Аўтар Cocer Peptides 
15 дзён таму
УСЕ АРТЫКУЛЫ І ІНФАРМАЦЫЯ ПА ПРАДУКТАХ, РАЗМЕШЧАНЫЯ НА ГЭТЫМ ВЭБ-САЙЦЕ, ПРЫЗНАЧАНЫ ВЫКЛЮЧНА ДЛЯ РАСПАЎСЮДЖЭННЯ ІНФАРМАЦЫІ І АДУКАЦЫЙНЫХ МЭТАЎ.
Прадукты, прадстаўленыя на гэтым сайце, прызначаны выключна для даследаванняў in vitro. Даследаванне in vitro (лац. *in glass*, што азначае ў шкляным посудзе) праводзіцца па-за межамі чалавечага цела. Гэтыя прадукты не з'яўляюцца фармацэўтычнымі прэпаратамі, не былі адобраны Упраўленнем па кантролі за харчовымі прадуктамі і лекамі ЗША (FDA) і не павінны выкарыстоўвацца для прафілактыкі, лячэння або лячэння любых захворванняў, хвароб або хвароб. Законам катэгарычна забаронена ўводзіць гэтыя прадукты ў арганізм чалавека або жывёлы ў любой форме.
Агляд
Mazdutide - гэта новы прэпарат, які дзейнічае як двайны агоністом глюкагоноподобного пептыда-1 (GLP-1) і рэцэптараў глюкагону. GLP-1 і рэцэптары глюкагону гуляюць важную ролю ў рэгуляцыі метабалізму ў арганізме чалавека. GLP-1 у асноўным сакрэтуюць L-клеткамі ў кішачніку, вызваляюцца пасля ежы і стымулююць сакрэцыю інсуліну ў залежнасці ад канцэнтрацыі глюкозы, адначасова інгібіруючы сакрэцыю глюкагону, тым самым зніжаючы ўзровень глюкозы ў крыві. GLP-1 таксама запавольвае апаражненне страўніка, павышае пачуццё сытасці і памяншае спажыванне ежы, тым самым дапамагаючы ў кіраванні вагой. Рэцэптары глюкагону ў першую чаргу рэгулююць баланс глюкозы ў крыві. Пасля таго, як глюкагон звязваецца са сваім рэцэптарам, ён актывуе шэраг шляхоў перадачы сігналу для садзейнічання глікагеналізу і глюканеагенезу, тым самым павялічваючы ўзровень глюкозы ў крыві. Mazdutide, як двайны агоністом, забяспечвае метабалічную рэгуляцыю з дапамогай разумнага сінэргічны механізму.
Механізм дзеяння
Механізм рэгуляцыі глюкозы ў крыві
Стымуляванне сакрэцыі інсуліну: пасля звязвання з рэцэптарам GLP-1 Mazdutide актывуе сігнальныя шляхі ніжэй па плыні, уключаючы сігнальны шлях cAMP-PKA. Актывацыя гэтага шляху павышае адчувальнасць β-клетак падстраўнікавай залозы да глюкозы, што прыводзіць да павышэння рэгуляцыі экспрэсіі генаў інсуліну і павелічэнню сінтэзу і сакрэцыі інсуліну. Калі ўзровень глюкозы ў крыві павышаецца, Маздуцід можа больш эфектыўна стымуляваць выкід інсуліну, тым самым зніжаючы ўзровень глюкозы ў крыві. У пацыентаў з дыябетам 2 тыпу Mazdutide павялічвае постпрандиальную сакрэцыю інсуліну праз гэты механізм, дапамагаючы падтрымліваць стабільны ўзровень глюкозы ў крыві.
Інгібіравання сакрэцыі глюкагона: Дзеянне маздутида на рэцэптары глюкагона таксама ўплывае на сакрэцыю глюкагона. Звязваючыся з рэцэптарамі глюкагону, ён інгібіруе перадачу сігналу ў α-клетках падстраўнікавай залозы, зніжаючы сінтэз і вызваленне глюкагону. Гэта інгібіруе гликогенолиз і глюконеогенез, зніжаючы выпрацоўку глюкозы ў крыніцы і спрыяючы далейшаму зніжэнню ўзроўню глюкозы ў крыві. Гэтая падвойная рэгуляцыя сакрэцыі інсуліну і глюкагону дае Mazdutide значную перавагу ў рэгуляцыі ўзроўню глюкозы ў крыві, што дазваляе больш дакладна кантраляваць узровень глюкозы ў крыві і пазбягаць вялікіх ваганняў.
