Od Cocer Peptides 
pred 27 dňami
VŠETKY ČLÁNKY A INFORMÁCIE O PRODUKTOCH POSKYTOVANÉ NA TEJTO WEBOVEJ STRÁNKE SÚ VÝHRADNE NA ŠÍRENIE INFORMÁCIÍ A VZDELÁVACIE ÚČELY.
Produkty uvedené na tejto webovej stránke sú určené výhradne na výskum in vitro. Výskum in vitro (lat. *v skle*, čo znamená v skle) sa vykonáva mimo ľudského tela. Tieto produkty nie sú liečivá, neboli schválené americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) a nesmú sa používať na prevenciu, liečbu alebo liečenie akéhokoľvek zdravotného stavu, choroby alebo ochorenia. Vnášať tieto produkty do ľudského alebo zvieracieho tela v akejkoľvek forme je zákonom prísne zakázané.
Prehľad
Deficit rastového hormónu (GHD) je porucha rastu a vývoja spôsobená nedostatočnou sekréciou alebo dysfunkciou rastového hormónu (GH). GH, peptidový hormón vylučovaný prednou hypofýzou, hrá kľúčovú úlohu pri raste a vývoji detí. Peptidová substitučná terapia ako primárna liečba GHD bola široko prijatá v klinickej praxi.
Obrázok 1 Vplyv rastového hormónu a iných hormónov na kosť.
Fyziologické funkcie rastového hormónu
(1) Podpora rastu a rozvoja
Rast kostry: GH priamo pôsobí na rastové platničky kostí, stimuluje proliferáciu a diferenciáciu buniek chrupavky, podporuje syntézu a kalcifikáciu matrice chrupavky, čím uľahčuje pozdĺžny rast kostí. Napríklad počas rastu dlhých kostí GH podporuje nepretržité delenie buniek epifýzovej chrupavky, čím zvyšuje počet buniek chrupavky, a tým riadi predlžovanie kostí.
Rast orgánov: GH tiež podporuje rast rôznych tkanív a orgánov v celom tele. Stimuluje proliferáciu svalových buniek a syntézu bielkovín, zvyšuje svalovú hmotu; podporuje rast a vývoj vnútorných orgánov, ako sú pečeň a obličky, pri zachovaní ich normálnej funkcie. Napríklad vo svalovom tkanive GH upreguluje expresiu relevantných génov, čím podporuje rast a hypertrofiu svalových vlákien.
(2) Regulácia metabolických procesov
Metabolizmus glukózy: Regulácia metabolizmu glukózy GH je pomerne zložitá. Môže inhibovať absorpciu a využitie glukózy periférnym tkanivom, čo vedie k zvýšeným hladinám glukózy v krvi; môže tiež podporovať rozklad pečeňového glykogénu, čím ďalej zvyšuje hladinu glukózy v krvi. Dlhodobé pôsobenie rastového hormónu môže nepriamo zvýšiť citlivosť na inzulín podporou sekrécie inzulínu podobného rastového faktora-1 (IGF-1), čím sa zníži hladina glukózy v krvi.
Metabolizmus tukov: GH podporuje odbúravanie tukov, zvyšuje uvoľňovanie voľných mastných kyselín, ktoré poskytujú telu energiu. Znižuje tiež hromadenie tukového tkaniva, čím pomáha udržiavať normálnu distribúciu telesného tuku. V niektorých štúdiách deti s deficitom rastového hormónu (GHD) zaznamenali významný pokles obsahu telesného tuku po podaní substitučnej liečby GH, čo úzko súvisí s úlohou GH pri podpore metabolizmu tukov.
Metabolizmus bielkovín: GH je dôležitým regulátorom syntézy bielkovín. Podporuje vstup aminokyselín do buniek, urýchľuje syntézu bielkovín a inhibuje rozklad bielkovín, čím zvyšuje obsah bielkovín v tele. Počas rastu a vývoja v detstve tento účinok pomáha udržiavať normálny rast a opravu tkanív, ako sú svaly a kosti.
Nedostatok rastového hormónu u detí
(1) Patogenéza
Vrodené faktory: Niektorí pacienti s GHD sú zapríčinení genetickými faktormi. Niektoré génové mutácie môžu ovplyvniť syntézu, sekréciu alebo akčné procesy rastového hormónu. Bežné genetické defekty zahŕňajú mutácie v géne rastového hormónu (GH1), ktoré môžu viesť k poruche syntézy GH; mutácie v génoch súvisiacich s vývojom hypofýzy, ako sú PROP1 a POU1F1, môžu ovplyvniť normálny vývoj prednej hypofýzy, čo vedie k nedostatočnej sekrécii GH.
