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1kits (10 frascos)
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▎ Estrutura SS-31
Fonte: PubChem |
Sequência: RXKF Fórmula molecular: C 32H49~!phoenix_var69_2!~9~!phoenix_var69_3!~5 Peso molecular: 639,8g/mol Número CAS: 736992-21-5 CID da PubChem: 11764719 Sinônimos: Elamipretida |
▎ Pesquisa SS-31
Qual é o histórico de pesquisa do SS-31?
SS-31 é um tetrapeptídeo catiônico aromático, solúvel em água, direcionado às mitocôndrias (Sabbah HN, 2022). Sua estrutura química única permite penetrar facilmente e localizar transitoriamente na membrana mitocondrial interna. Especificamente, pode ligar-se à cardiolipina, um componente importante da membrana mitocondrial interna, exercendo assim o seu efeito de melhorar a função mitocondrial.
Esta estrutura química distinta fornece a base para sua aplicação no tratamento de diversas doenças. Muitas doenças estão associadas à disfunção mitocondrial, como a síndrome de Barth, insuficiência cardíaca, doenças neurodegenerativas, etc. As mitocôndrias desempenham um papel crucial na produção de energia celular, na regulação do estresse oxidativo e em outros aspectos. Quando a função mitocondrial está prejudicada, pode levar a problemas como energia celular insuficiente, aumento do estresse oxidativo e neuroinflamação, que por sua vez desencadeiam diversas doenças.
A pesquisa e o desenvolvimento do SS-31 visam atingir essas doenças relacionadas às mitocôndrias, aliviando os sintomas da doença, melhorando a função mitocondrial e melhorando a qualidade de vida e a taxa de sobrevivência dos pacientes. Com a investigação contínua e aprofundada sobre a biologia mitocondrial, as pessoas têm gradualmente reconhecido a importância das mitocôndrias na ocorrência e desenvolvimento de doenças.
Os pesquisadores descobriram que a disfunção mitocondrial está intimamente relacionada aos processos fisiopatológicos de várias doenças. Por exemplo, em doenças neurodegenerativas, existem problemas como disfunção mitocondrial neuronal, neuroinflamação crónica, acumulação de proteínas tóxicas e apoptose neuronal [1] . Antes de entrar na pesquisa clínica, o SS-31 passou por extensos estudos pré-clínicos. Esses estudos incluíram experimentos realizados em modelos celulares e modelos animais para avaliar a segurança, eficácia e propriedades farmacocinéticas do medicamento. Por exemplo, no estudo da síndrome de Barth, o SS-31 demonstrou a capacidade de melhorar rapidamente a bioenergética e a morfologia mitocondrial em modelos de células-tronco pluripotentes induzidas [2].
Na pesquisa sobre doenças neurodegenerativas, o SS-31 demonstrou efeitos neuroprotetores em vários modelos animais, incluindo a melhoria da respiração mitocondrial, a inibição da neuroinflamação e a prevenção do acúmulo de proteínas tóxicas [1] . O SS-31 já esteve envolvido em vários estudos clínicos abrangendo diferentes áreas de doenças.
No tratamento da insuficiência cardíaca, um ensaio randomizado e controlado por placebo mostrou que uma única infusão de SS-31 é segura e bem tolerada, e uma dose elevada de SS-31 pode melhorar o volume ventricular esquerdo, apoiando o seu papel potencial no tratamento da insuficiência cardíaca [3].
Quais são os mecanismos específicos de ação do SS-31 em diferentes modelos de doenças?
1. Mecanismo de ação no modelo de choque hemorrágico e oclusão por balão aórtico
No modelo de lesão de isquemia-reperfusão (IRI) causada por choque hemorrágico e oclusão por balão aórtico (REBOA), o dano mitocondrial desempenha um papel central. SS-31 pode reduzir a demanda por fluido cristalóide e proteger os rins e o coração. Especificamente, pode diminuir as concentrações séricas de creatinina, troponina e interleucina-6, mas não tem efeito na concentração final de lactato plasmático. SS-31 pode aliviar IRI protegendo as mitocôndrias, abrindo novos caminhos de tratamento para pacientes que sofrem de IRI após sangramento [4].