Працэнтнае змяненне масы цела ад зыходнага ўзроўню з цягам часу. Доля ўдзельнікаў, якія дасягнулі мэты па зніжэнні вагі.
Механізм кантролю вагі
Рэгуляцыя апетыту: маздутид звязваецца з рэцэптарамі GLP-1, актывуючы нейроны ў цэнтры рэгуляцыі апетыту ў гіпаталамусу. Гэтыя нейроны ўдзельнічаюць у перадачы сігналаў насычэння, і дзеянне Маздуціда ўзмацняе гэтыя сігналы, тым самым памяншаючы спажыванне ежы. Ён таксама можа ўплываць на сакрэцыю страўнікава-кішачных гармонаў, такіх як Грэлін, што дадаткова рэгулюе апетыт. Падчас клінічных выпрабаванняў удзельнікі, якія ўжывалі маздутыд, паведамлялі пра зніжэнне апетыту і памяншэнне штодзённага спажывання ежы, што прывяло да страты вагі.
Павелічэнне выдаткаў энергіі: Маздуцід можа таксама спрыяць страце вагі, уплываючы на энергетычны абмен арганізма. Даследаванні паказваюць, што ён можа актываваць карычневую тлушчавую тканіну, павялічваючы яе термогенную актыўнасць. Бурая тлушчавая тканіна багатая мітахондрыямі і можа спажываць энергію праз тэрмагенез без дрыжыкаў. Маздуцід можа рэгуляваць адпаведныя сігнальныя шляхі для садзейнічання дыферэнцыяцыі і актывацыі карычневых адыпацытаў, павышэння іх тэрмагеннай здольнасці, тым самым павялічваючы выдаткі энергіі арганізмам і дасягаючы страты вагі. Маздуцід можа таксама ўплываць на метабалізм белай тлушчавай тканіны, спрыяючы ператварэнню белага тлушчу ў карычневы, дадаткова аптымізуючы тлушчавы абмен і памяншаючы назапашванне тлушчу.
Механізм рэгуляцыі мачавой кіслаты
Рэгуляцыя экспрэсіі генаў: У даследаваннях з выкарыстаннем пацучынай мадэлі гіперурыкеміі пасля ўмяшання Маздуціда назіраліся значныя змены ў экспрэсіі некаторых ключавых генаў. Гэтыя змены ў экспрэсіі генаў могуць дамагчыся зніжэння ўзроўню мачавой кіслаты шляхам рэгуляцыі папярэднікаў сінтэзу мачавой кіслаты і ўдзелу ў такіх працэсах, як метабалізм глікаліпідаў і метабалізм пуринов. Гены з падвышанай рэгуляцыяй спрыяюць вывядзенню мачавой кіслаты або ўдзельнічаюць у метабалічных шляхах, якія інгібіруюць сінтэз мачавой кіслаты, у той час як гены з паніжанай рэгуляцыяй зніжаюць сінтэз папярэднікаў сінтэзу мачавой кіслаты, тым самым цалкам зніжаючы ўзровень мачавой кіслаты ў сыроватцы крыві.
Рэгуляцыя метабалічных шляхоў: Аналіз нырачнай транскрыптамікі паказаў, што ўмяшанне Mazdutide значна ўзбагаціла шляхі KEGG, уключаючы сакрэцыю жоўці, сістэму рэнін-ангіётэнзін, метабалізм гістідіна, рэзістэнтнасць да плаціны, генеалогію гемопоэтических клетак, камлемент і каскад каагуляцыі. Рэгуляцыя гэтых шляхоў можа ўскосна ўплываць на метабалізм мачавой кіслаты. Рэгуляцыя шляху жоўцеадлучэння можа ўплываць на метабалізм жоўцевых кіслот, які цесна звязаны з ліпідным абменам. Змены ў метабалізме ліпідаў могуць у сваю чаргу паўплываць на выпрацоўку і вывядзенне мачавой кіслаты. Рэгуляцыя рэнін-ангиотензиновой сістэмы можа ўплываць на нырачную гемадынамікі і функцыю канальчыкаў, тым самым уплываючы на реабсорбцыю і вывядзенне мачавой кіслаты.
Эфектыўнасць
Эфект кантролю ўзроўню глюкозы
У рандомізірованное, падвойным сляпым, плацебо-кантраляваным клінічным даследаванні фазы 2 у пацыентаў з дыябетам 2 тыпу, Mazdutide прадэманстраваў значны эфект кантролю ўзроўню глюкозы ў крыві. У ходзе даследавання дарослым пацыентам з дыябетам 2 тыпу выпадковым чынам прызначылі прыём 3 мг, 4,5 мг або 6 мг маздутида, 1,5 мг адкрытага дулаглутида або плацебо і ўвядзенне падскурных ін'екцый на працягу 20 тыдняў. Вынікі паказалі, што ад зыходнага ўзроўню да 20-га тыдня сярэдняе змяненне гемаглабіну A1c (HbA1c) у групах маздутида вагалася ад -1,41% да -1,67%, у той час як у групе дулаглутида змяненне было на -1,35%, а ў групе плацебо - на 0,03%. У параўнанні з групай плацебо, змены ўзроўню HbA1c ва ўсіх групах доз маздутида былі статыстычна значнымі (ва ўсіх Р <0,0001). Гэта паказвае на тое, што маздутыд значна больш эфектыўны, чым плацебо, у зніжэнні ўзроўню HbA1c у пацыентаў з дыябетам 2 тыпу і параўнальны з дулаглутыдам або нават пераўзыходзіць яго. Зніжэнне ўзроўню HbA1c адлюстроўвае здольнасць маздутида эфектыўна паляпшаць доўгатэрміновы кантроль глікеміі ў пацыентаў, тым самым зніжаючы частату хранічных ускладненняў дыябету.
Эфекты страты вагі
Mazdutide дэманструе значную эфектыўнасць у кіраванні вагой. У даследаваннях, накіраваных на дарослых з залішняй вагой або атлусценнем, 24-тыднёвае лячэнне Маздуцідам паказала добры эфект для зніжэння вагі. Дарослыя з залішняй вагой (індэкс масы цела [ІМТ] ≥24 кг/м⊃2;) з паліфагіяй і/або хаця б адным спадарожным захворваннем, звязаным з атлусценнем, або дарослыя з атлусценнем (ІМТ ≥28 кг/м⊃2;), былі выпадковым чынам размеркаваны (3:1:3:1:3:1) на штотыднёвае атрыманне маздутыду 3 мг, 4,5 мг, 6 мг або адпаведнае лячэнне плацебо. Вынікі паказалі, што ад зыходнага ўзроўню да 24 тыдня сярэдняе працэнтнае змяненне вагі склала -6,7% (стандартная памылка 0,7) у групе маздутида 3 мг, -10,4% (0,7) у групе 4,5 мг, -11,3% (0,7) у групе 6 мг і 1,0% (0,7) у групе плацебо. У параўнанні з плацебо, адрозненні ў лячэнні маздутыдам ва ўсіх групах доз вагаліся ад -7,7% да -12,3% (усе Р <0,0001). Гэта сведчыць аб тым, што Маздуцід можа значна знізіць масу цела ў дарослых з залішняй вагой або атлусценнем у залежнасці ад дозы. Такая страта вагі не толькі дапамагае палепшыць знешні выгляд пацыентаў, але, што больш важна, зніжае рызыку розных захворванняў, звязаных з атлусценнем, такіх як сардэчна-сасудзістыя захворванні і дыябет.
Паніжальны мочекислотный эфект
У пацучынай мадэлі гіперурыкеміі Маздуцід прадэманстраваў добры эфект зніжэння ўзроўню мачавой кіслаты. Гіперурыкемія была выклікана ў пацукоў пероральном увядзеннем аденина і калій-оксиновой кіслаты з наступным лячэннем рознымі дозамі маздутида. Вынікі паказалі, што групы сярэдніх і высокіх доз маздутида (0,05 мг/кг і 0,075 мг/кг, якія ўводзяцца праз падскурную ін'екцыю кожныя 3 дні) значна зніжаюць узровень мачавой кіслаты ў сыроватцы крыві (SUA) у пацукоў. Mazdutide таксама палепшыў функцыю нырак, знізіў узровень сыроватачна крэатыніну (SCr) і бялку ў мачы (U-Pro), а таксама палепшыў паталогію нырачнай тканіны. Гэта сведчыць аб тым, што маздутид не толькі зніжае ўзровень мачавой кіслаты ў сыроватцы крыві, але і аказвае ахоўны эфект ад пашкоджання нырак, выкліканага гиперурикемией.
Вобласці прымянення
Лячэнне цукровага дыябету 2 тыпу
Улічваючы значную эфектыўнасць Mazdutide ў кантролі ўзроўню глюкозы ў крыві, ён мае вялікі патэнцыял для прымянення ў лячэнні дыябету 2 тыпу. У цяперашні час лячэнне цукровага дыябету 2 тыпу ў асноўным абапіраецца на камбінацыю некалькіх прэпаратаў для кантролю ўзроўню глюкозы ў крыві і прадухілення ўзнікнення ускладненняў. Унікальны механізм дзеяння Mazdutide як новага падвойнага агоніста рэцэптараў дазваляе яму рэгуляваць метабалізм глюкозы на некалькіх узроўнях, прапаноўваючы новы варыянт лячэння для пацыентаў з дыябетам 2 тыпу. У параўнанні з традыцыйнымі антидиабетическими прэпаратамі, Маздутид не толькі эфектыўна зніжае ўзровень глюкозы ў крыві, але і забяспечвае зніжэнне вагі, што асабліва важна для большасці пацыентаў з цукровым дыябетам 2 тыпу з залішняй вагой або атлусценнем.
Кіраванне атлусценнем і залішняй вагой
Атлусценне і залішняя вага сталі глабальнымі праблемамі аховы здароўя, цесна звязанымі з узнікненнем розных хранічных захворванняў. Значны эфект Маздуціда ў кіраванні вагой робіць яго патэнцыйным тэрапеўтычным варыянтам для людзей з атлусценнем і залішняй вагой. Рэгулюючы апетыт і павялічваючы выдаткі энергіі, Mazdutide можа дапамагчы пацыентам з атлусценнем і залішняй вагой схуднець і палепшыць іх метабалічны статус. У параўнанні з традыцыйнымі метадамі пахудання, такімі як дыеты і фізічныя практыкаванні, Mazdutide прапануе больш эфектыўны варыянт дадатковага лячэння, асабліва для тых, хто змагаецца за дасягненне ідэальнай вагі з дапамогай умяшання ў лад жыцця. Акрамя таго, дзякуючы механізму дзеяння, які ўключае мноства фізіялагічных рэгулятарных працэсаў, маздутыд можа аказваць станоўчы ўплыў на сардэчна-сасудзістую і метабалічную сістэмы, адначасова зніжаючы вагу, тым самым зніжаючы рызыку ўскладненняў, звязаных з атлусценнем.
Заключэнне
Такім чынам, у якасці новага двайнога агоністом GLP-1 і рэцэптараў глюкагону Mazdutide дэманструе унікальныя механізмы дзеяння і значную эфектыўнасць у рэгуляцыі ўзроўню глюкозы ў крыві, рэгуляванні вагі і патэнцыйнай рэгуляцыі мачавой кіслаты, адыгрываючы вырашальную ролю ў лячэнні дыябету 2 тыпу, атлусцення і залішняй вагі.
Крыніцы
[1] Чжан Б, Чэн З, Чэнь Дж і інш. Эфектыўнасць і бяспека маздутида ў кітайскіх пацыентаў з дыябетам 2 тыпу: рандомізірованное, падвойнае сляпое, плацебо-кантраляванае даследаванне фазы 2 [J]. Сыход за дыябетам, 2024,47(1):160-168.DOI:10.2337/dc23-1287.
[2] Nalisa DL, Cuboia N, Dyab E і інш. Эфектыўнасць і бяспека Mazdutide на страту вагі сярод пацыентаў з дыябетам і без яго: сістэматычны агляд і мета-аналіз рандомізірованный кантраляваных даследаванняў [J]. Межы ў эндакрыналогіі, 2024, 15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267984513
[3] Ji L, Jiang H, Cheng Z і інш. Рандомізірованное кантраляванае даследаванне фазы 2 маздутыду ў кітайскіх дарослых з залішняй вагой або дарослых з атлусценнем [J]. Nature Communications, 2023,14(1):8289.DOI:10.1038/s41467-023-44067-4.
[4] Jiang H, Zhang Y, REN Y S. 77-LB: новы глюкагон-падобны пептыд-1 (GLP-1R) і двайны агоніст рэцэптараў глюкагону (GCGR), Mazdutide (IBI362), аслабляе гіперурыкемію ў пацукоў з гіперурыкеміяй [J]. Дыябет, 2023. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:259452040
Прадукт даступны толькі для даследчага выкарыстання:
