Avtor Cocer Peptides 
pred 27 dnevi
VSI ČLANKI IN INFORMACIJE O IZDELKIH NA TEJ SPLETNI STRANI SO SAMO ZA RAZŠIRJANJE INFORMACIJ IN IZOBRAŽEVALNE NAMENE.
Izdelki na tem spletnem mestu so namenjeni izključno in vitro raziskavam. Raziskave in vitro (latinsko: *in glass*, kar pomeni v stekleni posodi) se izvajajo zunaj človeškega telesa. Ti izdelki niso farmacevtski izdelki, Uprava ZDA za hrano in zdravila (FDA) jih ni odobrila in se ne smejo uporabljati za preprečevanje, zdravljenje ali zdravljenje katerega koli zdravstvenega stanja, bolezni ali bolezni. Zakonsko je strogo prepovedano vnašanje teh izdelkov v človeško ali živalsko telo v kakršni koli obliki.
Pregled
Pomanjkanje rastnega hormona (GHD) je motnja rasti in razvoja, ki jo povzroča nezadostno izločanje ali disfunkcija rastnega hormona (GH). GH, peptidni hormon, ki ga izloča prednja hipofiza, igra ključno vlogo pri rasti in razvoju otrok. Nadomestno zdravljenje s peptidi kot primarno zdravljenje GHD je bilo široko sprejeto v klinični praksi.
Slika 1 Vpliv rastnega hormona in drugih hormonov na kosti.
Fiziološke funkcije rastnega hormona
(1) Spodbujanje rasti in razvoja
Rast skeleta: GH neposredno deluje na rastne plošče kosti, spodbuja proliferacijo in diferenciacijo hrustančnih celic, spodbuja sintezo in kalcifikacijo hrustančnega matriksa, s čimer olajša vzdolžno rast kosti. Na primer, med rastjo dolgih kosti GH spodbuja neprekinjeno delitev epifiznih hrustančnih celic, povečuje število hrustančnih celic in s tem spodbuja raztezanje kosti.
Rast organov: GH spodbuja tudi rast različnih tkiv in organov po telesu. Spodbuja proliferacijo mišičnih celic in sintezo beljakovin, povečuje mišično maso; spodbuja rast in razvoj notranjih organov, kot so jetra in ledvice, ter ohranja njihovo normalno delovanje. Na primer, v mišičnem tkivu GH poveča izražanje ustreznih genov, spodbuja rast in hipertrofijo mišičnih vlaken.
(2) Regulacija presnovnih procesov
Presnova glukoze: Regulacija presnove glukoze s GH je razmeroma zapletena. Lahko zavira privzem in uporabo glukoze v perifernem tkivu, kar vodi do zvišanih ravni glukoze v krvi; lahko tudi spodbuja razgradnjo glikogena v jetrih, kar še dodatno poveča raven glukoze v krvi. Dolgoročno delovanje GH lahko posredno poveča občutljivost za inzulin s pospeševanjem izločanja inzulinu podobnega rastnega faktorja-1 (IGF-1), s čimer se zniža raven glukoze v krvi.
Presnova maščobe: GH spodbuja razgradnjo maščobe, povečuje sproščanje prostih maščobnih kislin, ki telesu zagotavljajo energijo. Prav tako zmanjšuje kopičenje maščobnega tkiva in pomaga ohranjati normalno porazdelitev telesne maščobe. V nekaterih študijah so otroci s pomanjkanjem rastnega hormona (GHD) po prejemu nadomestne terapije z rastnim hormonom občutno zmanjšali vsebnost telesne maščobe, kar je tesno povezano z vlogo rastnega hormona pri pospeševanju presnove maščob.
Presnova beljakovin: GH je pomemben regulator sinteze beljakovin. Pospešuje vstop aminokislin v celice, pospešuje sintezo beljakovin in zavira razgradnjo beljakovin ter s tem poveča vsebnost beljakovin v telesu. Med rastjo in razvojem v otroštvu ta učinek pomaga ohranjati normalno rast in obnovo tkiv, kot so mišice in kosti.
Pomanjkanje rastnega hormona pri otrocih
(1) Patogeneza
Prirojeni dejavniki: nekatere bolnike z GHD povzročajo genetski dejavniki. Nekatere genske mutacije lahko vplivajo na sintezo, izločanje ali delovanje GH. Pogoste genetske okvare vključujejo mutacije v genu za rastni hormon (GH1), ki lahko povzročijo moteno sintezo GH; mutacije v genih, povezanih z razvojem hipofize, kot sta PROP1 in POU1F1, lahko vplivajo na normalen razvoj sprednje hipofize, kar povzroči nezadostno izločanje GH.