2. Mecanismo de ação na síndrome de Barth
A síndrome de Barth é uma doença rara ligada ao cromossomo X, caracterizada por cardiomiopatia, fraqueza muscular esquelética, retardo de crescimento e neutropenia cíclica. SS-31 é um tetrapeptídeo catiônico aromático, solúvel em água, direcionado às mitocôndrias, que pode penetrar na membrana mitocondrial externa e se ligar à cardiolipina. Promove a saúde celular, melhorando a produção de energia e inibindo a formação excessiva de espécies reativas de oxigênio, reduzindo assim o estresse oxidativo. Em células-tronco pluripotentes induzidas da síndrome de Barth e outras doenças geneticamente relacionadas caracterizadas por cardiomiopatia infantil, o SS-31 pode melhorar rapidamente a bioenergética e a morfologia mitocondrial. Os resultados de vários estudos apoiam o uso do SS-31 como um tratamento potencial para pacientes com síndrome de Barth, especialmente nos casos em que foi diagnosticada cardiomiopatia [2].
3. Mecanismo de ação na doença renal policística autossômica dominante (DRPAD)
Considera-se que a gravidez exacerba a progressão dos cistos na doença renal policística autossômica dominante (DRPAD). No entanto, o tolvaptano, o único medicamento aprovado pelo FDA para DRPAD em adultos, não é recomendado para pacientes grávidas com DRPAD devido ao dano potencial ao feto. SS-31 é um tetrapeptídeo protetor de mitocôndrias que melhora a progressão da doença renal em camundongos Pkd1RC/RC prenhes, ao mesmo tempo que reduz a fosforilação de ERK1/2 e melhora a formação de supercomplexos mitocondriais. Além disso, o SS-31 pode atravessar a placenta e o leite materno, melhorando a doença renal policística infantil agressiva sem quaisquer efeitos teratogênicos ou prejudiciais observados. Esses estudos pré-clínicos apoiam os potenciais ensaios clínicos do SS-31 [5].
4. Mecanismo de ação na insuficiência cardíaca
Na insuficiência cardíaca (IC), sabe-se que ocorrem alterações negativas nas mitocôndrias. SS-31 tem um impacto positivo nas funções mitocondriais e supercomplexas da insuficiência cardíaca humana. Pode aumentar significativamente o fluxo de oxigênio, as atividades do complexo I e do complexo IV e a atividade do complexo IV associada a supercomplexos em mitocôndrias cardíacas humanas enfraquecidas, melhorando significativamente a falha da função mitocondrial humana [6].
Em crianças com cardiopatia congênita de ventrículo único (CCDV), as indicações clínicas para transplante cardíaco sugerem a presença de disfunção mitocondrial. SS-31 é um pentapeptídeo direcionado à cardiolipina que pode melhorar a interação dos supercomplexos mitocondriais (complexos I, III, IV). Nos corações de crianças com SV CHD, o SS-31 pode melhorar a atividade do complexo I e a respiração máxima (RM), sugerindo que exerce seu efeito principalmente melhorando os supercomplexos mitocondriais [7].
5. Mecanismo de ação na nefropatia diabética
No modelo de rato db/db de diabetes tipo 2, a nefropatia diabética (DKD) está associada a uma diminuição nos níveis de superóxido renal e cardíaco. O agente protetor de mitocôndrias SS-31 (também conhecido como MTP-131, SS-31 ou Bendavia) pode inibir significativamente o aumento da proteinúria, H₂O₂ urinário e acúmulo de matriz mesangial glomerular em camundongos db/db, e preservar completamente os níveis de produção renal de superóxido nesses camundongos. O SS-31 também pode reduzir a lisocardiolipina renal total e as principais subclasses de lisocardiolipina em camundongos db / db e preservar a expressão da lisocardiolipina aciltransferase 1. Esses resultados indicam que no diabetes tipo 2, a DKD está associada a uma diminuição nos níveis de superóxido renal e cardíaco, e o SS-31 pode proteger contra DKD e preservar os níveis fisiológicos de superóxido regulando o remodelamento da cardiolipina [8].
O diagrama hipotético resume os efeitos neuroprotetores do elamipretida no controle de qualidade das mitocôndrias neurais.
