מאת Cocer Peptides 
לפני 27 ימים
כל המאמרים ומידע המוצר המסופקים באתר אינטרנט זה מיועדים אך ורק להפצת מידע ולמטרות חינוכיות.
המוצרים המסופקים באתר זה מיועדים אך ורק למחקר במבחנה. מחקר במבחנה (בלטינית: *בזכוכית*, כלומר בכלי זכוכית) מתבצע מחוץ לגוף האדם. מוצרים אלה אינם תרופות, לא אושרו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), ואסור להשתמש בהם כדי למנוע, לטפל או לרפא כל מצב רפואי, מחלה או מחלה. חל איסור מוחלט על פי חוק להחדיר מוצרים אלה לגוף האדם או החיה בכל צורה שהיא.
סקירה כללית
מחסור בהורמון גדילה (GHD) הוא הפרעת גדילה והתפתחות הנגרמת מהפרשה לא מספקת או תפקוד לקוי של הורמון הגדילה (GH). GH, הורמון פפטיד המופרש מבלוטת יותרת המוח הקדמית, ממלא תפקיד מכריע בגדילה והתפתחות של ילדים. טיפול תחליפי פפטידים, כטיפול העיקרי ב-GHD, אומץ באופן נרחב בפרקטיקה הקלינית.
איור 1 השפעת הורמון הגדילה והורמונים אחרים על העצם.
פונקציות פיזיולוגיות של הורמון גדילה
(1) קידום צמיחה ופיתוח
צמיחת השלד: GH פועל ישירות על לוחות הגדילה של העצמות, ממריץ את התפשטותם והתמיינותם של תאי סחוס, מקדם את הסינתזה וההסתיידות של מטריצת הסחוס, ובכך מקל על צמיחת עצם אורכית. לדוגמה, במהלך צמיחתן של עצמות ארוכות, GH מעודד חלוקה מתמשכת של תאי סחוס אפיפיזיים, מגדיל את מספר תאי הסחוס, ובכך מניע את התארכות העצם.
צמיחת איברים: GH גם מקדם את הצמיחה של רקמות ואיברים שונים בכל הגוף. זה ממריץ את התפשטות תאי השריר וסינתזת חלבון, הגדלת מסת השריר; זה מקדם את הצמיחה וההתפתחות של איברים פנימיים כגון הכבד והכליות, תוך שמירה על תפקודם הרגיל. לדוגמה, ברקמת שריר, GH מגביר את הביטוי של גנים רלוונטיים, ומקדם את הצמיחה וההיפרטרופיה של סיבי השריר.
(2) ויסות תהליכים מטבוליים
מטבוליזם של גלוקוז: ויסות GH של חילוף החומרים של גלוקוז מורכב יחסית. זה יכול לעכב ספיגת רקמה היקפית וניצול של גלוקוז, מה שמוביל לרמות גלוקוז גבוהות בדם; זה יכול גם לקדם פירוק גליקוגן בכבד, ולהגביר עוד יותר את רמות הגלוקוז בדם. פעולת GH לטווח ארוך יכולה לשפר בעקיפין את הרגישות לאינסולין על ידי קידום הפרשת גורם גדילה דמוי אינסולין-1 (IGF-1), ובכך להפחית את רמות הגלוקוז בדם.
מטבוליזם של שומן: GH מעודד פירוק שומן, מגביר את שחרור חומצות שומן חופשיות כדי לספק אנרגיה לגוף. זה גם מפחית את הצטברות רקמת השומן, ועוזר לשמור על חלוקת שומן תקינה בגוף. במחקרים מסוימים, ילדים עם מחסור בהורמון גדילה (GHD) חוו ירידה משמעותית בתכולת השומן בגוף לאחר קבלת טיפול תחליפי ב-GH, אשר קשור קשר הדוק לתפקידו של GH בקידום חילוף החומרים בשומן.
מטבוליזם של חלבון: GH הוא מווסת חשוב של סינתזת חלבון. הוא מקדם את כניסת חומצות האמינו לתאים, מאיץ את סינתזת החלבון ומעכב פירוק חלבון, ובכך מגדיל את תכולת החלבון בגוף. במהלך גדילה והתפתחות בילדות, השפעה זו מסייעת לשמור על צמיחה ותיקון תקינים של רקמות כגון שרירים ועצמות.
מחסור בהורמון גדילה בילדים
(1) פתוגנזה
גורמים מולדים: חלק מחולי GHD נגרמים על ידי גורמים גנטיים. מוטציות גנים מסוימות יכולות להשפיע על סינתזת GH, הפרשה או תהליכי פעולה. פגמים גנטיים נפוצים כוללים מוטציות בגן הורמון הגדילה (GH1), שעלולות להוביל לפגיעה בסינתזה של GH; מוטציות בגנים הקשורים להתפתחות יותרת המוח, כגון PROP1 ו-POU1F1, יכולות להשפיע על ההתפתחות התקינה של בלוטת יותרת המוח הקדמית, וכתוצאה מכך הפרשת GH לא מספקת.
גורמים נרכשים: גורמים נרכשים כמו גידולי מוח, זיהומים וטראומה יכולים גם הם לגרום ל-GHD. גידולי מוח, כגון craniopharyngiomas, יכולים לדחוס את בלוטת יותרת המוח או ההיפותלמוס, להשפיע על הפרשת GH; זיהומים תוך גולגולתיים כמו דלקת המוח או דלקת קרום המוח עלולים לפגוע בתאים הנוירואנדוקריניים של בלוטת יותרת המוח או ההיפותלמוס, מה שמוביל להפרשת GH לא תקינה; טראומת ראש, במיוחד אלה הכרוכה בפגיעה בגבעול יותרת המוח או בהיפותלמוס, עשויה גם לשבש את המסלולים הרגולטוריים להפרשת GH, מה שמוביל ל-GHD.
גורמים אידיופתיים: לחלק מחולי GHD אין סיבה שניתן לזהות והם מסווגים כבעלי GHD אידיופתי. לחולים אלו עשויות להיות חריגות קלות בתפקוד ההיפותלמוס-יותרת המוח, אך הפרעות אלו אינן חמורות מספיק כדי להצדיק אבחנה סופית. כיום מאמינים ש-GHD אידיופטית עשויה להיות קשורה להפרעות במוליך עצבי היפותלמי או בתפקוד נוירו-וויסות.
(2) ביטויים קליניים
פיגור בגדילה: זהו הביטוי הקליני הבולט ביותר של GHD. קצב גדילת הגובה של הילד איטי משמעותית מזה של בני גילו, עם קצב גדילה שנתי לרוב פחות מ-5 ס'מ. ככל שהילד מזדקן, הפרש הגובה מבני גילו גדל בהדרגה, והקומה הנמוכה הופכת בולטת יותר ויותר. לדוגמה, בעוד שילדים רגילים גדלים כ-5-7 ס'מ בשנה לפני גיל ההתבגרות, חולי GHD עשויים לגדול רק 2-3 ס'מ.
מבנה גוף פרופורציונלי : למרות שילדים עם GHD הם נמוכי קומה, מבנה הגוף שלהם הוא בדרך כלל פרופורציונלי. זה שונה מקומה משפחתית נמוכה, שבה ילדים עשויים להפגין אורך גפיים לא פרופורציונלי. לילדים עם GHD יש לרוב מראה פנים ילדותי, עם ראש גדול יחסית שאינו פרופורציונלי לגודל גופם. לחלק מהילדים הסובלים מ-GHD עשויים להיות גם הפרעות מטבוליות, כגון עלייה באחוז השומן בגוף ומסת שריר מופחתת; חלקם עשויים לחוות התפתחות מינית מאוחרת, המאופיינת באיחור בהופעת ההתבגרות ובהתפתחות מאוחרת של מאפיינים מיניים משניים; בנוסף, ילדים עם GHD עשויים לסבול מבעיות נוירולוגיות כגון קשיי למידה והפרעות קשב, הקשורות להשפעה של הורמון הגדילה על ההתפתחות הנוירולוגית.
(3) שיטות
בדיקות מעבדה
בדיקת גירוי הורמון גדילה: מכיוון ש-GH מופרש בפולסים, דגימת דם אקראית למדידת רמות GH אינה יכולה לשקף במדויק את מצב ההפרשה שלו. לכן, נדרשת בדיקת גירוי הורמון גדילה. תרופות גירוי נפוצות כוללות אינסולין, ארגינין וקלונידין. על ידי מתן תרופת הגירוי, נצפית תגובת הפרשת GH. בדרך כלל, שיא GH מתחת ל-10 מיקרוגרם/ליטר מצביע על מחסור חלקי ב-GH, ושיא GH מתחת ל-5 מיקרוגרם/ליטר מצביע על מחסור מלא ב-GH.
אינסולין-like Growth Factor-1 (IGF-1) ו-Insulin-like Growth Factor Binding Protein-3 (IGFBP-3) מדידה: רמות IGF-1 ו-IGFBP-3 קשורות קשר הדוק להפרשת GH והן יציבות יחסית, אינן מושפעות מהפרשה מפעימה. בילדים עם GHD, רמות IGF-1 ו-IGFBP-3 הן בדרך כלל מתחת לטווח הנורמלי לגילם. רמות IGF-1 מושפעות גם מגורמים כמו גיל ומצב תזונתי, ולכן יש לשקול אותם באופן מקיף במהלך האבחון.
טיפול בתחליפי פפטידים
בחירת תרופה לטיפול תחליפי הורמון גדילה
הורמון גדילה אנושי רקומביננטי (rhGH): rhGH היא כיום תרופת הפפטידים הנפוצה ביותר לטיפול ב-GHD בפרקטיקה הקלינית. הוא מיוצר באמצעות טכנולוגיית הנדסה גנטית, עם רצף חומצות אמינו זהה לזה של GH טבעי. rhGH זמין בפורמולציות שונות, כולל הזרקות אבקה מיובשות בהקפאה וזריקות על בסיס מים. בחלק מהמחקרים, השימוש בתמיסות מימיות של הורמון גדילה אנושי רקומביננטי לטיפול בילדים עם GHD הניב תוצאות טיפוליות טובות, עם עלייה משמעותית בקצב צמיחת הגובה בחולים.
הורמון גדילה ארוך טווח: כדי לשפר את היענות המטופל, פותח הורמון גדילה ארוך טווח. הורמוני גדילה ארוכי טווח מיוצרים על ידי שינוי כימי של rhGH כדי להאריך את זמן מחצית החיים שלו בגוף, ובכך להפחית את תדירות ההזרקות. הורמון גדילה אנושי רקומביננטי עם שינוי פוליאתילן גליקול (PEG-rhGH) דורש זריקה אחת בלבד בשבוע, מה שמפחית משמעותית את עומס ההזרקה על החולים. PEG-rhGH מפגין יעילות ובטיחות דומים לזריקות יומיות של rhGH בטיפול בילדים עם GHD.
התקדמות המחקר על תרופות פפטידים אחרות: בנוסף ל-rhGH ופורמולציות ארוכות הטווח שלה, נמצאות כיום כמה תרופות פפטידים חדשות בפיתוח. לדוגמה, חומרים פפטידים מסוימים המקדמים הפרשת GH או משפרים את פעולת GH עשויים להופיע כאפשרויות טיפול חדשות עבור GHD.
(2) תוצאות טיפול
עלייה בגובה: עלייה בגובה היא המדד הישיר ביותר להערכת היעילות של טיפול תחליפי הורמון גדילה. על ידי מדידה קבועה של גובה הילד, חישוב קצב גדילת הגובה והשוואתו לרמות טרום טיפול. בדרך כלל, במהלך 6-12 החודשים הראשונים של הטיפול, קצב צמיחת הגובה מואץ באופן משמעותי, ולאחר מכן התייצבות הדרגתית. במחקרים, חולי GHD שטופלו בהורמון גדילה במשך 6 חודשים ראו את קצב צמיחת הגובה שלהם גדל מ-3 ס'מ בשנה לפני הטיפול ל-8 ס'מ בשנה.
שינויים בגיל העצם: גיל העצם הוא אינדיקטור חשוב להתבגרות השלד. לטיפול בהורמון גדילה עשויה להיות השפעה מסוימת על גיל העצמות. במהלך הטיפול, יש למדוד את גיל העצמות באופן קבוע כדי לראות את קצב גדילת גיל העצם. צמיחת גיל העצם צריכה להתיישר עם צמיחת הגובה כדי למנוע התקדמות מוקדמת של גיל העצם המובילה לסגירה מוקדמת של לוחות הגדילה, מה שעלול להשפיע על הגובה הסופי של מבוגרים.
רמות IGF-1: רמות IGF-1 הן אינדיקטור ביוכימי חשוב להערכת יעילות הטיפול בהורמון גדילה. בעקבות טיפול בהורמון גדילה, רמות ה-IGF-1 עולות בדרך כלל והן נמצאות בקורלציה הדוקה עם יעילות הטיפול. באופן כללי, שמירה על רמות IGF-1 בגבול העליון של הטווח הנורמאלי או מעט מעל הטווח הנורמה מעידה על יעילות טיפול טובה.
בנוסף למעקב אחר שינויים במדדים הפיזיים, יש להעריך גם את ההשפעה של טיפול הורמון גדילה על איכות החיים של הילד. זה כולל את המצב הפסיכולוגי של הילד, כישורים חברתיים וביצועים אקדמיים. לאחר טיפול יעיל בהורמון גדילה, הביטחון העצמי של הילד משתפר, הפעילות החברתית עולה, הביצועים הלימודיים משתפרים ואיכות החיים מוגברת משמעותית.
מַסְקָנָה
מחסור בהורמון גדילה בילדים הוא מצב חמור המשפיע באופן משמעותי על גדילה והתפתחות, עם מנגנונים מורכבים וביטויים קליניים מגוונים. טיפול תחליפי פפטידים, במיוחד טיפול תחליפי בהורמון גדילה, הפך לטיפול העיקרי ב-GHD.
מקורות
[1] Verrico A, Crocco M, Casalini E, et al. LGG-40. החלפת הורמון גדילה בילדים בטיפול ב-Vemurafenib לגליומה בדרגה נמוכה [J]. Neuro-Oncology, 2022,24(Supplement_1):i97.DOI:10.1093/neuonc/noac079.352.
[2] Sävendahl L, Battelino T, Højby RM, et al. החלפה יעילה של GH עם Somapacitan פעם שבועי לעומת GH יומי בילדים עם GHD: תוצאות לשלוש שנים מ-REAL 3[J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2022,107(5):1357-1367.DOI:10.1210/clinem/dgab928.
[3] Caballero-Villarraso J, Aguado R, Cañete MD, et al. טיפול הורמונלי חלופי בילדים עם מחסור בהורמון גדילה: השפעה על הפרופיל החיסוני [J]. ארכיון פיזיולוגיה וביוכימיה, 2021,127(3):245-249.DOI:10.1080/13813455.2019.1628070.
[4] Wang C, Huang H, Zhao C, et al. ההשפעה של טיפול חלופי הורמון גדילה אנושי רקומביננטי פגילי על חילוף החומרים של גלוקוז ושומנים בילדים עם מחסור בהורמון גדילה [J]. Annals of Palliative Medicine, 2021,10(2):1809-1814.DOI:10.21037/apm-20-871.
[5] Witkowska-Sędek E, Stelmaszczyk-Emmel A, Kucharska AM, et al. קשר בין ויטמין D ו-Carboxy-Terminal Cross-Linked Telopeptide של קולגן מסוג I בילדים במהלך טיפול הורמוני גדילה.[J]. התקדמות ברפואה וביולוגיה ניסויית, 2018,1047:53-60. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:27770255.