Pridobljeni dejavniki: Pridobljeni dejavniki, kot so možganski tumorji, okužbe in travma, lahko povzročijo tudi GHD. Možganski tumorji, kot so kraniofaringiomi, lahko stisnejo hipofizo ali hipotalamus, kar vpliva na izločanje GH; intrakranialne okužbe, kot sta encefalitis ali meningitis, lahko poškodujejo nevroendokrine celice hipofize ali hipotalamusa, kar povzroči nenormalno izločanje GH; poškodbe glave, zlasti tiste, ki vključujejo poškodbe hipofiznega peclja ali hipotalamusa, lahko prav tako motijo regulacijske poti za izločanje GH, kar povzroči GHD.
Idiopatski dejavniki: Del bolnikov z GHD nima prepoznavnega vzroka in so razvrščeni kot bolniki z idiopatskim GHD. Ti bolniki imajo lahko blage nepravilnosti v delovanju hipotalamusa in hipofize, vendar te nenormalnosti niso dovolj resne, da bi upravičile dokončno diagnozo. Trenutno se domneva, da je idiopatski GHD lahko povezan z motnjami hipotalamičnega nevrotransmiterja ali nevroregulacijske funkcije.
(2) Klinične manifestacije
Zastoj v rasti: To je najvidnejša klinična manifestacija GHD. Stopnja rasti otroka je bistveno počasnejša od rasti vrstnikov, letna stopnja rasti je pogosto manjša od 5 cm. Ko se otrok stara, se razlika v višini od vrstnikov postopoma povečuje, nizka rast pa postaja vse bolj očitna. Na primer, medtem ko običajni otroci pred puberteto zrastejo približno 5–7 cm na leto, lahko bolniki z GHD zrastejo le 2–3 cm.
Proporcionalna telesna zgradba: Čeprav so otroci z GHD nizke rasti, je njihova telesna zgradba običajno sorazmerna. To se razlikuje od nizke rasti v družini, kjer imajo lahko otroci nesorazmerno dolge okončine. Otroci z GHD imajo pogosto otroški videz obraza, z relativno veliko glavo, ki ni sorazmerna z velikostjo njihovega telesa. Nekateri otroci z GHD imajo lahko tudi presnovne nepravilnosti, kot sta povečan odstotek telesne maščobe in zmanjšana mišična masa; pri nekaterih se lahko pojavi zapozneli spolni razvoj, za katerega je značilen zapozneli nastop pubertete in zapozneli razvoj sekundarnih spolnih značilnosti; poleg tega imajo lahko otroci z GHD nevrološke težave, kot so učne težave in pomanjkanje pozornosti, ki so povezane z vplivom rastnega hormona na nevrološki razvoj.
(3) Metode
Laboratorijske preiskave
Test stimulacije rastnega hormona: Ker se GH izloča v impulzih, naključno vzorčenje krvi za merjenje ravni GH ne more natančno odražati njegovega izločanja. Zato je potreben test stimulacije rastnega hormona. Pogosto uporabljena zdravila za stimulacijo vključujejo insulin, arginin in klonidin. Z dajanjem stimulacijskega zdravila opazimo odziv izločanja GH. Na splošno vrh GH pod 10 μg/L kaže na delno pomanjkanje GH, vrh GH pod 5 μg/L pa pomeni popolno pomanjkanje GH.
Merjenje insulinu podobnega rastnega faktorja-1 (IGF-1) in insulinu podobnega rastnega faktorja vezavnega proteina-3 (IGFBP-3): Ravni IGF-1 in IGFBP-3 so tesno povezane z izločanjem GH in so razmeroma stabilne, nanje ne vpliva pulzirajoče izločanje. Pri otrocih z GHD so ravni IGF-1 in IGFBP-3 običajno pod normalnim razponom za njihovo starost. Na ravni IGF-1 vplivajo tudi dejavniki, kot sta starost in prehranski status, zato jih je treba med diagnozo celovito upoštevati.
Peptidno nadomestno zdravljenje
Izbira zdravil za nadomestno zdravljenje z rastnim hormonom
Rekombinantni humani rastni hormon (rhGH): rhGH je trenutno najbolj razširjeno peptidno zdravilo za zdravljenje GHD v klinični praksi. Proizveden je s tehnologijo genskega inženiringa, z aminokislinskim zaporedjem, ki je enako naravnemu GH. rhGH je na voljo v različnih formulacijah, vključno z injekcijami z liofiliziranim prahom in injekcijami na vodni osnovi. V nekaterih študijah je uporaba vodnih raztopin rekombinantnega človeškega rastnega hormona za zdravljenje otrok z GHD prinesla dobre terapevtske rezultate z znatnim povečanjem stopnje rasti bolnikov.
Dolgodelujoči rastni hormon: Da bi izboljšali sodelovanje bolnikov, je bil razvit dolgodelujoči rastni hormon. Dolgodelujoči rastni hormoni se proizvajajo s kemičnim spreminjanjem rhGH, da se podaljša njegova razpolovna doba v telesu, s čimer se zmanjša pogostost injekcij. Rekombinantni človeški rastni hormon, modificiran s polietilen glikolom (PEG-rhGH), zahteva samo eno injekcijo na teden, kar znatno zmanjša obremenitev bolnikov z injekcijo. PEG-rhGH kaže podobno učinkovitost in varnost kot dnevne injekcije rhGH pri zdravljenju otrok z GHD.
Napredek raziskav o drugih peptidnih zdravilih: poleg rhGH in njegovih dolgodelujočih formulacij se trenutno razvija več novih peptidnih zdravil. Na primer, nekatere peptidne snovi, ki spodbujajo izločanje GH ali povečajo delovanje GH, se lahko pojavijo kot nove možnosti zdravljenja GHD.
(2) Rezultati zdravljenja
Povečanje telesne višine: Povečanje telesne višine je najbolj neposreden pokazatelj za oceno učinkovitosti nadomestnega zdravljenja z rastnim hormonom. Z rednim merjenjem otrokove višine, izračunavanjem stopnje rasti višine in primerjavo z ravnmi pred zdravljenjem. Na splošno se v prvih 6–12 mesecih zdravljenja stopnja rasti v višino znatno pospeši, čemur sledi postopna stabilizacija. V študijah se je pri bolnikih z GHD, ki so 6 mesecev zdravili z rastnim hormonom, stopnja rasti povečala s 3 cm na leto pred zdravljenjem na 8 cm na leto.
Spremembe starosti kosti: starost kosti je pomemben pokazatelj zorenja okostja. Zdravljenje z rastnim hormonom ima lahko določen vpliv na starost kosti. Med zdravljenjem je treba redno meriti kostno starost, da bi opazovali stopnjo rasti kosti. Rast kosti mora biti usklajena z rastjo višine, da se prepreči prezgodnje napredovanje starosti kosti, ki vodi do zgodnjega zaprtja rastnih plošč, kar bi lahko vplivalo na končno višino odrasle osebe.
Ravni IGF-1: ravni IGF-1 so pomemben biokemični indikator za oceno učinkovitosti zdravljenja z rastnim hormonom. Po terapiji z rastnim hormonom se ravni IGF-1 običajno povečajo in so tesno povezane z učinkovitostjo zdravljenja. Na splošno vzdrževanje ravni IGF-1 na zgornji meji normalnega območja ali nekoliko nad normalnim območjem kaže na dobro učinkovitost zdravljenja.
Poleg spremljanja sprememb telesnih kazalcev je treba oceniti tudi vpliv zdravljenja z rastnim hormonom na kakovost otrokovega življenja. To vključuje otrokovo psihološko stanje, socialne veščine in akademsko uspešnost. Po učinkoviti terapiji z rastnim hormonom se izboljša otrokova samozavest, povečajo se socialne aktivnosti, izboljša učna uspešnost in bistveno izboljša kakovost življenja.
Zaključek
Pomanjkanje rastnega hormona pri otrocih je resno stanje, ki pomembno vpliva na rast in razvoj, s kompleksnimi osnovnimi mehanizmi in različnimi kliničnimi manifestacijami. Nadomestno zdravljenje s peptidi, zlasti nadomestno zdravljenje z rastnim hormonom, je postalo primarno zdravljenje GHD.
Viri
[1] Verrico A, Crocco M, Casalini E et al. LGG-40. Nadomestna rastni hormon pri otrocih na terapiji z vemurafenibom za nizko stopnjo glioma [J]. Nevroonkologija, 2022,24(Dodatek_1):i97.DOI:10.1093/neuonc/noac079.352.
[2] Sävendahl L, Battelino T, Højby RM, et al. Učinkovita zamenjava GH z enkrat tedenskim odmerkom somapacitana v primerjavi z dnevnim odmerkom GH pri otrocih z GHD: 3-letni rezultati iz REAL 3[J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2022,107(5):1357-1367.DOI:10.1210/clinem/dgab928.
[3] Caballero-Villarraso J, Aguado R, Cañete MD, et al. Hormonsko nadomestno zdravljenje pri otrocih s pomanjkanjem rastnega hormona: vpliv na imunski profil [J]. Arhiv za fiziologijo in biokemijo, 2021,127(3):245-249.DOI:10.1080/13813455.2019.1628070.
[4] Wang C, Huang H, Zhao C et al. Vpliv nadomestnega zdravljenja s pegiliranim rekombinantnim človeškim rastnim hormonom na presnovo glukoze in lipidov pri otrocih s pomanjkanjem rastnega hormona [J]. Annals of Palliative Medicine, 2021,10(2):1809-1814.DOI:10.21037/apm-20-871.
[5] Witkowska-Sędek E, Stelmaszczyk-Emmel A, Kucharska AM, et al. Povezava med vitaminom D in karboksi-terminalnim navzkrižno povezanim telopeptidom kolagena tipa I pri otrocih med nadomestno terapijo z rastnim hormonom [J]. Napredek v eksperimentalni medicini in biologiji, 2018, 1047: 53-60. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:27770255.
