Par Cocer Peptides 
il y a 15 jours
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Aperçu
Le mazdutide est un nouveau médicament qui agit comme un double agoniste du peptide-1 de type glucagon (GLP-1) et des récepteurs du glucagon. Les récepteurs du GLP-1 et du glucagon jouent un rôle important dans la régulation métabolique du corps humain. Le GLP-1 est principalement sécrété par les cellules L de l'intestin, libérées après les repas, et stimule la sécrétion d'insuline de manière dépendante de la concentration de glucose tout en inhibant la sécrétion de glucagon, abaissant ainsi la glycémie. Le GLP-1 ralentit également la vidange gastrique, augmente la satiété et réduit la prise alimentaire, contribuant ainsi à la gestion du poids. Les récepteurs du glucagon régulent principalement l’équilibre glycémique. Une fois que le glucagon se lie à son récepteur, il active une série de voies de transduction de signaux pour favoriser la glycogénolyse et la gluconéogenèse, augmentant ainsi la glycémie. Mazdutide, en tant que double agoniste, réalise une régulation métabolique grâce à un mécanisme synergique astucieux.
Mécanisme d'action
Mécanisme de régulation de la glycémie
Favoriser la sécrétion d'insuline : après s'être lié au récepteur GLP-1, le mazdutide active les voies de signalisation en aval, y compris la voie de signalisation AMPc-PKA. L'activation de cette voie améliore la sensibilité des cellules β pancréatiques au glucose, conduisant à une régulation positive de l'expression des gènes de l'insuline et à une augmentation de la synthèse et de la sécrétion d'insuline. Lorsque la glycémie augmente, Mazdutide peut stimuler plus efficacement la libération d'insuline, abaissant ainsi la glycémie. Chez les patients atteints de diabète de type 2, Mazdutide augmente la sécrétion postprandiale d'insuline grâce à ce mécanisme, contribuant ainsi à maintenir une glycémie stable.
Inhibition de la sécrétion de glucagon : l'action du mazdutide sur les récepteurs du glucagon influence également la sécrétion de glucagon. En se liant aux récepteurs du glucagon, il inhibe la transduction du signal dans les cellules α pancréatiques, réduisant ainsi la synthèse et la libération du glucagon. Cela inhibe la glycogénolyse et la gluconéogenèse, réduisant ainsi la production de glucose à la source et contribuant davantage à abaisser la glycémie. Cette double régulation de la sécrétion d'insuline et de glucagon confère à Mazdutide un avantage significatif dans la régulation de la glycémie, permettant un contrôle plus précis de la glycémie et évitant de fortes fluctuations.
Pourcentage de variation du poids corporel par rapport à la ligne de base au fil du temps. Proportion de participants atteignant les objectifs de perte de poids.
Mécanisme de gestion du poids
Régulation de l'appétit : le mazdutide se lie aux récepteurs GLP-1, activant les neurones du centre hypothalamique de régulation de l'appétit. Ces neurones participent à la transmission des signaux de satiété, et l'action de Mazdutide renforce ces signaux, réduisant ainsi la prise alimentaire. Cela peut également influencer la sécrétion d’hormones gastro-intestinales, telles que la ghréline, qui régulent davantage l’appétit. Dans les essais cliniques, les participants utilisant Mazdutide ont signalé une perte d'appétit et une diminution de la consommation alimentaire quotidienne, entraînant une perte de poids.
Augmentation de la dépense énergétique : Mazdutide peut également favoriser la perte de poids en influençant le métabolisme énergétique du corps. Les recherches suggèrent qu’il pourrait activer le tissu adipeux brun, augmentant ainsi son activité thermogénique. Le tissu adipeux brun est riche en mitochondries et peut consommer de l’énergie grâce à une thermogenèse sans frissons. Le mazdutide peut réguler les voies de signalisation associées pour favoriser la différenciation et l'activation des adipocytes bruns, améliorant ainsi leur capacité thermogénique, augmentant ainsi la dépense énergétique de l'organisme et permettant une perte de poids. Le mazdutide peut également influencer le métabolisme du tissu adipeux blanc, favorisant la conversion de la graisse blanche en graisse brune, optimisant davantage le métabolisme des graisses et réduisant l'accumulation de graisse.
Mécanisme de régulation de l'acide urique
Régulation de l'expression des gènes : dans des études utilisant un modèle d'hyperuricémie chez le rat, des changements significatifs dans l'expression de certains gènes clés ont été observés suite à l'intervention de Mazdutide. Ces changements dans l'expression des gènes peuvent entraîner une réduction des niveaux d'acide urique en régulant les précurseurs de la synthèse de l'acide urique et en participant à des processus tels que le métabolisme des glycolipides et le métabolisme des purines. Les gènes régulés positivement favorisent l'excrétion de l'acide urique ou participent à des voies métaboliques qui inhibent la synthèse de l'acide urique, tandis que les gènes régulés négativement réduisent la synthèse des précurseurs de la synthèse de l'acide urique, abaissant ainsi considérablement les taux sériques d'acide urique.
Régulation des voies métaboliques : L'analyse de la transcriptomique rénale a révélé que l'intervention du Mazdutide enrichissait de manière significative les voies KEGG, notamment la sécrétion biliaire, le système rénine-angiotensine, le métabolisme de l'histidine, la résistance au platine, les lignées de cellules hématopoïétiques, le complément et la cascade de coagulation. La régulation de ces voies peut influencer indirectement le métabolisme de l’acide urique. La régulation de la voie de sécrétion biliaire peut affecter le métabolisme des acides biliaires, qui est étroitement lié au métabolisme des lipides. Les modifications du métabolisme lipidique peuvent à leur tour affecter la production et l’excrétion d’acide urique. La régulation du système rénine-angiotensine peut affecter l'hémodynamique rénale et la fonction tubulaire, influençant ainsi la réabsorption et l'excrétion de l'acide urique.
Efficacité
Effet de contrôle du glucose
Dans un essai clinique de phase 2 randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo chez des patients atteints de diabète de type 2, Mazdutide a démontré des effets significatifs sur le contrôle de la glycémie. L'étude a réparti au hasard des patients adultes atteints de diabète de type 2 pour recevoir 3 mg, 4,5 mg ou 6 mg de mazdutide, 1,5 mg de dulaglutide en ouvert ou un placebo, et leur a administré des injections sous-cutanées pendant 20 semaines. Les résultats ont montré qu'entre le départ et la semaine 20, la variation moyenne de l'hémoglobine A1c (HbA1c) dans les groupes Mazdutide variait de -1,41 % à -1,67 %, tandis que le groupe dulaglutide présentait une variation de -1,35 % et le groupe placebo une variation de 0,03 %. Par rapport au groupe placebo, les changements dans les taux d'HbA1c dans tous les groupes de dose de Mazdutide étaient statistiquement significatifs (tous P < 0,0001). Cela indique que le mazdutide est significativement plus efficace que le placebo pour abaisser les taux d'HbA1c chez les patients atteints de diabète de type 2 et qu'il est comparable, voire supérieur, au dulaglutide. La réduction des taux d'HbA1c reflète la capacité de Mazdutide à améliorer efficacement le contrôle glycémique à long terme chez les patients, réduisant ainsi l'incidence des complications chroniques diabétiques.
Effets de perte de poids
Mazdutide démontre une efficacité significative dans la gestion du poids. Dans les études ciblant les adultes en surpoids ou obèses, 24 semaines de traitement par Mazdutide ont montré de bons effets de perte de poids. Des adultes en surpoids (indice de masse corporelle [IMC] ≥24 kg/m⊃2 ;) présentant une polyphagie et/ou au moins une comorbidité liée à l'obésité, ou des adultes obèses (IMC ≥28 kg/m⊃2 ;), ont été randomisés (3:1:3:1:3:1) pour recevoir chaque semaine Mazdutide 3 mg, 4,5 mg, 6 mg ou un traitement placebo apparié. Les résultats ont montré qu'entre l'inclusion et la semaine 24, la variation moyenne en pourcentage du poids était de -6,7 % (erreur type 0,7) dans le groupe Mazdutide 3 mg, de -10,4 % (0,7) dans le groupe 4,5 mg, de -11,3 % (0,7) dans le groupe 6 mg et de 1,0 % (0,7) dans le groupe placebo. Par rapport au placebo, les différences de traitement pour le Mazdutide dans tous les groupes de dose variaient de -7,7 % à -12,3 % (tous P < 0,0001). Cela indique que Mazdutide peut réduire considérablement le poids corporel chez les adultes en surpoids ou obèses, de manière dose-dépendante. Cette perte de poids contribue non seulement à améliorer l’apparence physique des patients, mais réduit surtout le risque de diverses maladies liées à l’obésité, telles que les maladies cardiovasculaires et le diabète.
Effet réduisant l'acide urique
Dans un modèle d'hyperuricémie chez le rat, le mazdutide a démontré de bons effets réduisant l'acide urique. L'hyperuricémie a été induite chez le rat par l'administration orale d'adénine et d'acide oxinique de potassium, suivie d'un traitement avec différentes doses de Mazdutide. Les résultats ont montré que les groupes de doses moyennes et élevées de Mazdutide (0,05 mg/kg et 0,075 mg/kg, administrés par injection sous-cutanée tous les 3 jours) réduisaient de manière significative les taux sériques d'acide urique (SUA) chez les rats. Le mazdutide a également amélioré la fonction rénale, réduit les taux de créatinine sérique (SCr) et de protéines urinaires (U-Pro) et amélioré la pathologie du tissu rénal. Cela suggère que le mazdutide réduit non seulement les taux sériques d'acide urique, mais qu'il a également un effet protecteur contre les lésions rénales causées par l'hyperuricémie.
Domaines d'application
Traitement du diabète de type 2
Compte tenu de l'efficacité significative du mazdutide dans le contrôle de la glycémie, il présente un grand potentiel d'application dans le traitement du diabète de type 2. Actuellement, le traitement du diabète de type 2 repose principalement sur la combinaison de plusieurs médicaments pour contrôler la glycémie et prévenir l’apparition de complications. En tant que nouvel agoniste à double récepteur, le mécanisme d'action unique du Mazdutide lui permet de réguler le métabolisme du glucose à plusieurs niveaux, offrant ainsi une nouvelle option de traitement aux patients atteints de diabète de type 2. Comparé aux médicaments antidiabétiques traditionnels, le Mazdutide abaisse non seulement efficacement la glycémie, mais offre également l'avantage de réduire le poids, ce qui est particulièrement important pour la plupart des patients diabétiques de type 2 en surpoids ou obèses.
Gestion de l'obésité et du surpoids
L’obésité et le surpoids sont devenus des problèmes de santé publique mondiaux étroitement associés à l’apparition de diverses maladies chroniques. Les effets significatifs de Mazdutide sur la gestion du poids en font une option thérapeutique potentielle pour les personnes obèses et en surpoids. En régulant l'appétit et en augmentant la dépense énergétique, Mazdutide peut aider les patients obèses et en surpoids à perdre du poids et à améliorer leur statut métabolique. Comparé aux méthodes traditionnelles de perte de poids telles que les régimes amaigrissants et l’exercice physique, Mazdutide offre une option de traitement complémentaire plus efficace, en particulier pour ceux qui ont du mal à atteindre leur poids idéal grâce à des interventions liées au mode de vie. De plus, en raison de son mécanisme d'action impliquant de multiples processus de régulation physiologique, le Mazdutide peut avoir des effets positifs sur les systèmes cardiovasculaire et métabolique tout en réduisant le poids, réduisant ainsi le risque de complications liées à l'obésité.
Conclusion
En résumé, en tant que nouvel agoniste double des récepteurs du GLP-1 et du glucagon, Mazdutide démontre des mécanismes d'action uniques et une efficacité significative dans la régulation de la glycémie, la gestion du poids et la régulation potentielle de l'acide urique, jouant un rôle crucial dans la gestion du diabète de type 2, de l'obésité et du surpoids.
Sources
[1] Zhang B, Cheng Z, Chen J et al. Efficacité et innocuité du mazdutide chez les patients chinois atteints de diabète de type 2 : un essai de phase 2 randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo [J]. Soins du diabète, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E et al. Efficacité et sécurité du Mazdutide sur la perte de poids chez les patients diabétiques et non diabétiques : une revue systématique et une méta-analyse d'essais contrôlés randomisés [J]. Frontières en endocrinologie, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z et al. Un essai contrôlé randomisé de phase 2 sur le mazdutide chez des adultes chinois en surpoids ou obèses [J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB : Un nouvel agoniste double des récepteurs du peptide-1 de type Glucagon (GLP-1R) et du Glucagon (GCGR), le Mazdutide (IBI362), atténue l'hyperuricémie chez les rats hyperuricémiques [J]. Diabète, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
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