Fonte: PubMed [1]
Quais são as aplicações relacionadas do SS-31?
Cardiomiopatia na síndrome de Barth: A síndrome de Barth é uma doença ligada ao X rara e potencialmente fatal, caracterizada por cardiomiopatia, fraqueza muscular esquelética, retardo de crescimento e neutropenia cíclica. Os pacientes apresentam alto risco de morte na infância e são propensos a desenvolver cardiomiopatia acompanhada por um grave enfraquecimento do sistema imunológico. SS-31 apresenta desafios e oportunidades para o tratamento da cardiomiopatia em pacientes com síndrome de Barth. Os resultados de vários estudos apoiam a sua utilização como um tratamento potencial para pacientes com síndrome de Barth, especialmente quando a cardiomiopatia é diagnosticada. Pode ter um impacto duradouro na progressão da cardiomiopatia e reverter gradual e estruturalmente a remodelação do ventrículo esquerdo deficiente nos níveis global, celular e molecular [2].
Cardiopatia congênita de ventrículo único:
A doença cardíaca congênita é o defeito congênito mais comum, e a doença cardíaca congênita grave de ventrículo único é a principal indicação para transplante cardíaco infantil, com muito poucas opções de tratamento médico disponíveis atualmente. Verificou-se que há disfunção mitocondrial no coração de crianças com doença cardíaca congênita de ventrículo único, e o peptídeo SS-31 direcionado às mitocôndrias pode melhorar a função mitocondrial do coração. Mais pesquisas sobre a capacidade deste medicamento de melhorar a função miocárdica e retardar a progressão do transplante são necessárias [7].
Neuropatia óptica hereditária de Leber:
Um estudo avaliou a segurança, tolerabilidade e eficácia potencial do uso tópico de SS-31 no tratamento de pacientes com neuropatia óptica hereditária de Leber. Os resultados mostraram que o SS-31 foi bem tolerado, mas não atingiu o objetivo primário de eficácia visual. No entanto, a avaliação da função visual durante o período de extensão aberto e a análise post-hoc mostraram melhorias encorajadoras no desvio médio do campo visual central, o que requer uma exploração mais aprofundada [9].
Neuropatia óptica traumática:
Verificou-se que SS-31 (MTP-131), um tetrapeptídeo de molécula pequena direcionado às mitocôndrias, quando usado em combinação com o inibidor do fator de necrose tumoral etanercept, pode servir como neuroprotetor para células ganglionares da retina após trauma do nervo óptico em camundongos. O etanercept subcutâneo ou o MTP-131 sozinhos e sua combinação podem aumentar a taxa de sobrevivência das células ganglionares da retina, mas nenhum efeito sinérgico foi observado quando foram usados em combinação [10].
Lesão da medula espinhal: SS-31 (SS-31) é um novo peptídeo catiônico aromático que pode atravessar livremente a barreira hematoencefálica. Estudos demonstraram que o SS-31 promove a recuperação funcional após lesão da medula espinhal, inibindo o dano autofágico mediado por cPLA2, prevenindo um aumento na permeabilidade da membrana lisossomal e inibindo a piroptose, e tem potencial valor de aplicação clínica [11].
Neuroinflamação e comprometimento cognitivo:
Em ratos idosos, o lipopolissacarídeo pode induzir inflamação sistêmica e neuroinflamação, e o SS-31 pode ser usado para tratamento. Estudos demonstraram que a inibição da neuroinflamação do hipocampo pode não apenas reduzir a resposta inflamatória no hipocampo, mas também melhorar a conectividade funcional do cérebro em regiões relacionadas ao hipocampo. O tratamento antiinflamatório precoce com SS-31 tem um efeito duradouro na redução do impacto da neuroinflamação induzida por lipopolissacarídeos [12].
Doença renal policística autossômica dominante:
Considera-se que a gravidez exacerba a progressão dos cistos na doença renal policística autossômica dominante. Verificou-se que o tetrapeptídeo SS-31 protetor de mitocôndrias pode melhorar a progressão da doença renal em camundongos Pkd1 ^ {RC/RC} prenhes, ao mesmo tempo que reduz a fosforilação de ERK1/2 e melhora a formação de supercomplexos mitocondriais. SS-31 pode atravessar a placenta e o leite materno, melhorando a doença renal policística infantil grave sem quaisquer efeitos teratogênicos ou prejudiciais observados [5].
Doenças neurodegenerativas:
SS-31 é um tetrapeptídeo de molécula pequena direcionado às mitocôndrias que demonstrou efeitos terapêuticos e segurança em várias doenças relacionadas às mitocôndrias. Em doenças neurodegenerativas, o SS-31 pode melhorar a respiração mitocondrial, ativar a biogênese mitocondrial neuronal através de reguladores da biogênese mitocondrial e fatores translocadores, melhorar a fusão mitocondrial, inibir a fissão mitocondrial, aumentar a mitofagia, reduzir o estresse oxidativo neuronal, a neuroinflamação e o acúmulo de proteínas tóxicas, prevenir a apoptose neuronal e melhorar as vias de sobrevivência neuronal. Portanto, o SS-31 pode prevenir a progressão de doenças neurodegenerativas, melhorando a respiração mitocondrial, a biogênese, a fusão e as vias de sobrevivência neuronal, bem como inibindo a fissão mitocondrial, o estresse oxidativo, a neuroinflamação, o acúmulo de proteínas tóxicas e a apoptose neuronal [1].
Sarcopenia: Verificou-se que 8 semanas de tratamento com SS-31 podem reverter parcialmente as alterações relacionadas à idade na fosforilação de proteínas nos músculos esqueléticos de camundongos fêmeas idosos, o que é consistente com a melhora da função do músculo esquelético e a restauração de alterações na proteína S-glutationilação [13].
Como medicamento direcionado às mitocôndrias, o SS-31 fornece uma estratégia inovadora para o tratamento de doenças mitocondriais. Ao proteger a estrutura e função das mitocôndrias, demonstrou valor clínico em doenças como LHON e síndrome de Barth, mostrando especialmente eficácia significativa na neuropatia óptica aguda. Tem efeito terapêutico em diversas doenças associadas à disfunção mitocondrial, como insuficiência cardíaca e doenças neurodegenerativas, podendo aliviar sintomas e retardar a progressão da doença.
Sobre o autor
Os materiais acima mencionados são todos pesquisados, editados e compilados pela Cocer Peptides.
Autor de Revista Científica
Daneshgar N é um acadêmico influente na comunidade acadêmica e sua carreira acadêmica está intimamente ligada à Universidade de Iowa e à Universidade Estadual de Oregon. Seus campos de pesquisa são extensos e aprofundados, abrangendo múltiplas disciplinas como geriatria e gerontologia, sistema cardiovascular e cardiologia, bioquímica e biologia molecular, biologia celular e oncologia. No campo da geriatria e gerontologia, Daneshgar N está empenhado em explorar os mecanismos biológicos do envelhecimento e intervenções eficazes para doenças relacionadas com o envelhecimento, na esperança de melhorar a qualidade de vida e o nível de saúde dos idosos através da investigação.
Na vertente do sistema cardiovascular e da cardiologia, realiza pesquisas aprofundadas sobre a patogênese, métodos de diagnóstico e estratégias de tratamento das doenças cardiovasculares, contribuindo para a prevenção e tratamento das doenças cardiovasculares. No campo da bioquímica e biologia molecular, concentra-se na estrutura, função e interações das biomoléculas, revelando os mistérios das atividades vitais em nível molecular e fornecendo uma base teórica para a compreensão e tratamento de doenças. No campo da biologia celular, Daneshgar N concentra-se na estrutura, função e leis das atividades vitais das células, estudando processos-chave como a transdução de sinal celular e a regulação do ciclo celular, fornecendo pistas importantes para o estudo dos mecanismos celulares das doenças. Na área da oncologia, aposta na investigação dos mecanismos de ocorrência e desenvolvimento de tumores, bem como no diagnóstico e tratamento de tumores, explorando marcadores de detecção precoce e novos alvos terapêuticos para tumores, trazendo uma nova esperança aos pacientes com tumores. Daneshgar N está listado na referência da citação [5].