Získané faktory: Získané faktory, ako sú mozgové nádory, infekcie a trauma, môžu tiež spôsobiť GHD. Nádory mozgu, ako sú kraniofaryngiómy, môžu stláčať hypofýzu alebo hypotalamus, čo ovplyvňuje sekréciu GH; intrakraniálne infekcie ako encefalitída alebo meningitída môžu poškodiť neuroendokrinné bunky hypofýzy alebo hypotalamu, čo vedie k abnormálnej sekrécii rastového hormónu; trauma hlavy, najmä tie, ktoré zahŕňajú poškodenie stonky hypofýzy alebo hypotalamu, môžu tiež narušiť regulačné dráhy sekrécie GH, čo vedie k GHD.
Idiopatické faktory: Časť pacientov s GHD nemá žiadnu identifikovateľnú príčinu a sú klasifikovaní ako pacienti s idiopatickým GHD. Títo pacienti môžu mať mierne abnormality v hypotalamo-hypofyzárnej funkcii, ale tieto abnormality nie sú dostatočne závažné na to, aby zaručili definitívnu diagnózu. V súčasnosti sa verí, že idiopatický GHD môže byť spojený s poruchami hypotalamického neurotransmitera alebo neuroregulačnej funkcie.
(2) Klinické prejavy
Spomalenie rastu: Toto je najvýraznejší klinický prejav GHD. Rýchlosť rastu dieťaťa je výrazne pomalšia ako u rovesníkov, pričom ročná miera rastu je často nižšia ako 5 cm. Ako dieťa starne, výškový rozdiel od rovesníkov sa postupne zväčšuje a nízky vzrast je čoraz zreteľnejší. Napríklad, kým normálne deti pred pubertou narastú približne o 5–7 cm za rok, pacienti s GHD môžu narásť len o 2–3 cm.
P proporcionálna stavba tela: Hoci sú deti s GHD nízkeho vzrastu, ich stavba tela je zvyčajne primeraná. To sa líši od familiárneho nízkeho vzrastu, kde deti môžu vykazovať neúmerné dĺžky končatín. Deti s GHD majú často detský vzhľad tváre s relatívne veľkou hlavou, ktorá je neúmerná veľkosti ich tela. Niektoré deti s GHD môžu mať aj metabolické abnormality, ako je zvýšené percento telesného tuku a znížená svalová hmota; u niektorých sa môže vyskytnúť oneskorený sexuálny vývoj, ktorý sa vyznačuje oneskoreným nástupom puberty a oneskoreným vývojom sekundárnych sexuálnych charakteristík; okrem toho môžu mať deti s GHD neurologické problémy, ako sú problémy s učením a poruchy pozornosti, ktoré súvisia s vplyvom rastového hormónu na neurologický vývoj.
(3) Metódy
Laboratórne testy
Stimulačný test rastového hormónu: Keďže GH sa vylučuje v pulzoch, náhodný odber krvi na meranie hladín GH nemôže presne odrážať stav jeho sekrécie. Preto je potrebný stimulačný test rastového hormónu. Bežne používané stimulačné lieky zahŕňajú inzulín, arginín a klonidín. Podávaním stimulačného liečiva sa pozoruje reakcia sekrécie GH. Vo všeobecnosti vrchol GH pod 10 μg/l znamená čiastočný nedostatok GH a vrchol GH pod 5 μg/l znamená úplný nedostatok GH.
Inzulínu podobný rastový faktor-1 (IGF-1) a inzulínu podobný rastový faktor viažuci proteín-3 (IGFBP-3) Meranie: Hladiny IGF-1 a IGFBP-3 úzko súvisia so sekréciou GH a sú relatívne stabilné, neovplyvnené pulznou sekréciou. U detí s GHD sú hladiny IGF-1 a IGFBP-3 typicky pod normálnym rozsahom pre ich vek. Hladinu IGF-1 ovplyvňujú aj faktory, ako je vek a stav výživy, preto ich treba pri diagnostike komplexne zvážiť.
Peptidová substitučná terapia
Výber liekov na substitučnú liečbu rastovým hormónom
Rekombinantný ľudský rastový hormón (rhGH): rhGH je v súčasnosti najrozšírenejším peptidovým liekom na liečbu GHD v klinickej praxi. Vyrába sa pomocou technológie genetického inžinierstva so sekvenciou aminokyselín identickou so sekvenciou prirodzeného rastového hormónu. rhGH je dostupný v rôznych formuláciách, vrátane lyofilizovaných práškových injekcií a injekcií na vodnej báze. V niektorých štúdiách prinieslo použitie vodných roztokov rekombinantného ľudského rastového hormónu na liečbu detí s GHD dobré terapeutické výsledky s významným zvýšením rýchlosti rastu u pacientov.
Dlhodobo pôsobiaci rastový hormón: Na zlepšenie spolupráce pacienta bol vyvinutý dlhodobo pôsobiaci rastový hormón. Dlhodobo pôsobiace rastové hormóny sa vyrábajú chemickou úpravou rhGH, aby sa predĺžil jeho polčas v tele, čím sa zníži frekvencia injekcií. Polyetylénglykolom modifikovaný rekombinantný ľudský rastový hormón (PEG-rhGH) vyžaduje iba jednu injekciu týždenne, čo výrazne znižuje injekčnú záťaž pre pacientov. PEG-rhGH demonštruje podobnú účinnosť a bezpečnosť ako denné injekcie rhGH pri liečbe detí s GHD.
Pokrok vo výskume iných peptidových liečiv: Okrem rhGH a jeho dlhodobo pôsobiacich formulácií sa v súčasnosti vyvíja niekoľko nových peptidových liečiv. Napríklad určité peptidové látky, ktoré podporujú sekréciu GH alebo zvyšujú účinok GH, sa môžu objaviť ako nové možnosti liečby GHD.
(2) Výsledky liečby
Nárast výšky: Nárast výšky je najpriamejším ukazovateľom na hodnotenie účinnosti substitučnej liečby rastovým hormónom. Pravidelným meraním výšky dieťaťa, výpočtom rýchlosti rastu výšky a porovnaním s úrovňami pred liečbou. Vo všeobecnosti sa počas prvých 6–12 mesiacov liečby výrazne zrýchli tempo rastu výšky, po ktorom nasleduje postupná stabilizácia. V štúdiách sa u pacientov s GHD liečených rastovým hormónom počas 6 mesiacov zvýšila rýchlosť rastu z 3 cm za rok pred liečbou na 8 cm za rok.
Zmeny kostného veku: Kostný vek je dôležitým ukazovateľom dozrievania kostry. Liečba rastovým hormónom môže mať určitý vplyv na kostný vek. Počas liečby sa má pravidelne merať kostný vek, aby sa sledovala rýchlosť rastu kostného veku. Rast kostného veku by mal byť v súlade s rastom výšky, aby sa predišlo predčasnému posunu kostného veku vedúcemu k skorému uzavretiu rastových platničiek, čo by mohlo ovplyvniť konečnú výšku dospelého človeka.
Hladiny IGF-1: Hladiny IGF-1 sú dôležitým biochemickým ukazovateľom na hodnotenie účinnosti liečby rastovým hormónom. Po liečbe rastovým hormónom sa hladiny IGF-1 typicky zvyšujú a úzko korelujú s účinnosťou liečby. Všeobecne platí, že udržiavanie hladín IGF-1 na hornej hranici normálneho rozmedzia alebo mierne nad normálnym rozpätím naznačuje dobrú účinnosť liečby.
Okrem sledovania zmien fyzikálnych ukazovateľov treba posúdiť aj vplyv liečby rastovým hormónom na kvalitu života dieťaťa. To zahŕňa psychický stav dieťaťa, sociálne zručnosti a akademický výkon. Po účinnej terapii rastovým hormónom sa zlepšuje sebavedomie dieťaťa, zvyšujú sa sociálne aktivity, zlepšuje sa študijný výkon a výrazne sa zvyšuje kvalita života.
Záver
Nedostatok rastového hormónu u detí je vážny stav, ktorý významne ovplyvňuje rast a vývoj so zložitými základnými mechanizmami a rôznymi klinickými prejavmi. Peptidová substitučná terapia, najmä substitučná terapia rastovým hormónom, sa stala primárnou liečbou GHD.
Zdroje
[1] Verrico A, Crocco M, Casalini E, a kol. LGG-40. Náhrada rastového hormónu u detí liečených vemurafenibom pre glióm nízkeho stupňa [J]. Neuro-onkológia, 2022,24 (dodatok_1):i97.DOI:10.1093/neuonc/noac079.352.
[2] Sävendahl L, Battelino T, Højby RM a kol. Efektívna náhrada rastového hormónu raz týždenne Somapacitanom vs. denný rast rastového hormónu u detí s GHD: 3-ročné výsledky z REAL 3[J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2022,107(5):1357-1367.DOI:10.1210/clinem/dgab928.
[3] Caballero-Villarraso J, Aguado R, Cañete MD, a kol. Hormonálna substitučná liečba u detí s deficitom rastového hormónu: vplyv na imunitný profil[J]. Archives of Physiology and Biochemistry, 2021,127(3):245-249.DOI:10.1080/13813455.2019.1628070.
[4] Wang C, Huang H, Zhao C, a kol. Vplyv pegylovanej rekombinantnej substitučnej liečby ľudským rastovým hormónom na metabolizmus glukózy a lipidov u detí s deficitom rastového hormónu[J]. Annals of Palliative Medicine, 2021,10(2):1809-1814.DOI:10.21037/apm-20-871.
[5] Witkowska-Sędek E, Stelmaszczyk-Emmel A, Kucharska AM, et al. Asociácia medzi vitamínom D a karboxy-terminálnym zosieťovaným telopeptidom kolagénu typu I u detí počas substitučnej terapie rastovým hormónom.[J]. Pokroky v experimentálnej medicíne a biológii, 2018, 1047: 53-60. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:27770255.
