhoogt de verzadiging en vermindert de voedselinname, waardoor het helpt bij gewichtsbeheersing. Glucagonreceptoren reguleren voornamelijk de bloedsuikerspiegel. Nadat glucagon zich aan zijn receptor heeft gebonden, activeert het een reeks signaaltransductieroutes om de glycogenolyse en gluconeogenese te bevorderen, waardoor de bloedsuikerspiegel stijgt. Mazdutide bereikt als dubbele agonist metabolische regulatie via een slim synergetisch mechanisme.
Mechanisme van actie
Bloedglucoseregulatiemechanisme
Bevordering van de insulinesecretie: Na binding aan de GLP-1-receptor activeert Mazdutide stroomafwaartse signaalroutes, waaronder de cAMP-PKA-signaleringsroute. Activering van deze route verhoogt de gevoeligheid van β-cellen van de pancreas voor glucose, wat leidt tot opregulatie van insulinegenexpressie en verhoogde insulinesynthese en -secretie. Wanneer de bloedsuikerspiegel stijgt, kan Mazdutide de afgifte van insuline effectiever stimuleren, waardoor de bloedsuikerspiegel wordt verlaagd. Bij patiënten met diabetes type 2 verhoogt Mazdutide via dit mechanisme de postprandiale insulinesecretie, waardoor stabiele bloedsuikerspiegels worden gehandhaafd.
Remming van de glucagonsecretie: De werking van Mazdutide op de glucagonreceptoren heeft ook invloed op de glucagonsecretie. Door zich te binden aan glucagonreceptoren remt het de signaaltransductie in de α-cellen van de alvleesklier, waardoor de synthese en afgifte van glucagon wordt verminderd. Dit remt de glycogenolyse en gluconeogenese, waardoor de glucoseproductie aan de bron wordt verminderd en de bloedsuikerspiegel verder wordt verlaagd. Deze dubbele regulatie van insuline- en glucagonsecretie geeft Mazdutide een aanzienlijk voordeel bij de regulering van de bloedglucose, waardoor een nauwkeurigere controle van de bloedglucosespiegels mogelijk wordt en grote schommelingen worden vermeden.
Percentage verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in lichaamsgewicht in de loop van de tijd. Percentage deelnemers dat de doelstellingen voor gewichtsverlies bereikt.
Mechanisme voor gewichtsbeheersing
Regulatie van eetlust: Mazdutide bindt zich aan GLP-1-receptoren en activeert neuronen in het hypothalamische centrum voor eetlustregulatie. Deze neuronen nemen deel aan de overdracht van verzadigingssignalen, en de werking van Mazdutide versterkt deze signalen, waardoor de voedselinname wordt verminderd. Het kan ook de uitscheiding van gastro-intestinale hormonen, zoals ghreline, beïnvloeden, waardoor de eetlust verder wordt gereguleerd. In klinische onderzoeken meldden deelnemers die Mazdutide gebruikten een verminderde eetlust en een verminderde dagelijkse voedselinname, wat leidde tot gewichtsverlies.
Verhogen van het energieverbruik: Mazdutide kan ook gewichtsverlies bevorderen door het energiemetabolisme van het lichaam te beïnvloeden. Onderzoek suggereert dat het bruin vetweefsel kan activeren, waardoor de thermogene activiteit ervan toeneemt. Bruin vetweefsel is rijk aan mitochondriën en kan energie verbruiken via niet-rillende thermogenese. Mazdutide kan gerelateerde signaalroutes reguleren om de differentiatie en activering van bruine adipocyten te bevorderen, waardoor hun thermogene capaciteit wordt versterkt, waardoor het energieverbruik van het lichaam wordt verhoogd en gewichtsverlies wordt bereikt. Mazdutide kan ook het metabolisme van wit vetweefsel beïnvloeden, waardoor de omzetting van wit vet in bruin vet wordt bevorderd, het vetmetabolisme verder wordt geoptimaliseerd en de vetophoping wordt verminderd.
Urinezuurregulatiemechanisme
Regulatie van genexpressie: In onderzoeken waarbij een rattenmodel voor hyperurikemie werd gebruikt, werden significante veranderingen in de expressie van bepaalde sleutelgenen waargenomen na tussenkomst van Mazdutide. Deze veranderingen in genexpressie kunnen een verlaging van de urinezuurspiegels bewerkstelligen door de voorlopers van de urinezuursynthese te reguleren en deel te nemen aan processen zoals het glycolipidenmetabolisme en het purinemetabolisme. Opreguleerde genen bevorderen de uitscheiding van urinezuur of nemen deel aan metabolische routes die de urinezuursynthese remmen, terwijl gedownreguleerde genen de synthese van voorlopers voor urinezuursynthese verminderen, waardoor de serumurinezuurspiegels volledig worden verlaagd.
Regulatie van de metabolische routes: Analyse van renale transcriptomics onthulde dat Mazdutide-interventie de KEGG-routes aanzienlijk verrijkte, waaronder galsecretie, het renine-angiotensinesysteem, histidinemetabolisme, platinaresistentie, hematopoëtische cellijnen, complement en de coagulatiecascade. Regulatie van deze routes kan indirect het urinezuurmetabolisme beïnvloeden. Regulatie van de galafscheidingsroute kan het galzuurmetabolisme beïnvloeden, dat nauw verwant is aan het lipidenmetabolisme. Veranderingen in het lipidenmetabolisme kunnen op hun beurt de productie en uitscheiding van urinezuur beïnvloeden. Regulering van het renine-angiotensinesysteem kan de hemodynamiek van de nieren en de tubulaire functie beïnvloeden, waardoor de reabsorptie en uitscheiding van urinezuur worden beïnvloed.
Doeltreffendheid
Glucosecontrole-effect
In een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische fase 2-studie bij patiënten met type 2-diabetes vertoonde Mazdutide significante bloedglucoseregulatie-effecten. In het onderzoek werden volwassen patiënten met type 2-diabetes willekeurig toegewezen aan 3 mg, 4,5 mg of 6 mg Mazdutide, 1,5 mg open-label dulaglutide of placebo, en kregen ze gedurende 20 weken subcutane injecties. De resultaten toonden aan dat vanaf de uitgangswaarde tot week 20 de gemiddelde verandering in hemoglobine A1c (HbA1c) in de Mazdutide-groepen varieerde van -1,41% tot -1,67%, terwijl de dulaglutidegroep een verandering van -1,35% had en de placebogroep een verandering van 0,03%. Vergeleken met de placebogroep waren de veranderingen in de HbA1c-waarden in alle dosisgroepen van Mazdutide statistisch significant (allemaal P < 0,0001). Dit geeft aan dat Mazdutide significant effectiever is dan placebo bij het verlagen van de HbA1c-waarden bij patiënten met type 2-diabetes, en vergelijkbaar is met of zelfs superieur is aan dulaglutide. De verlaging van de HbA1c-waarden weerspiegelt het vermogen van Mazdutide om de glykemische controle op lange termijn bij patiënten effectief te verbeteren, waardoor de incidentie van chronische diabetische complicaties wordt verminderd.
Effecten op gewichtsverlies
Mazdutide vertoont een aanzienlijke werkzaamheid bij gewichtsbeheersing. In onderzoeken die zich richtten op volwassenen met overgewicht of obesitas, liet een behandeling met Mazdutide van 24 weken goede gewichtsverlieseffecten zien. Volwassenen met overgewicht (body mass index [BMI] ≥24 kg/m²) met polyfagie en/of ten minste één aan obesitas gerelateerde comorbiditeit, of zwaarlijvige volwassenen (BMI ≥28 kg/m²) werden willekeurig toegewezen (3:1:3:1:3:1) om een wekelijkse behandeling met Mazdutide 3 mg, 4,5 mg, 6 mg of een bijpassende placebo te krijgen. Uit de resultaten bleek dat vanaf de uitgangswaarde tot week 24 de gemiddelde procentuele verandering in gewicht -6,7% (standaardfout 0,7) was in de Mazdutide 3 mg-groep, -10,4% (0,7) in de 4,5 mg-groep, -11,3% (0,7) in de 6 mg-groep en 1,0% (0,7) in de placebogroep. Vergeleken met placebo varieerden de behandelingsverschillen voor Mazdutide in alle dosisgroepen van -7,7% tot -12,3% (allemaal P < 0,0001). Dit geeft aan dat Mazdutide het lichaamsgewicht bij volwassenen met overgewicht of obesitas op dosisafhankelijke wijze aanzienlijk kan verminderen. Dit gewichtsverlies helpt niet alleen het fysieke uiterlijk van patiënten te verbeteren, maar vermindert, nog belangrijker, het risico op verschillende aan obesitas gerelateerde ziekten, zoals hart- en vaatziekten en diabetes.
