Von Cocer Peptides 
vor 27 Tagen
ALLE AUF DIESER WEBSITE BEREITGESTELLTEN ARTIKEL UND PRODUKTINFORMATIONEN DIENEN AUSSCHLIESSLICH DER INFORMATIONSVERBREITUNG UND BILDUNGSZWECKEN.
Die auf dieser Website bereitgestellten Produkte sind ausschließlich für die In-vitro-Forschung bestimmt. In-vitro-Forschung (lateinisch: *in Glas*, was in Glaswaren bedeutet) wird außerhalb des menschlichen Körpers durchgeführt. Diese Produkte sind keine Arzneimittel, wurden nicht von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen und dürfen nicht zur Vorbeugung, Behandlung oder Heilung von Krankheiten oder Beschwerden verwendet werden. Es ist gesetzlich strengstens verboten, diese Produkte in irgendeiner Form in den menschlichen oder tierischen Körper einzuführen.
Überblick
Wachstumshormonmangel (GHD) ist eine Wachstums- und Entwicklungsstörung, die durch eine unzureichende Sekretion oder Funktionsstörung des Wachstumshormons (GH) verursacht wird. GH, ein Peptidhormon, das vom Hypophysenvorderlappen ausgeschüttet wird, spielt eine entscheidende Rolle für das Wachstum und die Entwicklung von Kindern. Die Peptidersatztherapie als primäre Behandlung von GHD hat in der klinischen Praxis breite Anwendung gefunden.
Abbildung 1 Die Wirkung von Wachstumshormon und anderen Hormonen auf Knochen.
Physiologische Funktionen des Wachstumshormons
(1) Förderung von Wachstum und Entwicklung
Skelettwachstum: GH wirkt direkt auf die Wachstumsfugen der Knochen, stimuliert die Proliferation und Differenzierung von Knorpelzellen, fördert die Synthese und Verkalkung der Knorpelmatrix und erleichtert so das Knochenlängswachstum. Beispielsweise fördert GH während des Wachstums langer Knochen die kontinuierliche Teilung epiphysärer Knorpelzellen, erhöht die Anzahl der Knorpelzellen und treibt dadurch die Knochenverlängerung voran.
Organwachstum: GH fördert auch das Wachstum verschiedener Gewebe und Organe im gesamten Körper. Es stimuliert die Proliferation von Muskelzellen und die Proteinsynthese und erhöht so die Muskelmasse. Es fördert das Wachstum und die Entwicklung innerer Organe wie Leber und Nieren und sorgt für die Aufrechterhaltung ihrer normalen Funktionen. Beispielsweise reguliert GH im Muskelgewebe die Expression relevanter Gene hoch und fördert so das Wachstum und die Hypertrophie der Muskelfasern.
(2) Regulierung metabolischer Prozesse
Glukosestoffwechsel: Die Regulierung des Glukosestoffwechsels durch GH ist relativ komplex. Es kann die Aufnahme und Verwertung von Glukose im peripheren Gewebe hemmen, was zu einem erhöhten Blutzuckerspiegel führt. Es kann auch den Abbau von Leberglykogen fördern und so den Blutzuckerspiegel weiter erhöhen. Langfristige GH-Wirkung kann indirekt die Insulinsensitivität verbessern, indem sie die Sekretion des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 (IGF-1) fördert und dadurch den Blutzuckerspiegel senkt.
Fettstoffwechsel: GH fördert den Fettabbau und erhöht die Freisetzung freier Fettsäuren, um den Körper mit Energie zu versorgen. Es reduziert auch die Ansammlung von Fettgewebe und trägt so zur Aufrechterhaltung einer normalen Körperfettverteilung bei. In einigen Studien kam es bei Kindern mit Wachstumshormonmangel (GHD) nach einer GH-Ersatztherapie zu einem signifikanten Rückgang des Körperfettgehalts, was eng mit der Rolle von GH bei der Förderung des Fettstoffwechsels zusammenhängt.
Proteinstoffwechsel: GH ist ein wichtiger Regulator der Proteinsynthese. Es fördert den Eintritt von Aminosäuren in die Zellen, beschleunigt die Proteinsynthese und hemmt den Proteinabbau, wodurch der Proteingehalt des Körpers erhöht wird. Während des Wachstums und der Entwicklung im Kindesalter trägt dieser Effekt dazu bei, das normale Wachstum und die Reparatur von Geweben wie Muskeln und Knochen aufrechtzuerhalten.
Wachstumshormonmangel bei Kindern
(1) Pathogenese
Angeborene Faktoren: Einige GHD-Patienten werden durch genetische Faktoren verursacht. Bestimmte Genmutationen können die Synthese, Sekretion oder Wirkungsprozesse von Wachstumshormonen beeinflussen. Zu den häufigsten genetischen Defekten gehören Mutationen im Wachstumshormon-Gen (GH1), die zu einer beeinträchtigten GH-Synthese führen können; Mutationen in Genen, die mit der Hypophysenentwicklung zusammenhängen, wie PROP1 und POU1F1, können die normale Entwicklung des Hypophysenvorderlappens beeinträchtigen und zu einer unzureichenden GH-Sekretion führen.
Erworbene Faktoren: Auch erworbene Faktoren wie Hirntumoren, Infektionen und Traumata können GHD verursachen. Hirntumoren wie Kraniopharyngeome können die Hypophyse oder den Hypothalamus komprimieren und so die GH-Sekretion beeinträchtigen. intrakranielle Infektionen wie Enzephalitis oder Meningitis können die neuroendokrinen Zellen der Hypophyse oder des Hypothalamus schädigen und zu einer abnormalen GH-Sekretion führen; Kopftraumata, insbesondere solche mit Schäden am Hypophysenstiel oder Hypothalamus, können ebenfalls die Regulierungswege für die GH-Sekretion stören und zu GHD führen.
Idiopathische Faktoren: Ein Teil der GHD-Patienten hat keine erkennbare Ursache und wird als idiopathische GHD eingestuft. Bei diesen Patienten kann es zu leichten Anomalien der Hypothalamus-Hypophysen-Funktion kommen, diese sind jedoch nicht schwerwiegend genug, um eine endgültige Diagnose zu rechtfertigen. Derzeit geht man davon aus, dass die idiopathische GHD mit Störungen der hypothalamischen Neurotransmitter- oder neuroregulatorischen Funktion verbunden sein könnte.
(2) Klinische Manifestationen
Wachstumsverzögerung: Dies ist die auffälligste klinische Manifestation von GHD. Das Größenwachstum des Kindes ist deutlich langsamer als das von Gleichaltrigen, wobei die jährliche Wachstumsrate oft weniger als 5 cm beträgt. Mit zunehmendem Alter des Kindes nimmt der Größenunterschied zu Gleichaltrigen allmählich zu und Kleinwuchs wird immer deutlicher. Während beispielsweise normale Kinder vor der Pubertät etwa 5–7 cm pro Jahr wachsen, wachsen GHD-Patienten möglicherweise nur 2–3 cm.
Proportionaler Körperbau: Obwohl Kinder mit GHD kleinwüchsig sind, ist ihr Körperbau typischerweise proportional. Dies unterscheidet sich vom familiären Kleinwuchs, bei dem Kinder unverhältnismäßige Gliedmaßenlängen aufweisen können. Kinder mit GHD haben oft ein kindliches Gesichtsaussehen mit einem relativ großen Kopf, der in keinem Verhältnis zu ihrer Körpergröße steht. Einige Kinder mit GHD können auch Stoffwechselanomalien aufweisen, wie z. B. einen erhöhten Körperfettanteil und eine verringerte Muskelmasse; Bei einigen kann es zu einer verzögerten sexuellen Entwicklung kommen, die durch einen verzögerten Beginn der Pubertät und eine verzögerte Entwicklung sekundärer Geschlechtsmerkmale gekennzeichnet ist. Darüber hinaus können Kinder mit GHD unter neurologischen Problemen wie Lernschwierigkeiten und Aufmerksamkeitsdefiziten leiden, die mit dem Einfluss des Wachstumshormons auf die neurologische Entwicklung zusammenhängen.
(3) Methoden
Labortests
Wachstumshormon-Stimulationstest: Da GH in Impulsen ausgeschüttet wird, kann eine zufällige Blutentnahme zur Messung des GH-Spiegels den Sekretionsstatus nicht genau widerspiegeln. Daher ist ein Wachstumshormonstimulationstest erforderlich. Zu den häufig verwendeten Stimulationsmedikamenten gehören Insulin, Arginin und Clonidin. Durch die Verabreichung des Stimulationsmedikaments wird die Reaktion der GH-Sekretion beobachtet. Im Allgemeinen weist ein GH-Peak unter 10 μg/L auf einen teilweisen GH-Mangel hin, und ein GH-Peak unter 5 μg/L weist auf einen vollständigen GH-Mangel hin.
Messung des Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1) und des Insulin-like Growth Factor Binding Protein-3 (IGFBP-3): Die IGF-1- und IGFBP-3-Spiegel stehen in engem Zusammenhang mit der GH-Sekretion und sind relativ stabil und werden von der pulsierenden Sekretion nicht beeinflusst. Bei Kindern mit GHD liegen die IGF-1- und IGFBP-3-Spiegel typischerweise unter dem für ihr Alter normalen Bereich. Der IGF-1-Spiegel wird auch von Faktoren wie Alter und Ernährungszustand beeinflusst, sodass diese bei der Diagnose umfassend berücksichtigt werden müssen.
Peptidersatztherapie
Arzneimittelauswahl für die Wachstumshormonersatztherapie
Rekombinantes menschliches Wachstumshormon (rhGH): rhGH ist derzeit das in der klinischen Praxis am häufigsten verwendete Peptidmedikament zur Behandlung von GHD. Es wird mithilfe gentechnischer Technologie hergestellt und weist eine Aminosäuresequenz auf, die mit der von natürlichem Wachstumshormon identisch ist. rhGH ist in verschiedenen Formulierungen erhältlich, einschließlich gefriergetrockneter Pulverinjektionen und Injektionen auf Wasserbasis. In einigen Studien hat die Verwendung rekombinanter wässriger Lösungen von menschlichem Wachstumshormon zur Behandlung von Kindern mit GHD zu guten therapeutischen Ergebnissen geführt, wobei die Geschwindigkeit des Höhenwachstums bei Patienten deutlich zunahm.
Langwirksames Wachstumshormon: Um die Compliance der Patienten zu verbessern, wurde ein langwirksames Wachstumshormon entwickelt. Langwirksame Wachstumshormone werden durch chemische Modifikation von rhGH produziert, um dessen Halbwertszeit im Körper zu verlängern und dadurch die Häufigkeit von Injektionen zu verringern. Polyethylenglykol-modifiziertes rekombinantes menschliches Wachstumshormon (PEG-rhGH) erfordert nur eine Injektion pro Woche, wodurch die Injektionsbelastung für Patienten erheblich reduziert wird. PEG-rhGH zeigt bei der Behandlung von Kindern mit GHD eine ähnliche Wirksamkeit und Sicherheit wie tägliche rhGH-Injektionen.
Forschungsfortschritte bei anderen Peptid-Medikamenten: Zusätzlich zu rhGH und seinen langwirksamen Formulierungen befinden sich derzeit mehrere neuartige Peptid-Medikamente in der Entwicklung. Beispielsweise könnten sich bestimmte Peptidsubstanzen, die die GH-Sekretion fördern oder die GH-Wirkung verstärken, als neue Behandlungsmöglichkeiten für GHD erweisen.
(2) Behandlungsergebnisse
Höhenzunahme: Die Höhenzunahme ist der direkteste Indikator für die Beurteilung der Wirksamkeit einer Wachstumshormonersatztherapie. Durch regelmäßige Messung der Körpergröße des Kindes, Berechnung der Wachstumsrate und Vergleich mit den Werten vor der Behandlung. Im Allgemeinen beschleunigt sich das Höhenwachstum innerhalb der ersten 6–12 Monate der Behandlung deutlich, gefolgt von einer allmählichen Stabilisierung. In Studien verzeichneten GHD-Patienten, die 6 Monate lang mit Wachstumshormon behandelt wurden, eine Steigerung der Wachstumsrate ihrer Körpergröße von 3 cm pro Jahr vor der Behandlung auf 8 cm pro Jahr.
Veränderungen des Knochenalters: Das Knochenalter ist ein wichtiger Indikator für die Reifung des Skeletts. Eine Wachstumshormontherapie kann einen gewissen Einfluss auf das Knochenalter haben. Während der Behandlung sollte das Knochenalter regelmäßig gemessen werden, um die Geschwindigkeit des Knochenalterwachstums zu beobachten. Das Wachstum des Knochenalters sollte mit dem Höhenwachstum übereinstimmen, um zu verhindern, dass ein vorzeitiges Fortschreiten des Knochenalters zu einem frühen Verschluss der Wachstumsfugen führt, was sich auf die endgültige Körpergröße des Erwachsenen auswirken könnte.
IGF-1-Spiegel: IGF-1-Spiegel sind ein wichtiger biochemischer Indikator zur Beurteilung der Wirksamkeit einer Wachstumshormontherapie. Nach einer Wachstumshormontherapie steigen die IGF-1-Spiegel typischerweise an und stehen in engem Zusammenhang mit der Wirksamkeit der Behandlung. Im Allgemeinen weist die Aufrechterhaltung der IGF-1-Spiegel an der Obergrenze des Normalbereichs oder leicht über dem Normalbereich auf eine gute Wirksamkeit der Behandlung hin.
Neben der Überwachung von Veränderungen der körperlichen Indikatoren sollte auch die Auswirkung der Wachstumshormontherapie auf die Lebensqualität des Kindes beurteilt werden. Dazu gehören der psychische Zustand, die sozialen Fähigkeiten und die schulischen Leistungen des Kindes. Nach einer wirksamen Wachstumshormontherapie verbessert sich das Selbstvertrauen des Kindes, die sozialen Aktivitäten nehmen zu, die schulischen Leistungen verbessern sich und die Lebensqualität wird deutlich verbessert.
Abschluss
Wachstumshormonmangel bei Kindern ist eine schwerwiegende Erkrankung, die das Wachstum und die Entwicklung erheblich beeinträchtigt und komplexe zugrunde liegende Mechanismen sowie vielfältige klinische Manifestationen aufweist. Die Peptidersatztherapie, insbesondere die Wachstumshormonersatztherapie, ist zur primären Behandlung von GHD geworden.
Quellen
[1] Verrico A, Crocco M, Casalini E, et al. LGG-40. Wachstumshormonersatz bei Kindern unter Therapie mit Vemurafenib gegen niedriggradiges Gliom[J]. Neuro-Oncology, 2022,24(Supplement_1):i97.DOI:10.1093/neuonc/noac079.352.
[2] Sävendahl L., Battelino T., Højby RM, et al. Effektiver GH-Ersatz mit einmal wöchentlichem Somapacitan im Vergleich zu täglichem GH bei Kindern mit GHD: 3-Jahres-Ergebnisse von REAL 3[J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2022,107(5):1357-1367.DOI:10.1210/clinem/dgab928.
[3] Caballero-Villarraso J, Aguado R, Cañete MD, et al. Hormonersatztherapie bei Kindern mit Wachstumshormonmangel: Auswirkungen auf das Immunprofil[J]. Archiv für Physiologie und Biochemie, 2021,127(3):245-249.DOI:10.1080/13813455.2019.1628070.
[4] Wang C, Huang H, Zhao C, et al. Der Einfluss einer pegylierten rekombinanten menschlichen Wachstumshormon-Ersatztherapie auf den Glukose- und Lipidstoffwechsel bei Kindern mit Wachstumshormonmangel[J]. Annals of Palliative Medicine, 2021,10(2):1809-1814.DOI:10.21037/apm-20-871.
[5] Witkowska-Sędek E, Stelmaszczyk-Emmel A, Kucharska AM, et al. Zusammenhang zwischen Vitamin D und carboxyterminal vernetztem Telopeptid von Typ-I-Kollagen bei Kindern während der Wachstumshormonersatztherapie.[J]. Fortschritte in der experimentellen Medizin und Biologie, 2018,1047:53-60. https://api.semanticsscholar.org/CorpusID:27770255.
