بواسطة Cocer Peptides 
منذ 15 يومًا
جميع المقالات ومعلومات المنتج المقدمة على هذا الموقع مخصصة فقط لنشر المعلومات والأغراض التعليمية.
المنتجات المقدمة على هذا الموقع مخصصة حصريًا للأبحاث المختبرية. يتم إجراء الأبحاث في المختبر (باللاتينية: *in glass*، وتعني في الأواني الزجاجية) خارج جسم الإنسان. هذه المنتجات ليست أدوية، ولم تتم الموافقة عليها من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، ويجب عدم استخدامها لمنع أو علاج أو علاج أي حالة طبية أو مرض أو علة. ويمنع القانون منعاً باتاً إدخال هذه المنتجات إلى جسم الإنسان أو الحيوان بأي شكل من الأشكال.
ملخص
مازدوتيد هو دواء جديد يعمل كمنشط مزدوج للببتيد الشبيه بالجلوكاجون -1 (GLP-1) ومستقبلات الجلوكاجون. تلعب مستقبلات GLP-1 والجلوكاجون أدوارًا مهمة في تنظيم التمثيل الغذائي في جسم الإنسان. يتم إفراز GLP-1 بشكل أساسي بواسطة الخلايا L في الأمعاء، ويتم إطلاقه بعد الوجبات، ويحفز إفراز الأنسولين بطريقة تعتمد على تركيز الجلوكوز بينما يثبط إفراز الجلوكاجون، وبالتالي يخفض مستويات الجلوكوز في الدم. كما يعمل GLP-1 على إبطاء إفراغ المعدة، ويزيد من الشبع، ويقلل من تناول الطعام، مما يساعد في إدارة الوزن. تنظم مستقبلات الجلوكاجون في المقام الأول توازن الجلوكوز في الدم. بعد أن يرتبط الجلوكاجون بمستقبله، فإنه ينشط سلسلة من مسارات نقل الإشارة لتعزيز تحلل الجليكوجين وتولد السكر، وبالتالي زيادة مستويات الجلوكوز في الدم. يحقق المازدوتيد، بصفته ناهضًا مزدوجًا، تنظيمًا استقلابيًا من خلال آلية تآزرية ذكية.
آلية العمل
آلية تنظيم نسبة الجلوكوز في الدم
تعزيز إفراز الأنسولين: بعد الارتباط بمستقبل GLP-1، يقوم Mazdutide بتنشيط مسارات الإشارات النهائية، بما في ذلك مسار إشارات cAMP-PKA. يؤدي تنشيط هذا المسار إلى تعزيز حساسية خلايا بيتا البنكرياسية للجلوكوز، مما يؤدي إلى تنظيم التعبير الجيني للأنسولين وزيادة تخليق الأنسولين وإفرازه. عندما ترتفع مستويات الجلوكوز في الدم، يمكن أن يحفز المازدوتايد بشكل أكثر فعالية إطلاق الأنسولين، وبالتالي خفض مستويات الجلوكوز في الدم. في المرضى الذين يعانون من مرض السكري من النوع 2، يزيد المازدوتيد من إفراز الأنسولين بعد الأكل من خلال هذه الآلية، مما يساعد على الحفاظ على مستويات مستقرة للجلوكوز في الدم.
تثبيط إفراز الجلوكاجون: يؤثر عمل المازدوتايد على مستقبلات الجلوكاجون أيضًا على إفراز الجلوكاجون. من خلال الارتباط بمستقبلات الجلوكاجون، فإنه يمنع نقل الإشارة داخل خلايا ألفا البنكرياسية، مما يقلل من تخليق الجلوكاجون وإطلاقه. وهذا يمنع تحلل الجليكوجين وتوليد السكر، مما يقلل من إنتاج الجلوكوز في المصدر ويساعد أيضًا في خفض مستويات الجلوكوز في الدم. هذا التنظيم المزدوج لإفراز الأنسولين والجلوكاجون يمنح Mazdutide ميزة كبيرة في تنظيم نسبة الجلوكوز في الدم، مما يتيح تحكمًا أكثر دقة في مستويات الجلوكوز في الدم وتجنب التقلبات الكبيرة.
نسبة التغير من خط الأساس في وزن الجسم مع مرور الوقت. نسبة المشاركين الذين وصلوا إلى أهداف فقدان الوزن.