Urinezuurverlagende werking
In een ratmodel van hyperurikemie vertoonde Mazdutide goede urinezuurverlagende effecten. Hyperurikemie werd bij ratten geïnduceerd door orale toediening van adenine en kaliumoxinezuur, gevolgd door behandeling met verschillende doses Mazdutide. De resultaten toonden aan dat de midden- en hoge dosis Mazdutide-groepen (0,05 mg/kg en 0,075 mg/kg, toegediend via subcutane injectie elke 3 dagen) de serumurinezuurspiegels (SUA) bij ratten significant verlaagden. Mazdutide verbeterde ook de nierfunctie, verlaagde de serumcreatinine- (SCr) en urine-eiwitspiegels (U-Pro) en verbeterde de pathologie van het nierweefsel. Dit suggereert dat Mazdutide niet alleen de serumurinezuurspiegels verlaagt, maar ook een beschermend effect heeft tegen nierschade veroorzaakt door hyperurikemie.
Toepassingsgebieden
Behandeling van diabetes type 2
Gezien de significante werkzaamheid van Mazdutide bij de controle van de bloedglucose, heeft het een groot potentieel voor toepassing bij de behandeling van type 2-diabetes. Momenteel berust de behandeling van type 2-diabetes voornamelijk op de combinatie van meerdere medicijnen om de bloedsuikerspiegel onder controle te houden en het optreden van complicaties te voorkomen. Als nieuwe dubbele receptoragonist maakt het unieke werkingsmechanisme van Mazdutide het mogelijk om het glucosemetabolisme op meerdere niveaus te reguleren, wat een nieuwe behandelingsoptie biedt voor patiënten met type 2-diabetes. Vergeleken met traditionele antidiabetica verlaagt Mazdutide niet alleen effectief de bloedsuikerspiegel, maar biedt het ook het voordeel van gewichtsvermindering, wat vooral belangrijk is voor de meeste type 2-diabetespatiënten met overgewicht of obesitas.
Obesitas en overgewicht management
Obesitas en overgewicht zijn mondiale volksgezondheidsproblemen geworden die nauw verband houden met het ontstaan van verschillende chronische ziekten. De significante effecten van Mazdutide op het gebied van gewichtsbeheersing maken het tot een potentiële therapeutische optie voor mensen met obesitas en overgewicht. Door de eetlust te reguleren en het energieverbruik te verhogen, kan Mazdutide patiënten met obesitas en overgewicht helpen gewicht te verliezen en hun metabolische status te verbeteren. Vergeleken met traditionele methoden voor gewichtsverlies, zoals diëten en lichaamsbeweging, biedt Mazdutide een effectievere aanvullende behandelingsoptie, vooral voor degenen die moeite hebben om hun ideale gewicht te bereiken via levensstijlinterventies. Bovendien kan Mazdutide, vanwege het werkingsmechanisme waarbij meerdere fysiologische regulerende processen betrokken zijn, positieve effecten hebben op het cardiovasculaire en metabolische systeem en tegelijkertijd het gewicht verminderen, waardoor het risico op aan obesitas gerelateerde complicaties wordt verlaagd.
Conclusie
Samenvattend demonstreert Mazdutide, als nieuwe dubbele agonist van GLP-1- en glucagonreceptoren, unieke werkingsmechanismen en significante werkzaamheid bij de regulering van de bloedglucose, gewichtsbeheersing en potentiële urinezuurregulatie, en speelt het een cruciale rol bij de behandeling van diabetes type 2, obesitas en overgewicht.
Bronnen
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J, et al. Werkzaamheid en veiligheid van Mazdutide bij Chinese patiënten met diabetes type 2: een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase 2-studie[J]. Diabeteszorg, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E, et al. Werkzaamheid en veiligheid van Mazdutide op gewichtsverlies bij diabetes- en niet-diabetische patiënten: een systematische review en meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken [J]. Grenzen in de endocrinologie, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z, et al. Een gerandomiseerde, gecontroleerde fase 2-studie met mazdutide bij Chinese volwassenen met overgewicht of volwassenen met obesitas[J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: een nieuw glucagon-achtig peptide-1 (GLP-1R) en glucagon (GCGR) receptor dubbele agonist, Mazdutide (IBI362), verzwakt hyperurikemie bij hyperuricemische ratten [J]. Diabetes, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
Product alleen beschikbaar voor onderzoeksgebruik:
