Door Cocer Peptides 
27 dagen geleden
ALLE ARTIKELEN EN PRODUCTINFORMATIE DIE OP DEZE WEBSITE WORDEN VERSTREKT, ZIJN UITSLUITEND VOOR DE VERSPREIDING VAN INFORMATIE EN EDUCATIEVE DOELEINDEN.
De op deze website aangeboden producten zijn uitsluitend bedoeld voor in vitro onderzoek. In vitro onderzoek (Latijn: *in glas*, wat in glaswerk betekent) vindt plaats buiten het menselijk lichaam. Deze producten zijn geen farmaceutische producten, zijn niet goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en mogen niet worden gebruikt om een medische aandoening, ziekte of kwaal te voorkomen, behandelen of genezen. Het is bij wet ten strengste verboden om deze producten in welke vorm dan ook in het menselijk of dierlijk lichaam te introduceren.
Overzicht
Groeihormoondeficiëntie (GHD) is een groei- en ontwikkelingsstoornis die wordt veroorzaakt door onvoldoende secretie of disfunctie van groeihormoon (GH). GH, een peptidehormoon dat wordt afgescheiden door de hypofysevoorkwab, speelt een cruciale rol in de groei en ontwikkeling van kinderen. Peptidevervangingstherapie, als de primaire behandeling voor GHD, wordt in de klinische praktijk algemeen toegepast.
Figuur 1 Het effect van groeihormoon en andere hormonen op het bot.
Fysiologische functies van groeihormoon
(1) Bevordering van groei en ontwikkeling
Skeletgroei: GH werkt rechtstreeks in op de groeischijven van botten, stimuleert de proliferatie en differentiatie van kraakbeencellen, bevordert de synthese en verkalking van de kraakbeenmatrix, waardoor de longitudinale botgroei wordt vergemakkelijkt. Tijdens de groei van lange botten bevordert GH bijvoorbeeld de continue deling van epifysaire kraakbeencellen, waardoor het aantal kraakbeencellen toeneemt en daardoor de botverlenging wordt gestimuleerd.
Orgaangroei: GH bevordert ook de groei van verschillende weefsels en organen door het hele lichaam. Het stimuleert de proliferatie van spiercellen en de eiwitsynthese, waardoor de spiermassa toeneemt; het bevordert de groei en ontwikkeling van inwendige organen zoals de lever en de nieren, waarbij hun normale functies behouden blijven. In spierweefsel reguleert GH bijvoorbeeld de expressie van relevante genen, waardoor de groei en hypertrofie van spiervezels wordt bevorderd.
(2) Regulatie van metabolische processen
Glucosemetabolisme: De regulatie van het glucosemetabolisme door GH is relatief complex. Het kan de opname van glucose in het perifere weefsel en het gebruik van glucose remmen, wat leidt tot verhoogde bloedsuikerspiegels; het kan ook de afbraak van leverglycogeen bevorderen, waardoor de bloedsuikerspiegel verder stijgt. Langdurige GH-werking kan indirect de insulinegevoeligheid verhogen door de uitscheiding van insuline-achtige groeifactor-1 (IGF-1) te bevorderen, waardoor de bloedsuikerspiegel wordt verlaagd.
Vetmetabolisme: GH bevordert de vetafbraak, waardoor de afgifte van vrije vetzuren toeneemt om het lichaam van energie te voorzien. Het vermindert ook de ophoping van vetweefsel, waardoor de normale verdeling van het lichaamsvet behouden blijft. In sommige onderzoeken ondervonden kinderen met groeihormoondeficiëntie (GHD) een significante afname van het lichaamsvetgehalte na het ontvangen van GH-substitutietherapie, wat nauw verband houdt met de rol van GH bij het bevorderen van de vetstofwisseling.
Eiwitmetabolisme: GH is een belangrijke regulator van de eiwitsynthese. Het bevordert de opname van aminozuren in de cellen, versnelt de eiwitsynthese en remt de eiwitafbraak, waardoor het eiwitgehalte van het lichaam toeneemt. Tijdens de groei en ontwikkeling van kinderen helpt dit effect de normale groei en het herstel van weefsels zoals spieren en botten te behouden.
Groeihormoondeficiëntie bij kinderen
(1) Pathogenese
Aangeboren factoren: Sommige GHD-patiënten worden veroorzaakt door genetische factoren. Bepaalde genmutaties kunnen de GH-synthese, -uitscheiding of -actieprocessen beïnvloeden. Veel voorkomende genetische defecten zijn onder meer mutaties in het groeihormoongen (GH1), wat kan leiden tot een verminderde GH-synthese; Mutaties in genen die verband houden met de ontwikkeling van de hypofyse, zoals PROP1 en POU1F1, kunnen de normale ontwikkeling van de hypofysevoorkwab beïnvloeden, wat resulteert in onvoldoende GH-secretie.
Verworven factoren: Verworven factoren zoals hersentumoren, infecties en trauma kunnen ook GHD veroorzaken. Hersentumoren, zoals craniofaryngiomen, kunnen de hypofyse of hypothalamus samendrukken, waardoor de GH-secretie wordt beïnvloed; intracraniële infecties zoals encefalitis of meningitis kunnen de neuro-endocriene cellen van de hypofyse of hypothalamus beschadigen, wat leidt tot abnormale GH-secretie; Hoofdtrauma, vooral als het gaat om schade aan de hypofysesteel of hypothalamus, kan ook de regulerende routes voor GH-secretie verstoren, wat kan leiden tot GHD.
Idiopathische factoren: Een deel van de GHD-patiënten heeft geen aanwijsbare oorzaak en wordt geclassificeerd als idiopathisch GHD. Deze patiënten kunnen milde afwijkingen hebben in de hypothalamus-hypofysefunctie, maar deze afwijkingen zijn niet ernstig genoeg om een definitieve diagnose te rechtvaardigen. Momenteel wordt aangenomen dat idiopathische GHD geassocieerd kan zijn met verstoringen in de hypothalamische neurotransmitter of neuroregulerende functie.
(2) Klinische manifestaties
Groeivertraging: Dit is de meest prominente klinische manifestatie van GHD. De groeisnelheid van het kind is aanzienlijk langzamer dan die van leeftijdgenoten, met een jaarlijkse groeisnelheid van vaak minder dan 5 cm. Naarmate het kind ouder wordt, wordt het lengteverschil met leeftijdsgenoten geleidelijk groter en wordt de kleine gestalte steeds duidelijker. Terwijl normale kinderen vóór de puberteit ongeveer 5-7 cm per jaar groeien, groeien GHD-patiënten bijvoorbeeld slechts 2-3 cm.
Proportionele lichaamsbouw: Hoewel kinderen met GHD klein van stuk zijn, is hun lichaamsbouw doorgaans proportioneel. Dit verschilt van de kleine familiale gestalte, waarbij kinderen onevenredige ledematenlengtes kunnen vertonen. Kinderen met GHD hebben vaak een kinderlijk uiterlijk, met een relatief groot hoofd dat niet in verhouding staat tot hun lichaamsgrootte. Sommige kinderen met GHD kunnen ook metabolische afwijkingen hebben, zoals een verhoogd percentage lichaamsvet en verminderde spiermassa; sommigen kunnen een vertraagde seksuele ontwikkeling ervaren, gekenmerkt door een vertraagd begin van de puberteit en een vertraagde ontwikkeling van secundaire geslachtskenmerken; Bovendien kunnen kinderen met GHD neurologische problemen hebben, zoals leerproblemen en aandachtstekorten, die verband houden met de impact van groeihormoon op de neurologische ontwikkeling.
(3) Methoden
Laboratoriumtests
Stimulatietest voor groeihormoon: Omdat GH in pulsen wordt uitgescheiden, kan willekeurige bloedafname om de GH-niveaus te meten de secretiestatus ervan niet nauwkeurig weergeven. Daarom is een groeihormoonstimulatietest vereist. Veelgebruikte stimulatiemedicijnen zijn insuline, arginine en clonidine. Door het stimulatiemedicijn toe te dienen, wordt de GH-uitscheidingsreactie waargenomen. Over het algemeen duidt een GH-piek van minder dan 10 μg/L op een gedeeltelijk GH-tekort, en een GH-piek van minder dan 5 μg/L duidt op een volledig GH-tekort.
Meting van insuline-achtige groeifactor-1 (IGF-1) en insuline-achtige groeifactor-bindend eiwit-3 (IGFBP-3): IGF-1- en IGFBP-3-niveaus zijn nauw verwant aan de GH-secretie en zijn relatief stabiel, niet beïnvloed door pulsatiele secretie. Bij kinderen met GHD liggen de IGF-1- en IGFBP-3-waarden doorgaans onder het normale bereik voor hun leeftijd. De IGF-1-niveaus worden ook beïnvloed door factoren zoals leeftijd en voedingsstatus, dus hiermee moet tijdens de diagnose uitgebreid rekening worden gehouden.
Peptidevervangingstherapie
Geneesmiddelenselectie voor groeihormoonsubstitutietherapie
Recombinant menselijk groeihormoon (rhGH): rhGH is momenteel het meest gebruikte peptidegeneesmiddel voor de behandeling van GHD in de klinische praktijk. Het wordt geproduceerd met behulp van genetische manipulatietechnologie, met een aminozuursequentie die identiek is aan die van natuurlijk GH. rhGH is verkrijgbaar in verschillende formuleringen, waaronder gevriesdroogde poederinjecties en injecties op waterbasis. In sommige onderzoeken heeft het gebruik van waterige oplossingen met recombinant menselijk groeihormoon voor de behandeling van kinderen met GHD goede therapeutische resultaten opgeleverd, met een significante toename van de lengtegroei bij patiënten.
Langwerkend groeihormoon: Om de therapietrouw van de patiënt te verbeteren, werd langwerkend groeihormoon ontwikkeld. Langwerkende groeihormonen worden geproduceerd door rhGH chemisch te modificeren om de halfwaardetijd in het lichaam te verlengen, waardoor de frequentie van injecties wordt verminderd. Met polyethyleenglycol gemodificeerd recombinant menselijk groeihormoon (PEG-rhGH) is slechts één injectie per week nodig, waardoor de injectielast voor patiënten aanzienlijk wordt verminderd. PEG-rhGH vertoont vergelijkbare werkzaamheid en veiligheid als dagelijkse injecties van rhGH bij de behandeling van kinderen met GHD.
Onderzoeksvoortgang naar andere peptidegeneesmiddelen: naast rhGH en de langwerkende formuleringen ervan zijn momenteel verschillende nieuwe peptidegeneesmiddelen in ontwikkeling. Bepaalde peptidesubstanties die de GH-secretie bevorderen of de GH-werking versterken, kunnen bijvoorbeeld naar voren komen als nieuwe behandelingsopties voor GHD.
(2) Behandelingsresultaten
Lengtetoename: Lengtetoename is de meest directe indicator voor het beoordelen van de werkzaamheid van groeihormoonsubstitutietherapie. Door regelmatig de lengte van het kind te meten, de lengtegroeisnelheid te berekenen en deze te vergelijken met de niveaus van vóór de behandeling. Over het algemeen versnelt de lengtegroei binnen de eerste zes tot twaalf maanden van de behandeling aanzienlijk, gevolgd door een geleidelijke stabilisatie. In onderzoeken zagen GHD-patiënten die gedurende 6 maanden met groeihormoon werden behandeld, hun lengtegroei toenemen van 3 cm per jaar vóór de behandeling tot 8 cm per jaar.
Veranderingen in de botleeftijd: De botleeftijd is een belangrijke indicator voor de rijping van het skelet. Groeihormoontherapie kan een zekere invloed hebben op de botleeftijd. Tijdens de behandeling moet de botleeftijd regelmatig worden gemeten om de snelheid van de botleeftijdsgroei te observeren. De groei van de botleeftijd moet in lijn zijn met de lengtegroei om voortijdige vooruitgang van de botleeftijd te voorkomen, wat leidt tot vroegtijdige sluiting van de groeischijven, wat de uiteindelijke volwassen lengte zou kunnen beïnvloeden.
IGF-1-niveaus: IGF-1-niveaus zijn een belangrijke biochemische indicator voor het beoordelen van de werkzaamheid van groeihormoontherapie. Na groeihormoontherapie stijgen de IGF-1-spiegels doorgaans, wat nauw gecorreleerd is met de werkzaamheid van de behandeling. Over het algemeen duidt het handhaven van de IGF-1-niveaus op de bovengrens van het normale bereik of iets boven het normale bereik op een goede werkzaamheid van de behandeling.
Naast het monitoren van veranderingen in fysieke indicatoren, moet ook de impact van groeihormoontherapie op de levenskwaliteit van het kind worden beoordeeld. Dit omvat de psychologische toestand van het kind, de sociale vaardigheden en de academische prestaties van het kind. Na effectieve groeihormoontherapie verbetert het zelfvertrouwen van het kind, nemen de sociale activiteiten toe, verbeteren de academische prestaties en wordt de kwaliteit van leven aanzienlijk verbeterd.
Conclusie
Groeihormoondeficiëntie bij kinderen is een ernstige aandoening die de groei en ontwikkeling aanzienlijk beïnvloedt, met complexe onderliggende mechanismen en diverse klinische manifestaties. Peptidevervangingstherapie, met name groeihormoonvervangingstherapie, is de primaire behandeling voor GHD geworden.
Bronnen
[1] Verrico A, Crocco M, Casalini E, et al. LGG-40. Vervanging van groeihormoon bij kinderen die worden behandeld met Vemurafenib voor laaggradig glioom[J]. Neuro-oncologie, 2022,24(Supplement_1):i97.DOI:10.1093/neuonc/noac079.352.
[2] Sävendahl L, Battelino T, Højby RM, et al. Effectieve GH-vervanging met eenmaal per week Somapacitan versus dagelijkse GH bij kinderen met GHD: resultaten over 3 jaar van REAL 3[J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2022,107(5):1357-1367.DOI:10.1210/clinem/dgab928.
[3] Caballero-Villarraso J, Aguado R, Cañete MD, et al. Hormoonsubstitutietherapie bij kinderen met groeihormoondeficiëntie: impact op het immuunprofiel[J]. Archieven voor Fysiologie en Biochemie, 2021,127(3):245-249.DOI:10.1080/13813455.2019.1628070.
[4] Wang C, Huang H, Zhao C, et al. De impact van gepegyleerde recombinante menselijke groeihormoonsubstitutietherapie op het glucose- en lipidenmetabolisme bij kinderen met groeihormoondeficiëntie[J]. Annals of Palliative Medicine, 2021,10(2):1809-1814.DOI:10.21037/apm-20-871.
[5] Witkowska-Sędek E, Stelmaszczyk-Emmel A, Kucharska AM, et al. Associatie tussen vitamine D en carboxy-terminale cross-linked telopeptide van type I collageen bij kinderen tijdens groeihormoonsubstitutietherapie. [J]. Vooruitgang in de experimentele geneeskunde en biologie, 2018,1047:53-60. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:27770255.
