|
1 komplekt (10 viaali)
| Kogus: | |
|---|---|
▎ GLP-1 struktuur
Allikas: Pub Chem |
Järjestus: His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys (Aeea-Aeea-γ-glu-oktadekaandiohape)-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH Molekulaarvalem: C 187H 291N 45O59 Molekulmass: 4114 g/mol CASi number 910463-68-2 PubChem CID 56843331 Sünonüümid: Rybelsus; Ozempic ; Wegovy |
▎ GLP-1 uuring
Mis on GLP-1 uurimistöö taust?
GLP-1 väljatöötamine sai alguse GLP-1 füsioloogiliste mõjude uurimisest. Esimese põlvkonna GLP-1 retseptori agonisti väljatöötamiseks inspireeris teadlasi sisaliku süljes leiduv eksendiin-4. Pikema toimeajaga ravivõimaluse saavutamiseks töötati GLP-1 välja GLP-1 peptiidahela keemilise modifitseerimise teel, lisades selle poolestusaja pikendamiseks rasvhappeahelaid. Teadustöö edenedes ilmnes ka selle potentsiaal kehakaalu langetamisel ning südame-veresoonkonna haiguste ennetamisel ja ravis.
Mis on GLP-1 toimemehhanism?
Insuliini ja glükagooni sekretsiooni reguleerimine:
GLP-1 retseptori agonistina (GLP-1 RA) stimuleerib GLP-1 pankrease β-rakke insuliini sekreteerima, inhibeerides samal ajal α-rakkude glükagooni sekretsiooni. Pärast söömist, kui veresuhkru tase tõuseb, seondub GLP-1 GLP-1 retseptoritega, aktiveerides allavoolu signaaliradasid, et sundida β-rakke vabastama insuliini, suurendades organismi glükoosi omastamist ja kasutamist ning alandades vere glükoosisisaldust. Inhibeerides glükagooni sekretsiooni ja vähendades maksa glükoositoodangut, stabiliseerib see veelgi vere glükoosisisaldust. Normaalsetes füsioloogilistes tingimustes säilitab keha stabiilse veresuhkru taseme, reguleerides insuliini ja glükagooni tasakaalu. GLP-1 jäljendab GLP-1 mõju, optimeerides seda regulatsiooniprotsessi [1,2].
Joonis 1 GLP-1 diabeedi ja rasvumisega seotud mõjud [3].
Maksa glükoneogeneesi pärssimine:
GLP-1 inhibeerib maksa glükoneogeneesi protsessi. Glükoneogenees on tee, mille kaudu maks toodab tühja kõhu või nälgimise ajal glükoosi, säilitades vere glükoositaseme stabiilsuse, kui vere glükoosisisaldus on madal. Kuid selliste patoloogiliste seisundite korral nagu diabeet võib glükoneogenees muutuda liiga aktiivseks, mis viib vere glükoositaseme tõusuni. GLP-1 toimib asjakohastel signaaliradadel, et vähendada peamiste glükoneogeneesi ensüümide ekspressiooni või aktiivsust, vähendades seeläbi glükoosi tootmist maksas ja aidates kaasa vere glükoosisisalduse kontrollile [1].
Mõju energiadiabeedile ja söögiisule:
GLP-1 omab regulatiivset mõju energiadiabeedile ja söögiisule. See vähendab energiatarbimist, mõjutades potentsiaalselt kesknärvisüsteemi, mõjutades söögiisu reguleerimise keskusi, tekitades täiskõhutunde ja vähendades toidutarbimist. Lisaks on GLP-1-l minimaalne mõju energiakulule, saavutades peamiselt kehakaalu reguleerimise vähenenud energiatarbimise kaudu, mis aitab rasvunud patsientidel kaalust alla võtta. Uuringutes teatasid GLP-1 kasutavad patsiendid sageli söögiisu vähenemisest ja sellele järgnevast kehakaalu langusest [1,4].
Potentsiaalsed toimemehhanismid kardiovaskulaarsüsteemile: GLP-1 võib avaldada kardiovaskulaarsüsteemile kasulikku mõju mitme mehhanismi kaudu. Ühest küljest võib see alandada vere glükoosisisaldust ja kehakaalu, leevendades seeläbi ainevahetushäiretest põhjustatud kahjustusi südame-veresoonkonna süsteemile. Teisest küljest võib GLP-1 mõjutada otseselt südame-veresoonkonna kudesid, näiteks parandades veresoonte endoteeli funktsiooni, vähendades põletikulisi reaktsioone ja oksüdatiivset stressi, stabiliseerides aterosklerootilisi naastu ja alandades südame-veresoonkonna haiguste riski. Cigrovski uuringud näitavad, et GLP-1 võib parandada veresoonte endoteelirakkude funktsiooni lämmastikoksiidi sekretsioonil, tugevdada vasodilatatsiooni ja kaitsta südame-veresoonkonna süsteemi [5].
Otsene mõju südamefunktsioonile:
Hiljutised uuringud on leidnud, et äge kokkupuude GLP-1-ga võib esile kutsuda annusest sõltuva tugeva positiivse inotroopse toime inimese kodade trabeekulitele, suurendamata kalduvust arütmiatele. See toime võib tuleneda sarkoplasmaatilise retikulumi Ca2+ tagasihaarde suurenemisest, kodade funktsiooni paranemisest ja sellel on positiivne mõju südamepuudulikkusega patsientide sümptomite leevendamisele. Seotud katsetes näitasid GLP-1-ga kokku puutunud kodade trabeekulid oluliselt suurenenud kontraktiilset jõudu ilma arütmiate suurenemiseta [6].
Millised on GLP-1 rakendused?
II tüüpi diabeedi korral:
GLP-1 kasutatakse II tüüpi diabeedi raviks. Olenemata sellest, kas seda manustatakse suukaudselt või subkutaanselt, alandab see tõhusalt hemoglobiini A1c (HbA1c) taset [1].
Rasvumise raviks:
GLP-1 näitab ülekaalulisuse ravis olulist efektiivsust. Kliinilised uuringud näitavad, et GLP-1-ga ravitud rasvunud patsiendid kogevad märkimisväärset kehakaalu langust, millega kaasneb vööümbermõõdu vähenemine, vererõhu parameetrite paranemine, HbA1c taseme langus ja lipiidide profiilide paranemine (nt üldkolesterooli, madala tihedusega lipoproteiinide kolesterooli ja triglütseriidide vähenemine ning kõrge tihedusega lipoproteiinide kolesterooli taseme tõus). Selle kaalulangusefektid on paremad kui platseebo ja teiste kaalulangetavate ravimite omad, vastates EMA ja FDA poolt kehakaalu langetavate ravimite standarditele ning pakkudes uut ravivõimalust rasvunud patsientidele [1,2].
Vähendatud risk haigestuda südame-veresoonkonna haigustesse:
2. tüüpi diabeedi ja teadaoleva südamehaigusega täiskasvanutel võib GLP-1 vähendada südame-veresoonkonna haiguste riski. Uuringud, nagu uuringud SUSTAIN 6 ja PIONEER 6, näitasid nahaaluse ja suukaudse GLP-1 mittealaväärtuslikkust ja ohutust südame-veresoonkonna tervises ning SELECT-uuring kinnitas veelgi selle potentsiaalseid eeliseid kardiovaskulaarsete tulemuste parandamisel, aidates vähendada kardiovaskulaarsete sündmuste riski [1].
Neere kaitsvad toimed:
Neeruisheemia-reperfusioonikahjustuse hiiremudelis näitas GLP-1 neerude kaitsvat toimet. See vähendab põletikuliste molekulide, nagu kasvaja nekroosifaktor-α (TNF-α) ja selle retseptori interleukiin-6 (IL-6) taset, vähendab F8 prostaglandiinide tootmist, suurendab PI3K ja AKT taset neerukoes ning leevendab neerukahjustust, mis viitab sellele, et GLP-1 võib omada terapeutilist potentsiaali ägeda neerukahjustuse korral [7].
Järeldus
GLP-1 retseptori agonistina kontrollib GLP-1 tõhusalt vere glükoosisisaldust II tüüpi diabeediga patsientidel, reguleerides insuliini ja glükagooni sekretsiooni, pärssides maksa glükoneogeneesi ning mõjutades energiadiabeeti ja söögiisu, vähendades samal ajal oluliselt rasvunud inimeste kehakaalu. Sellel on kardiovaskulaarsüsteemi kaitsev toime, mis vähendab südame-veresoonkonna haiguste riski ja kaitseb neere. Sellel on terapeutiline toime ägeda neerukahjustuse, diabeetilise nefropaatia ja muude neeruhaiguste korral.
Autori kohta
Kõik ülalmainitud materjalid on uurinud, toimetanud ja koostanud Cocer Peptides.
Teadusajakirja autor
Hegner, P. asub Saksamaal Regensburgi ülikoolis ja tal on lai valik uurimishuve. Nende hulka kuuluvad kardiovaskulaarsüsteem ja kardioloogia, kus ta uurib südame-veresoonkonna haiguste mehhanisme ja ravimeetodeid; biokeemia ja molekulaarbioloogia, keskendudes molekulaarbioloogiliste ja biokeemiliste reaktsioonimehhanismide ja regulatsiooniprotsesside avastamisele; farmakoloogia ja farmaatsia, pannes rõhku ravimite väljatöötamisele ja efektiivsuse hindamisele; ja hingamiselundite, samuti üld- ja sisehaiguste, keskendudes hingamisteede haiguste ja tavaliste sisehaiguste diagnoosimisele ja ravile. Ta on teadlane, kellel on saavutusi mitmes meditsiinivaldkonnas. Hegner P on loetletud tsitaadi viites [6].