آلية إدارة الوزن
تنظيم الشهية: يرتبط المازدوتيد بمستقبلات GLP-1، مما ينشط الخلايا العصبية في مركز تنظيم الشهية تحت المهاد. تشارك هذه الخلايا العصبية في نقل إشارات الشبع، وعمل مازدوتايد يعزز هذه الإشارات، وبالتالي يقلل من تناول الطعام. وقد يؤثر أيضًا على إفراز هرمونات الجهاز الهضمي، مثل الجريلين، مما يزيد من تنظيم الشهية. في التجارب السريرية، أبلغ المشاركون الذين استخدموا المازدوتايد عن انخفاض الشهية وانخفاض تناول الطعام اليومي، مما أدى إلى فقدان الوزن.
زيادة استهلاك الطاقة: قد يعمل مازدوتيد أيضًا على تعزيز فقدان الوزن من خلال التأثير على استقلاب الطاقة في الجسم. تشير الأبحاث إلى أنه قد ينشط الأنسجة الدهنية البنية، مما يزيد من نشاطها الحراري. الأنسجة الدهنية البنية غنية بالميتوكوندريا ويمكن أن تستهلك الطاقة من خلال التوليد الحراري غير المرتعش. قد ينظم المازدوتيد مسارات الإشارات ذات الصلة لتعزيز تمايز وتنشيط الخلايا الشحمية البنية، مما يعزز قدرتها على توليد الحرارة، وبالتالي زيادة إنفاق الطاقة في الجسم وتحقيق فقدان الوزن. قد يؤثر المازدوتايد أيضًا على عملية التمثيل الغذائي للأنسجة الدهنية البيضاء، مما يعزز تحويل الدهون البيضاء إلى دهون بنية، مما يزيد من تحسين عملية التمثيل الغذائي للدهون وتقليل تراكم الدهون.
آلية تنظيم حمض اليوريك
تنظيم التعبير الجيني: في الدراسات التي أجريت على نموذج فرط حمض يوريك الدم في الفئران، لوحظت تغيرات كبيرة في التعبير عن بعض الجينات الرئيسية بعد تدخل مازدوتيد. قد تؤدي هذه التغييرات في التعبير الجيني إلى انخفاض مستويات حمض اليوريك عن طريق تنظيم سلائف تخليق حمض اليوريك والمشاركة في عمليات مثل استقلاب الجليكوليبيد واستقلاب البيورين. تعمل الجينات المنتظمة على تعزيز إفراز حمض البوليك أو المشاركة في المسارات الأيضية التي تمنع تخليق حمض البوليك، في حين أن الجينات المنتظمة تقلل من تخليق سلائف تخليق حمض البوليك، وبالتالي خفض مستويات حمض البوليك في الدم بشكل شامل.
تنظيم المسار الأيضي: كشف تحليل النسخ الكلوي أن تدخل المازدوتيد يثري بشكل كبير مسارات KEGG بما في ذلك إفراز الصفراء، ونظام الرينين أنجيوتنسين، واستقلاب الهيستيدين، ومقاومة البلاتين، وسلالات الخلايا المكونة للدم، والمكمل، وسلسلة التخثر. قد يؤثر تنظيم هذه المسارات بشكل غير مباشر على استقلاب حمض اليوريك. قد يؤثر تنظيم مسار إفراز الصفراء على استقلاب حمض الصفراء، والذي يرتبط ارتباطًا وثيقًا باستقلاب الدهون. التغيرات في استقلاب الدهون قد تؤثر بدورها على إنتاج حمض اليوريك وإفرازه. قد يؤثر تنظيم نظام الرينين أنجيوتنسين على ديناميكا الدم الكلوية والوظيفة الأنبوبية، وبالتالي يؤثر على إعادة امتصاص حمض اليوريك وإفرازه.
فعالية
تأثير التحكم في الجلوكوز
في المرحلة الثانية من التجارب السريرية العشوائية، مزدوجة التعمية، التي تم التحكم فيها بالعلاج الوهمي، والتي أجريت على مرضى السكري من النوع 2، أظهر Mazdutide تأثيرات ملحوظة في التحكم في نسبة الجلوكوز في الدم. قامت الدراسة بشكل عشوائي بتعيين مرضى بالغين مصابين بداء السكري من النوع 2 لتلقي 3 ملغ، أو 4.5 ملغ، أو 6 ملغ من المازدوتايد، و1.5 ملغ من دولاجلوتيد مفتوح التسمية، أو الدواء الوهمي، وحقنهم تحت الجلد لمدة 20 أسبوعًا. أظهرت النتائج أنه من خط الأساس إلى الأسبوع 20، تراوح متوسط التغير في الهيموجلوبين A1c (HbA1c) في مجموعات المازدوتيد من -1.41% إلى -1.67%، في حين كان لدى مجموعة الدولجلوتيد تغير قدره -1.35%، وكان لدى مجموعة الدواء الوهمي تغير قدره 0.03%. بالمقارنة مع مجموعة الدواء الوهمي، كانت التغيرات في مستويات HbA1c في جميع مجموعات جرعة المازدوتيد ذات دلالة إحصائية (جميع P <0.0001). يشير هذا إلى أن المازدوتايد أكثر فعالية بكثير من العلاج الوهمي في خفض مستويات HbA1c لدى المرضى المصابين بداء السكري من النوع 2، ويمكن مقارنته بالدولجلوتايد أو حتى يتفوق عليه. يعكس الانخفاض في مستويات HbA1c قدرة Mazdutide على تحسين التحكم في نسبة السكر في الدم على المدى الطويل بشكل فعال لدى المرضى، وبالتالي تقليل حدوث المضاعفات المزمنة لمرض السكري.
آثار فقدان الوزن
يُظهر Mazdutide فعالية كبيرة في إدارة الوزن. في الدراسات التي استهدفت البالغين الذين يعانون من زيادة الوزن أو السمنة، أظهر العلاج بالمزودوتيد لمدة 24 أسبوعًا نتائج جيدة في فقدان الوزن. تم تخصيص البالغين الذين يعانون من زيادة الوزن (مؤشر كتلة الجسم [BMI] ≥24 كجم/م⊃2؛) مع تعدد الأكل و/أو على الأقل اعتلال مشترك مرتبط بالسمنة، أو البالغين الذين يعانون من السمنة المفرطة (مؤشر كتلة الجسم ≥28 كجم/م⊃2؛)، بشكل عشوائي (3:1:3:1:3:1) لتلقي مازدوتايد أسبوعيًا 3 ملجم، 4.5 ملجم، 6 ملجم، أو علاج وهمي مطابق. أظهرت النتائج أنه من خط الأساس إلى الأسبوع 24، كان متوسط نسبة التغير في الوزن -6.7% (الخطأ المعياري 0.7) في مجموعة مازدوتيد 3 ملغ، -10.4% (0.7) في مجموعة 4.5 ملغ، -11.3% (0.7) في مجموعة 6 ملغ، و1.0% (0.7) في مجموعة الدواء الوهمي. بالمقارنة مع الدواء الوهمي، تراوحت اختلافات علاج المازدوتيد في جميع مجموعات الجرعات من -7.7% إلى -12.3% (جميع P <0.0001). يشير هذا إلى أن المازدوتيد يمكن أن يقلل بشكل كبير من وزن الجسم لدى البالغين الذين يعانون من زيادة الوزن أو السمنة بطريقة تعتمد على الجرعة. لا يساعد فقدان الوزن هذا على تحسين المظهر الجسدي للمرضى فحسب، بل الأهم من ذلك أنه يقلل من خطر الإصابة بالعديد من الأمراض المرتبطة بالسمنة، مثل أمراض القلب والأوعية الدموية والسكري.
تأثير خفض حمض اليوريك
في نموذج فرط حمض يوريك الدم لدى الفئران، أظهر مازدوتيد تأثيرات جيدة لخفض حمض البوليك. تم إحداث فرط حمض يوريك الدم في الجرذان عن طريق تناول الأدينين وحمض أوكسينيك البوتاسيوم عن طريق الفم، يليه العلاج بجرعات مختلفة من المازدوتيد. وأظهرت النتائج أن مجموعات الجرعات المتوسطة والعالية من المازدوتيد (0.05 ملغم/كغم و0.075 ملغم/كغم، التي يتم إعطاؤها عن طريق الحقن تحت الجلد كل 3 أيام) خفضت بشكل كبير مستويات حمض اليوريك في الدم (SUA) في الجرذان. كما أدى مازدوتيد إلى تحسين وظائف الكلى، وخفض مستويات الكرياتينين في الدم (SCr) وبروتين البول (U-Pro)، وتحسين أمراض أنسجة الكلى. يشير هذا إلى أن المازدوتيد لا يقلل مستويات حمض اليوريك في الدم فحسب، بل له أيضًا تأثير وقائي ضد تلف الكلى الناجم عن فرط حمض يوريك الدم.
مجالات التطبيق
علاج مرض السكري من النوع 2
ونظرًا لفعالية المازدوتايد الكبيرة في التحكم في نسبة الجلوكوز في الدم، فإنه يحمل إمكانات كبيرة لاستخدامه في علاج مرض السكري من النوع 2. في الوقت الحالي، يعتمد علاج مرض السكري من النوع 2 بشكل أساسي على مجموعة من الأدوية المتعددة للتحكم في مستويات الجلوكوز في الدم ومنع حدوث المضاعفات. بصفته ناهضًا جديدًا للمستقبلات المزدوجة، فإن آلية عمل Mazdutide الفريدة تمكنه من تنظيم استقلاب الجلوكوز على مستويات متعددة، مما يوفر خيارًا علاجيًا جديدًا للمرضى الذين يعانون من مرض السكري من النوع 2. بالمقارنة مع الأدوية التقليدية المضادة لمرض السكر، فإن المازدوتيد لا يخفض بشكل فعال مستويات الجلوكوز في الدم فحسب، بل يوفر أيضًا فائدة تقليل الوزن، وهو أمر مهم بشكل خاص لمعظم مرضى السكري من النوع 2 الذين يعانون من زيادة الوزن أو السمنة.
إدارة السمنة والوزن الزائد
أصبحت السمنة وزيادة الوزن من قضايا الصحة العامة العالمية المرتبطة ارتباطًا وثيقًا بظهور العديد من الأمراض المزمنة. إن تأثيرات مازدوتيد الكبيرة في إدارة الوزن تجعله خيارًا علاجيًا محتملاً للأشخاص الذين يعانون من السمنة المفرطة وزيادة الوزن. من خلال تنظيم الشهية وزيادة إنفاق الطاقة، يمكن أن يساعد المازدوتايد المرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة وزيادة الوزن على إنقاص الوزن وتحسين حالة التمثيل الغذائي لديهم. بالمقارنة مع الطرق التقليدية لفقدان الوزن مثل اتباع نظام غذائي وممارسة الرياضة، يقدم مازدوتيد خيار علاج مساعد أكثر فعالية، خاصة لأولئك الذين يكافحون من أجل تحقيق وزنهم المثالي من خلال تدخلات نمط الحياة. بالإضافة إلى ذلك، ونظرًا لآلية عمله التي تنطوي على عمليات تنظيمية فسيولوجية متعددة، قد يكون للمازدوتايد آثار إيجابية على القلب والأوعية الدموية والأنظمة الأيضية مع تقليل الوزن، وبالتالي تقليل خطر حدوث مضاعفات مرتبطة بالسمنة.
خاتمة
باختصار، باعتباره ناهضًا مزدوجًا جديدًا لمستقبلات GLP-1 والجلوكاجون، يُظهر Mazdutide آليات عمل فريدة وفعالية كبيرة في تنظيم نسبة الجلوكوز في الدم، وإدارة الوزن، وتنظيم حمض البوليك المحتمل، ويلعب دورًا حاسمًا في إدارة مرض السكري من النوع 2، والسمنة، وحالات زيادة الوزن.
مصادر
[1] تشانغ ب، تشينغ زد، تشن جي، وآخرون. فعالية وسلامة دواء مازدوتيد لدى المرضى الصينيين المصابين بداء السكري من النوع 2: تجربة المرحلة الثانية العشوائية، مزدوجة التعمية، الخاضعة للتحكم الوهمي [J]. رعاية مرضى السكري، 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] ناليزا دي إل، كوبويا إن، دياب إي، وآخرون. فعالية وسلامة مازدوتيد على فقدان الوزن بين مرضى السكري وغير المصابين بالسكري: مراجعة منهجية وتحليل تلوي للتجارب المعشاة ذات الشواهد [J]. الحدود في علم الغدد الصماء، 2024،15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513
[3] جي إل، جيانغ إتش، تشينغ زي، وآخرون. تجربة معشاة ذات شواهد من المرحلة الثانية للمازدوتيد لدى البالغين الصينيين الذين يعانون من زيادة الوزن أو البالغين الذين يعانون من السمنة [J]. اتصالات الطبيعة، 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] جيانغ إتش، تشانغ واي، رين واي إس. 77-LB: الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون (GLP-1R) والناهض المزدوج لمستقبل الجلوكاجون (GCGR)، مازدوتيد (IBI362)، يخفف من فرط حمض يوريك الدم في الجرذان التي تعاني من فرط حمض يوريك الدم[J]. مرض السكري، 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
المنتج متاح للاستخدام البحثي فقط:
