Di Cocer Peptides 
27 giorni fa
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Panoramica
Il deficit dell'ormone della crescita (GHD) è un disturbo della crescita e dello sviluppo causato da un'insufficiente secrezione o da una disfunzione dell'ormone della crescita (GH). Il GH, un ormone peptidico secreto dalla ghiandola pituitaria anteriore, svolge un ruolo cruciale nella crescita e nello sviluppo dei bambini. La terapia sostitutiva peptidica, come trattamento primario per il GHD, è stata ampiamente adottata nella pratica clinica.
Figura 1 L'effetto dell'ormone della crescita e di altri ormoni sulle ossa.
Funzioni fisiologiche dell'ormone della crescita
(1) Promozione della crescita e dello sviluppo
Crescita scheletrica: il GH agisce direttamente sulle placche di crescita delle ossa, stimolando la proliferazione e la differenziazione delle cellule cartilaginee, promuovendo la sintesi e la calcificazione della matrice cartilaginea, facilitando così la crescita ossea longitudinale. Ad esempio, durante la crescita delle ossa lunghe, il GH promuove la divisione continua delle cellule cartilaginee epifisarie, aumentandone il numero e determinando così l’allungamento delle ossa.
Crescita degli organi: il GH promuove anche la crescita di vari tessuti e organi in tutto il corpo. Stimola la proliferazione delle cellule muscolari e la sintesi proteica, aumentando la massa muscolare; favorisce la crescita e lo sviluppo degli organi interni come fegato e reni, mantenendone le normali funzioni. Ad esempio, nel tessuto muscolare, il GH sovraregola l’espressione dei geni rilevanti, promuovendo la crescita e l’ipertrofia delle fibre muscolari.
(2) Regolazione dei processi metabolici
Metabolismo del glucosio: la regolazione del metabolismo del glucosio da parte del GH è relativamente complessa. Può inibire l'assorbimento del tessuto periferico e l'utilizzo del glucosio, portando a livelli elevati di glucosio nel sangue; può anche favorire la disgregazione del glicogeno epatico, aumentando ulteriormente i livelli di glucosio nel sangue. L’azione a lungo termine del GH può indirettamente aumentare la sensibilità all’insulina promuovendo la secrezione del fattore di crescita insulino-simile-1 (IGF-1), abbassando così i livelli di glucosio nel sangue.
Metabolismo dei grassi: il GH promuove la disgregazione dei grassi, aumentando il rilascio di acidi grassi liberi per fornire energia al corpo. Riduce inoltre l'accumulo di tessuto adiposo, aiutando a mantenere la normale distribuzione del grasso corporeo. In alcuni studi, i bambini con deficit dell’ormone della crescita (GHD) hanno riscontrato una significativa diminuzione del contenuto di grasso corporeo dopo aver ricevuto una terapia sostitutiva con GH, che è strettamente correlata al ruolo del GH nel promuovere il metabolismo dei grassi.
Metabolismo proteico: il GH è un importante regolatore della sintesi proteica. Promuove l'ingresso degli aminoacidi nelle cellule, accelera la sintesi proteica e inibisce la disgregazione proteica, aumentando così il contenuto proteico del corpo. Durante la crescita e lo sviluppo dell'infanzia, questo effetto aiuta a mantenere la normale crescita e la riparazione di tessuti come muscoli e ossa.
Carenza dell'ormone della crescita nei bambini
(1) Patogenesi
Fattori congeniti: alcuni pazienti con GHD sono causati da fattori genetici. Alcune mutazioni genetiche possono influenzare la sintesi, la secrezione o i processi di azione del GH. I difetti genetici comuni includono mutazioni nel gene dell'ormone della crescita (GH1), che possono portare a una ridotta sintesi di GH; mutazioni nei geni legati allo sviluppo dell’ipofisi, come PROP1 e POU1F1, possono influenzare il normale sviluppo della ghiandola pituitaria anteriore, con conseguente insufficiente secrezione di GH.
Fattori acquisiti: anche fattori acquisiti come tumori al cervello, infezioni e traumi possono causare GHD. I tumori cerebrali, come i craniofaringiomi, possono comprimere la ghiandola pituitaria o l'ipotalamo, influenzando la secrezione di GH; le infezioni intracraniche come l'encefalite o la meningite possono danneggiare le cellule neuroendocrine dell'ipofisi o dell'ipotalamo, portando a una secrezione anormale di GH; anche i traumi cranici, in particolare quelli che comportano danni al peduncolo ipofisario o all'ipotalamo, possono interrompere le vie regolatrici della secrezione di GH, portando al GHD.
Fattori idiopatici: una parte dei pazienti con GHD non ha una causa identificabile e è classificata come affetta da GHD idiopatico. Questi pazienti possono presentare lievi anomalie nella funzione ipotalamo-ipofisaria, ma queste anomalie non sono abbastanza gravi da giustificare una diagnosi definitiva. Attualmente si ritiene che il GHD idiopatico possa essere associato a disturbi del neurotrasmettitore ipotalamico o della funzione neuroregolatoria.
(2) Manifestazioni cliniche
Ritardo della crescita: questa è la manifestazione clinica più importante del GHD. Il tasso di crescita in altezza del bambino è significativamente più lento di quello dei coetanei, con un tasso di crescita annuale spesso inferiore a 5 cm. Man mano che il bambino invecchia, la differenza di altezza rispetto ai coetanei aumenta gradualmente e la bassa statura diventa sempre più evidente. Ad esempio, mentre i bambini normali crescono di circa 5–7 cm all’anno prima della pubertà, i pazienti con GHD possono crescere solo di 2–3 cm.
sebbene Corporatura proporzionale: i bambini affetti da GHD siano bassi di statura, la loro corporatura è tipicamente proporzionata. Ciò differisce dalla bassa statura familiare, dove i bambini possono mostrare lunghezze degli arti sproporzionate. I bambini affetti da GHD hanno spesso un aspetto facciale infantile, con una testa relativamente grande e sproporzionata rispetto alle dimensioni corporee. Alcuni bambini affetti da GHD possono anche presentare anomalie metaboliche, come un aumento della percentuale di grasso corporeo e una riduzione della massa muscolare; alcuni possono sperimentare uno sviluppo sessuale ritardato, caratterizzato da un inizio ritardato della pubertà e da uno sviluppo ritardato dei caratteri sessuali secondari; inoltre, i bambini affetti da GHD possono avere problemi neurologici come difficoltà di apprendimento e deficit di attenzione, che sono legati all’impatto dell’ormone della crescita sullo sviluppo neurologico.
(3) Metodi
Test di laboratorio
Test di stimolazione dell'ormone della crescita: poiché il GH viene secreto a impulsi, il prelievo di sangue casuale per misurare i livelli di GH non può riflettere accuratamente il suo stato di secrezione. Pertanto è necessario un test di stimolazione dell'ormone della crescita. I farmaci di stimolazione comunemente usati includono insulina, arginina e clonidina. Somministrando il farmaco di stimolazione si osserva la risposta della secrezione di GH. Generalmente, un picco di GH inferiore a 10 μg/L indica un deficit parziale di GH, mentre un picco di GH inferiore a 5 μg/L indica un deficit completo di GH.
Misurazione del fattore di crescita insulino-simile-1 (IGF-1) e della proteina legante il fattore di crescita insulino-simile-3 (IGFBP-3): i livelli di IGF-1 e IGFBP-3 sono strettamente correlati alla secrezione di GH e sono relativamente stabili, non influenzati dalla secrezione pulsatile. Nei bambini con GHD, i livelli di IGF-1 e IGFBP-3 sono generalmente inferiori al range normale per la loro età. I livelli di IGF-1 sono influenzati anche da fattori quali l’età e lo stato nutrizionale, quindi questi devono essere considerati in modo completo durante la diagnosi.
Terapia sostitutiva del peptide
Selezione dei farmaci per la terapia sostitutiva con l’ormone della crescita
Ormone umano della crescita ricombinante (rhGH): l'rhGH è attualmente il farmaco peptidico più utilizzato per il trattamento del GHD nella pratica clinica. Viene prodotto utilizzando la tecnologia dell'ingegneria genetica, con una sequenza di aminoacidi identica a quella del GH naturale. rhGH è disponibile in varie formulazioni, comprese iniezioni di polvere liofilizzata e iniezioni a base di acqua. In alcuni studi, l’uso di soluzioni acquose di ormone della crescita umano ricombinante per il trattamento di bambini affetti da GHD ha prodotto buoni risultati terapeutici, con un aumento significativo del tasso di crescita in altezza nei pazienti.
Ormone della crescita ad azione prolungata: per migliorare la compliance del paziente, è stato sviluppato l’ormone della crescita ad azione prolungata. Gli ormoni della crescita ad azione prolungata vengono prodotti modificando chimicamente l'rhGH per prolungarne l'emivita nel corpo, riducendo così la frequenza delle iniezioni. L’ormone umano ricombinante della crescita modificato con glicole polietilenico (PEG-rhGH) richiede solo un’iniezione a settimana, riducendo significativamente il carico di iniezioni sui pazienti. Il PEG-rhGH dimostra efficacia e sicurezza simili alle iniezioni giornaliere di rhGH nel trattamento dei bambini con GHD.
Progressi della ricerca su altri farmaci peptidici: oltre all'rhGH e alle sue formulazioni ad azione prolungata, sono attualmente in fase di sviluppo numerosi nuovi farmaci peptidici. Ad esempio, alcune sostanze peptidiche che promuovono la secrezione di GH o potenziano l’azione del GH potrebbero emergere come nuove opzioni terapeutiche per il GHD.
(2) Risultati del trattamento
Aumento di altezza: l’aumento di altezza è l’indicatore più diretto per valutare l’efficacia della terapia sostitutiva con ormone della crescita. Misurando regolarmente l'altezza del bambino, calcolando il tasso di crescita in altezza e confrontandolo con i livelli pre-trattamento. Generalmente, entro i primi 6-12 mesi di trattamento, il tasso di crescita in altezza accelera significativamente, seguito da una graduale stabilizzazione. Negli studi, i pazienti con GHD trattati con ormone della crescita per 6 mesi hanno visto il loro tasso di crescita in altezza aumentare da 3 cm all’anno prima del trattamento a 8 cm all’anno.
Cambiamenti dell’età ossea: l’età ossea è un indicatore importante della maturazione scheletrica. La terapia con ormone della crescita può avere un certo impatto sull’età ossea. Durante il trattamento, l’età ossea deve essere misurata regolarmente per osservare il tasso di crescita dell’età ossea. La crescita dell’età ossea dovrebbe allinearsi con la crescita in altezza per evitare un avanzamento prematuro dell’età ossea che porti alla chiusura anticipata delle placche di crescita, che potrebbe influenzare l’altezza finale dell’adulto.
Livelli di IGF-1: i livelli di IGF-1 sono un importante indicatore biochimico per valutare l’efficacia della terapia con ormone della crescita. Dopo la terapia con l’ormone della crescita, i livelli di IGF-1 tipicamente aumentano e sono strettamente correlati all’efficacia del trattamento. In generale, il mantenimento dei livelli di IGF-1 al limite superiore dell’intervallo normale o leggermente al di sopra dell’intervallo normale indica una buona efficacia del trattamento.
Oltre a monitorare i cambiamenti negli indicatori fisici, dovrebbe essere valutato anche l'impatto della terapia con ormone della crescita sulla qualità della vita del bambino. Ciò include lo stato psicologico del bambino, le abilità sociali e il rendimento scolastico. Dopo un'efficace terapia con l'ormone della crescita, la fiducia in se stessi del bambino migliora, le attività sociali aumentano, il rendimento scolastico migliora e la qualità della vita migliora significativamente.
Conclusione
Il deficit dell’ormone della crescita nei bambini è una condizione grave che ha un impatto significativo sulla crescita e sullo sviluppo, con meccanismi sottostanti complessi e diverse manifestazioni cliniche. La terapia sostitutiva peptidica, in particolare la terapia sostitutiva con l’ormone della crescita, è diventata il trattamento primario per il GHD.
Fonti
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