بواسطة Cocer Peptides 
منذ 15 يومًا
جميع المقالات ومعلومات المنتج المقدمة على هذا الموقع مخصصة فقط لنشر المعلومات والأغراض التعليمية.
المنتجات المقدمة على هذا الموقع مخصصة حصريًا للأبحاث المختبرية. يتم إجراء الأبحاث في المختبر (باللاتينية: *in glass*، وتعني في الأواني الزجاجية) خارج جسم الإنسان. هذه المنتجات ليست أدوية، ولم تتم الموافقة عليها من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، ويجب عدم استخدامها لمنع أو علاج أو علاج أي حالة طبية أو مرض أو اعتلال. ويمنع القانون منعاً باتاً إدخال هذه المنتجات إلى جسم الإنسان أو الحيوان بأي شكل من الأشكال.
ملخص
ماز هو دواء جديد يعمل كمنشط مزدوج للببتيد الشبيه بالجلوكاجون 1 (GLP-1) ومستقبلات الجلوكاجون. تلعب مستقبلات GLP-1 والجلوكاجون أدوارًا مهمة في تنظيم التمثيل الغذائي في جسم الإنسان. يتم إفراز GLP-1 بشكل أساسي بواسطة الخلايا L في الأمعاء، ويتم إطلاقه بعد الوجبات، ويحفز إفراز الأنسولين بطريقة تعتمد على تركيز الجلوكوز بينما يثبط إفراز الجلوكاجون، وبالتالي يخفض مستويات الجلوكوز في الدم. كما يعمل GLP-1 على إبطاء إفراغ المعدة، ويزيد من الشبع، ويقلل من تناول الطعام، مما يساعد في إدارة الوزن. تنظم مستقبلات الجلوكاجون في المقام الأول توازن الجلوكوز في الدم. بعد أن يرتبط الجلوكاجون بمستقبله، فإنه ينشط سلسلة من مسارات نقل الإشارة لتعزيز تحلل الجليكوجين وتولد السكر، وبالتالي زيادة مستويات الجلوكوز في الدم. يحقق ماز، بصفته ناهضًا مزدوجًا، تنظيمًا أيضيًا من خلال آلية تآزرية ذكية.
آلية العمل
آلية تنظيم نسبة الجلوكوز في الدم
تعزيز إفراز الأنسولين: بعد الارتباط بمستقبل GLP-1، يقوم Maz بتنشيط مسارات الإشارات النهائية، بما في ذلك مسار إشارات cAMP-PKA. يؤدي تنشيط هذا المسار إلى تعزيز حساسية خلايا بيتا البنكرياسية للجلوكوز، مما يؤدي إلى تنظيم التعبير الجيني للأنسولين وزيادة تخليق الأنسولين وإفرازه. عندما ترتفع مستويات الجلوكوز في الدم، يمكن أن يحفز Maz بشكل أكثر فعالية إطلاق الأنسولين، وبالتالي خفض مستويات الجلوكوز في الدم. في المرضى الذين يعانون من التمثيل الغذائي من النوع 2، يقوم Maz بزيادة إفراز الأنسولين بعد الأكل من خلال هذه الآلية، مما يساعد على الحفاظ على مستويات مستقرة للجلوكوز في الدم.
تثبيط إفراز الجلوكاجون: يؤثر عمل ماز على مستقبلات الجلوكاجون أيضًا على إفراز الجلوكاجون. من خلال الارتباط بمستقبلات الجلوكاجون، فإنه يمنع نقل الإشارة داخل خلايا ألفا البنكرياسية، مما يقلل من تخليق الجلوكاجون وإطلاقه. وهذا يمنع تحلل الجليكوجين وتولد السكر، مما يقلل من إنتاج الجلوكوز في المصدر ويساعد أيضًا في خفض مستويات الجلوكوز في الدم. هذا التنظيم المزدوج لإفراز الأنسولين والجلوكاجون يمنح ماز ميزة كبيرة في تنظيم نسبة الجلوكوز في الدم، مما يتيح تحكمًا أكثر دقة في مستويات الجلوكوز في الدم وتجنب التقلبات الكبيرة.
نسبة التغير من خط الأساس في وزن الجسم مع مرور الوقت. نسبة المشاركين الذين وصلوا إلى أهداف فقدان الوزن.
آلية إدارة الوزن
تنظيم الشهية: يرتبط ماز بمستقبلات GLP-1، مما ينشط الخلايا العصبية في مركز تنظيم الشهية تحت المهاد. تشارك هذه الخلايا العصبية في نقل إشارات الشبع، وعمل ماز يعزز هذه الإشارات، وبالتالي يقلل من تناول الطعام. وقد يؤثر أيضًا على إفراز هرمونات الجهاز الهضمي، مثل الجريلين، مما يزيد من تنظيم الشهية. في التجارب السريرية، أبلغ المشاركون الذين استخدموا Maz عن انخفاض الشهية وانخفاض تناول الطعام اليومي، مما أدى إلى فقدان الوزن.
زيادة استهلاك الطاقة: قد يعمل ماز أيضًا على تعزيز فقدان الوزن من خلال التأثير على استقلاب الطاقة في الجسم. تشير الأبحاث إلى أنه قد ينشط الأنسجة الدهنية البنية، مما يزيد من نشاطها الحراري. الأنسجة الدهنية البنية غنية بالميتوكوندريا ويمكن أن تستهلك الطاقة من خلال التوليد الحراري غير المرتجف. قد ينظم Maz مسارات الإشارات ذات الصلة لتعزيز تمايز وتنشيط الخلايا الشحمية البنية، وتعزيز قدرتها على توليد الحرارة، وبالتالي زيادة إنفاق طاقة الجسم وتحقيق فقدان الوزن. قد يؤثر Maz أيضًا على عملية التمثيل الغذائي للأنسجة الدهنية البيضاء، مما يعزز تحويل الدهون البيضاء إلى دهون بنية، مما يزيد من تحسين عملية التمثيل الغذائي للدهون وتقليل تراكم الدهون.
آلية تنظيم حمض اليوريك
تنظيم التعبير الجيني: في الدراسات التي استخدمت نموذج فرط حمض يوريك الدم في الفئران، لوحظت تغيرات كبيرة في التعبير عن بعض الجينات الرئيسية بعد تدخل ماز. قد تؤدي هذه التغييرات في التعبير الجيني إلى انخفاض مستويات حمض اليوريك عن طريق تنظيم سلائف تخليق حمض اليوريك والمشاركة في عمليات مثل استقلاب الجليكوليبيد واستقلاب البيورين. تعمل الجينات المنتظمة على تعزيز إفراز حمض البوليك أو المشاركة في المسارات الأيضية التي تمنع تخليق حمض البوليك، في حين أن الجينات المنتظمة تقلل من تخليق سلائف تخليق حمض البوليك، وبالتالي خفض مستويات حمض البوليك في الدم بشكل شامل.
تنظيم المسار الأيضي: كشف تحليل النسخ الكلوي أن تدخل Maz يثري بشكل كبير مسارات KEGG بما في ذلك إفراز الصفراء، ونظام الرينين أنجيوتنسين، واستقلاب الهيستيدين، ومقاومة البلاتين، وسلالات الخلايا المكونة للدم، والمكمل، وسلسلة التخثر. قد يؤثر تنظيم هذه المسارات بشكل غير مباشر على استقلاب حمض اليوريك. قد يؤثر تنظيم مسار إفراز الصفراء على استقلاب حمض الصفراء، والذي يرتبط ارتباطًا وثيقًا باستقلاب الدهون. التغيرات في استقلاب الدهون قد تؤثر بدورها على إنتاج حمض اليوريك وإفرازه. قد يؤثر تنظيم نظام الرينين أنجيوتنسين على ديناميكا الدم الكلوية والوظيفة الأنبوبية، وبالتالي يؤثر على إعادة امتصاص حمض اليوريك وإفرازه.
فعالية
تأثير التحكم في الجلوكوز
في المرحلة الثانية من التجارب السريرية العشوائية، مزدوجة التعمية، والتي تم التحكم فيها بالعلاج الوهمي، على المرضى الذين يعانون من التمثيل الغذائي من النوع الثاني، أظهر ماز تأثيرات كبيرة في التحكم في نسبة الجلوكوز في الدم. قامت الدراسة بشكل عشوائي بتعيين المرضى البالغين الذين يعانون من التمثيل الغذائي من النوع 2 لتلقي 3 ملغ، أو 4.5 ملغ، أو 6 ملغ من ماز، و1.5 ملغ من دولاجلوتيد مفتوح التسمية، أو الدواء الوهمي، وحقنهم تحت الجلد لمدة 20 أسبوعًا. أظهرت النتائج أنه من خط الأساس إلى الأسبوع 20، تراوح متوسط التغير في الهيموجلوبين A1c (HbA1c) في مجموعات Maz من -1.41% إلى -1.67%، في حين كان لدى مجموعة الدولجلوتيد تغير قدره -1.35%، وكان لدى مجموعة الدواء الوهمي تغيير قدره 0.03%. بالمقارنة مع مجموعة الدواء الوهمي، كانت التغيرات في مستويات HbA1c في جميع مجموعات جرعة Maz ذات دلالة إحصائية (جميع P <0.0001). يشير هذا إلى أن Maz أكثر فعالية بشكل ملحوظ من العلاج الوهمي في خفض مستويات HbA1c لدى المرضى الذين يعانون من التمثيل الغذائي من النوع 2، وهو مشابه أو حتى متفوق على الدولاجلوتيد. يعكس الانخفاض في مستويات HbA1c قدرة ماز على تحسين التحكم في نسبة السكر في الدم على المدى الطويل بشكل فعال لدى المرضى، وبالتالي تقليل حدوث المضاعفات المزمنة لمرض السكري.
آثار فقدان الوزن
يُظهر ماز فعالية كبيرة في إدارة الوزن. في الدراسات التي استهدفت البالغين الذين يعانون من زيادة الوزن أو السمنة، أظهر علاج Maz لمدة 24 أسبوعًا تأثيرات جيدة على فقدان الوزن. تم تعيين البالغين الذين يعانون من زيادة الوزن (مؤشر كتلة الجسم [BMI] ≥24 كجم/م⊃2؛) مع تعدد الأكل و/أو على الأقل اعتلال مشترك مرتبط بالسمنة، أو البالغين الذين يعانون من السمنة المفرطة (مؤشر كتلة الجسم ≥28 كجم/م⊃2؛)، بشكل عشوائي (3:1:3:1:3:1) لتلقي ماز 3 ملجم، 4.5 ملجم، 6 ملجم، أو علاج وهمي مطابق. أظهرت النتائج أنه من خط الأساس إلى الأسبوع 24، كان متوسط نسبة التغير في الوزن -6.7% (الخطأ المعياري 0.7) في مجموعة Maz 3 ملغ، -10.4% (0.7) في مجموعة 4.5 ملغ، -11.3% (0.7) في مجموعة 6 ملغ، و1.0% (0.7) في مجموعة الدواء الوهمي. بالمقارنة مع الدواء الوهمي، تراوحت اختلافات علاج Maz في جميع مجموعات الجرعات من -7.7% إلى -12.3% (جميع P <0.0001). يشير هذا إلى أن Maz يمكن أن يقلل بشكل كبير من وزن الجسم لدى البالغين الذين يعانون من زيادة الوزن أو السمنة بطريقة تعتمد على الجرعة. لا يساعد فقدان الوزن هذا على تحسين المظهر الجسدي للمرضى فحسب، بل الأهم من ذلك أنه يقلل من خطر الإصابة بالعديد من الأمراض المرتبطة بالسمنة، مثل أمراض القلب والأوعية الدموية والتمثيل الغذائي.
تأثير خفض حمض اليوريك
في نموذج فرط حمض يوريك الدم على الفئران، أظهر ماز تأثيرات جيدة لخفض حمض البوليك. تم إحداث فرط حمض يوريك الدم في الجرذان عن طريق تناول الأدينين وحمض أوكسينيك البوتاسيوم عن طريق الفم، يليه العلاج بجرعات مختلفة من ماز. أظهرت النتائج أن مجموعات الجرعات المتوسطة والعالية من ماز (0.05 مجم/كجم و0.075 مجم/كجم، تعطى عن طريق الحقن تحت الجلد كل 3 أيام) خفضت بشكل كبير مستويات حمض اليوريك في الدم (SUA) في الجرذان. قام ماز أيضًا بتحسين وظائف الكلى، وانخفاض مستويات الكرياتينين في الدم (SCr) وبروتين البول (U-Pro)، وتحسين أمراض الأنسجة الكلوية. يشير هذا إلى أن Maz لا يقلل مستويات حمض اليوريك في الدم فحسب، بل له أيضًا تأثير وقائي ضد تلف الكلى الناجم عن فرط حمض يوريك الدم.
مجالات التطبيق
علاج الأيض من النوع الثاني
ونظرًا لفعالية ماز الكبيرة في التحكم في نسبة الجلوكوز في الدم، فإنه يحمل إمكانات كبيرة للتطبيق في علاج التمثيل الغذائي من النوع الثاني. حاليًا، يعتمد علاج التمثيل الغذائي من النوع 2 بشكل أساسي على مجموعة من الأدوية المتعددة للتحكم في مستويات الجلوكوز في الدم ومنع حدوث المضاعفات. بصفته ناهضًا جديدًا للمستقبلات المزدوجة، فإن آلية عمل Maz الفريدة تمكنه من تنظيم استقلاب الجلوكوز على مستويات متعددة، مما يوفر خيارًا علاجيًا جديدًا للمرضى الذين يعانون من استقلاب النوع 2. بالمقارنة مع الأدوية التقليدية المضادة لمرض السكر، فإن Maz لا يخفض مستويات الجلوكوز في الدم بشكل فعال فحسب، بل يوفر أيضًا فائدة تقليل الوزن، وهو أمر مهم بشكل خاص لمعظم مرضى التمثيل الغذائي من النوع 2 الذين يعانون من زيادة الوزن أو السمنة.
إدارة السمنة والوزن الزائد
أصبحت السمنة وزيادة الوزن من قضايا الصحة العامة العالمية المرتبطة ارتباطًا وثيقًا بظهور العديد من الأمراض المزمنة. إن تأثيرات ماز الكبيرة في إدارة الوزن تجعله خيارًا علاجيًا محتملاً للأشخاص الذين يعانون من السمنة المفرطة وزيادة الوزن. ومن خلال تنظيم الشهية وزيادة إنفاق الطاقة، يستطيع Maz مساعدة المرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة وزيادة الوزن على إنقاص الوزن وتحسين حالة التمثيل الغذائي لديهم. بالمقارنة مع الطرق التقليدية لفقدان الوزن مثل اتباع نظام غذائي وممارسة الرياضة، يقدم ماز خيار علاج مساعد أكثر فعالية، خاصة لأولئك الذين يكافحون من أجل تحقيق وزنهم المثالي من خلال تدخلات نمط الحياة. بالإضافة إلى ذلك، نظرًا لآلية عمله التي تنطوي على عمليات تنظيمية فسيولوجية متعددة، قد يكون لدى Maz تأثيرات إيجابية على القلب والأوعية الدموية والأنظمة الأيضية مع تقليل الوزن، وبالتالي تقليل خطر حدوث مضاعفات مرتبطة بالسمنة.
خاتمة
باختصار، باعتباره ناهضًا مزدوجًا جديدًا لمستقبلات GLP-1 والجلوكاجون، يُظهر ماز آليات عمل فريدة وفعالية كبيرة في تنظيم نسبة الجلوكوز في الدم، وإدارة الوزن، وتنظيم حمض اليوريك المحتمل، ويلعب دورًا حاسمًا في إدارة عملية التمثيل الغذائي من النوع 2، والسمنة، وحالات زيادة الوزن.
مصادر
[1] تشانغ ب، تشينغ زد، تشن جي، وآخرون. فعالية وسلامة Maz في المرضى الصينيين الذين يعانون من التمثيل الغذائي من النوع 2: تجربة المرحلة الثانية العشوائية، مزدوجة التعمية، الخاضعة للتحكم الوهمي [J]. رعاية التمثيل الغذائي، 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] ناليزا دي إل، كوبويا إن، دياب إي، وآخرون. فعالية وسلامة Maz على فقدان الوزن بين مرضى السكري وغير المصابين بالسكري: مراجعة منهجية وتحليل تلوي للتجارب المعشاة ذات الشواهد [J]. الحدود في علم الغدد الصماء، 2024،15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513
[3] جي إل، جيانغ إتش، تشينغ زي، وآخرون. تجربة معشاة ذات شواهد من المرحلة الثانية للمازدوتيد لدى البالغين الصينيين الذين يعانون من زيادة الوزن أو البالغين الذين يعانون من السمنة [J]. اتصالات الطبيعة، 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] جيانغ إتش، تشانغ واي، رين واي إس. 77-LB: الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون (GLP-1R) والناهض المزدوج لمستقبلات الجلوكاجون (GCGR)، ماز (IBI362)، يخفف فرط حمض يوريك الدم في الجرذان التي تعاني من فرط حمض يوريك الدم[J]. الأيض، 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
المنتج متاح للاستخدام البحثي فقط:
