Από την Cocer Peptides 
πριν από 25 ημέρες
ΟΛΑ ΤΑ ΑΡΘΡΑ ΚΑΙ ΟΙ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΠΡΟΪΟΝΤΩΝ ΠΟΥ ΠΑΡΕΧΟΝΤΑΙ ΣΕ ΑΥΤΗ ΤΗΝ ΙΣΤΟΣΕΛΙΔΑ ΕΙΝΑΙ ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΙΚΑ ΓΙΑ ΔΙΑΔΟΣΗ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΩΝ ΚΑΙ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟΥΣ ΣΚΟΠΟΥΣ.
Τα προϊόντα που παρέχονται σε αυτόν τον ιστότοπο προορίζονται αποκλειστικά για έρευνα in vitro. Η έρευνα in vitro (Λατινικά: *in glass*, που σημαίνει σε γυάλινα σκεύη) διεξάγεται εκτός του ανθρώπινου σώματος. Αυτά τα προϊόντα δεν είναι φαρμακευτικά προϊόντα, δεν έχουν εγκριθεί από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) και δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται για την πρόληψη, τη θεραπεία ή τη θεραπεία οποιασδήποτε ιατρικής πάθησης, ασθένειας ή πάθησης. Απαγορεύεται αυστηρά από το νόμο η εισαγωγή αυτών των προϊόντων στο σώμα του ανθρώπου ή του ζώου σε οποιαδήποτε μορφή.
Ορισμός του AOD9604
Το AOD9604 είναι ένα πεπτίδιο που προέρχεται από το Ο-τελικό θραύσμα της ανθρώπινης αυξητικής ορμόνης (hGH). Αποτελείται από τα αμινοξέα 177-191 της hGH, με ένα πρόσθετο υπόλειμμα τυροσίνης (Tyr) που προστίθεται στο Ν-τελικό άκρο του πεπτιδίου, δηλαδή Tyr-hGH 177-191. Η αλληλουχία αμινοξέων του AOD9604 καθορίζει τη χωρική του διαμόρφωση, η οποία με τη σειρά του επηρεάζει τις αλληλεπιδράσεις του με διάφορους υποδοχείς και μόρια στο σώμα. Το υπόλειμμα τυροσίνης που προστίθεται στο Ν-άκρο μπορεί να επηρεάσει τη σταθερότητα του πεπτιδίου στο σώμα, την αποτελεσματικότητα πρόσληψης κυττάρων και τη συγγένεια δέσμευσης με συγκεκριμένους υποδοχείς. Το AOD9604 ανήκει στην κατηγορία των πεπτιδικών ενώσεων, οι οποίες συμμετέχουν σε διάφορες φυσιολογικές διεργασίες στο σώμα, όπως η μεταγωγή σήματος και η μεταβολική ρύθμιση. Λόγω της ειδικής προέλευσης και της δομής του, το AOD9604 διαθέτει μοναδικές φυσιολογικές λειτουργίες, παρουσιάζοντας ιδιαίτερα σημαντικές επιδράσεις στη ρύθμιση του μεταβολισμού των λιπιδίων.
Μηχανισμός του AOD9604 στη ρύθμιση του μεταβολισμού των λιπιδίων
(1) Συσχέτιση με τη β-αδρενεργική οδό
Ρύθμιση της έκφρασης του β-αδρενεργικού υποδοχέα: Το AOD9604 μπορεί να επηρεάσει τον μεταβολισμό των λιπιδίων αλληλεπιδρώντας με τη β-αδρενεργική οδό, ιδιαίτερα μέσω της ρύθμισης του β(3)-αδρενεργικού υποδοχέα (β(3)-AR). Σε ένα παχύσαρκο μοντέλο ποντικού, μετά από 14 διαδοχικές ημέρες ενδοπεριτοναϊκής ένεσης AOD9604, το επίπεδο έκφρασης του β(3)-AR RNA στα λιποκύτταρα αυξήθηκε. Το β(3)-AR είναι ο κύριος λιπολυτικός υποδοχέας στα λιποκύτταρα και η αυξημένη έκφρασή του προάγει τη λιπόλυση. Το AOD9604 μπορεί να ενισχύσει την έκφραση του γονιδίου β(3)-AR ενεργοποιώντας σχετικές οδούς σηματοδότησης, αυξάνοντας έτσι την επιφανειακή του έκφραση στα κύτταρα. Μπορεί να επηρεάσει τη δέσμευση ορισμένων παραγόντων μεταγραφής στην περιοχή προαγωγέα του γονιδίου β(3)-AR, ενισχύοντας έτσι την αποτελεσματικότητα της έναρξης γονιδιακής μεταγραφής.
Οι κλιμακωτές αντιδράσεις της ενεργοποίησης της β-αδρενεργικής οδού: Όταν η έκφραση β(3)-AR αυξάνεται, δεσμεύεται σε συνδέτες για να ενεργοποιήσει τα κατάντη μονοπάτια σηματοδότησης. Το ενεργοποιημένο β(3)-AR ζευγαρώνει με πρωτεΐνες G, οδηγώντας στην ενεργοποίηση της αδενυλικής κυκλάσης, η οποία με τη σειρά της αυξάνει τα ενδοκυτταρικά επίπεδα της δεύτερης αγγελιοφόρου κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης (cAMP). Το cAMP ενεργοποιεί την πρωτεϊνική κινάση Α (PKA), η οποία φωσφορυλιώνει και ενεργοποιεί την ορμονοευαίσθητη λιπάση (HSL), ένα βασικό ένζυμο στη λιπόλυση που καταλύει την υδρόλυση των τριγλυκεριδίων σε λιπαρά οξέα και γλυκερόλη, προάγοντας έτσι τη λιπόλυση και ρυθμίζοντας τον μεταβολισμό των λιπιδίων.
(2) Άμεσες επιδράσεις ανεξάρτητα από το β(3)-AR
Οξεία πειραματικά ευρήματα: Σε οξέα πειράματα με ποντίκια με νοκ-άουτ γονιδίου β(3)-AR, το AOD9604 αύξησε ακόμα την ενεργειακή δαπάνη και την οξείδωση του λίπους. Αυτό υποδηλώνει ότι η ρυθμιστική επίδραση του AOD9604 στον μεταβολισμό των λιπιδίων δεν εξαρτάται πλήρως από το β(3)-AR. Αν και ο συγκεκριμένος μηχανισμός δεν είναι ακόμη πλήρως κατανοητός, μπορεί να υπάρχουν εναλλακτικές οδοί ή στόχοι άμεσης δράσης. Το AOD9604 μπορεί να δράσει άμεσα στα μιτοχόνδρια, επηρεάζοντας τη λειτουργία των μιτοχονδρίων και ενισχύοντας τη β-οξείδωση των λιπαρών οξέων. Τα μιτοχόνδρια είναι οι κεντρικοί κόμβοι του μεταβολισμού της κυτταρικής ενέργειας και η β-οξείδωση των λιπαρών οξέων λαμβάνει χώρα μέσα στα μιτοχόνδρια. Το AOD9604 μπορεί να προάγει την είσοδο λιπαρών οξέων στα μιτοχόνδρια και να διευκολύνει την οξειδωτική αποικοδόμηση ρυθμίζοντας τη δραστηριότητα των πρωτεϊνών μεταφοράς ή σχετικών ενζύμων στη μιτοχονδριακή μεμβράνη, αυξάνοντας έτσι την ενεργειακή δαπάνη και την οξείδωση των λιπαρών οξέων.
Πιθανές πρόσθετες οδοί σηματοδότησης: Το AOD9604 εμπλέκεται επίσης στη ρύθμιση άλλων οδών σηματοδότησης. Μπορεί να επηρεάσει τη δραστηριότητα της οικογένειας των υποδοχέων που ενεργοποιούνται από τον πολλαπλασιαστή υπεροξισώματος (PPAR). Οι PPAR είναι μια κατηγορία πυρηνικών υποδοχέων που διαδραματίζουν κρίσιμο ρυθμιστικό ρόλο στο μεταβολισμό των λιπιδίων, την ενεργειακή ισορροπία και τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις. Το AOD9604 μπορεί να αλληλεπιδράσει με τους PPAR για να ρυθμίσει την έκφραση των γονιδίων-στόχων τους, επηρεάζοντας έτσι τη μεταγραφή και τη μετάφραση γονιδίων που σχετίζονται με τον μεταβολισμό των λιπιδίων, ρυθμίζοντας έτσι τον μεταβολισμό των λιπιδίων. Μπορεί επίσης να συμμετέχει στη ρύθμιση της οδού σηματοδότησης της ινσουλίνης. Αν και το AOD9604 δεν έχει τις παρενέργειες που προκαλούν διαβήτη που σχετίζονται με την hGH, μπορεί να επηρεάσει έμμεσα τις διεργασίες του μεταβολισμού των λιπιδίων ρυθμίζοντας την οδό σηματοδότησης της ινσουλίνης.
Τα αποτελέσματα του AOD9604
(1) Επιδράσεις στο σωματικό βάρος και το λίπος
Πειραματικά στοιχεία σε ζώα: Σε ένα παχύσαρκο μοντέλο ποντικού, η μακροχρόνια ενδοπεριτοναϊκή ένεση AOD9604 (14 ημέρες χρόνιας χορήγησης) μείωσε σημαντικά το σωματικό βάρος και την περιεκτικότητα σε σωματικό λίπος. Αυτή η μείωση στο σωματικό βάρος και το λίπος συνδέθηκε με αυξημένα επίπεδα έκφρασης β(3)-AR RNA, υποδεικνύοντας ότι το AOD9604 προάγει τη λιπόλυση ρυθμίζοντας την έκφραση β(3)-AR, επιτυγχάνοντας έτσι μειώσεις στο σωματικό βάρος και το σωματικό λίπος. Συγκεκριμένα, παρατηρήθηκε μείωση του βάρους του υποδόριου και του σπλαχνικού λίπους, μαζί με τη συνολική απώλεια βάρους. Κατά τη διάρκεια του πειράματος, οι τακτικές μετρήσεις του βάρους του ποντικού και οι ακριβείς μετρήσεις μετά το θάνατο του βάρους του λιπώδους ιστού αποκάλυψαν ότι τα ποντίκια που έλαβαν θεραπεία με AOD9604 εμφάνισαν σημαντικά μειωμένο σωματικό βάρος και βάρος λίπους σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, με αυτή τη μείωση να δείχνει μια δοσοεξαρτώμενη τάση.
Σχήμα 2 Τρέχοντες και μελλοντικοί στόχοι φαρμάκων στη διαχείριση βάρους
Για τη θεραπεία της ανθρώπινης παχυσαρκίας, τα αποτελέσματα του AOD9604 έχουν πιθανή αξία εφαρμογής. Η παχυσαρκία είναι ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για πολλές χρόνιες ασθένειες, όπως οι καρδιαγγειακές παθήσεις και ο διαβήτης, και η μείωση του σωματικού βάρους και του λίπους είναι ζωτικής σημασίας για τη βελτίωση της κατάστασης της υγείας των παχύσαρκων ασθενών.
(2) Επιδράσεις στον Ενεργειακό Μεταβολισμό
Αυξημένη Δαπάνη Ενέργειας: Το AOD9604 αυξάνει την ενεργειακή δαπάνη τόσο σε φυσιολογικά ποντίκια όσο και σε ποντίκια νοκ-άουτ γονιδίου β(3)-AR. Σε κανονικά ποντίκια, χρησιμοποιήθηκε έμμεση θερμιδομετρία για τη μέτρηση της κατανάλωσης οξυγόνου και της παραγωγής διοξειδίου του άνθρακα, αποκαλύπτοντας ότι το AOD9604 αύξησε σημαντικά τους ρυθμούς ενεργειακού μεταβολισμού. Αυτό το αποτέλεσμα αποδίδεται στο AOD9604 που προάγει τη λιπόλυση, με τα απελευθερωμένα λιπαρά οξέα να χρησιμεύουν ως ενεργειακά υποστρώματα για οξείδωση και χρήση, αυξάνοντας έτσι την ενεργειακή δαπάνη. Σε ποντίκια β(3)-AR νοκ-άουτ, αν και ο μηχανισμός δράσης του δεν εξαρτάται από το β(3)-AR, παρατηρήθηκε ακόμη αύξηση στην ενεργειακή δαπάνη, αποδεικνύοντας περαιτέρω ότι το AOD9604 έχει μονοπάτι ρύθμισης του ενεργειακού μεταβολισμού ανεξάρτητο από το β(3)-AR.
Ρύθμιση της οξείδωσης του λίπους: Το AOD9604 ενισχύει τη διαδικασία οξείδωσης του λίπους. Σε κυτταρικά πειράματα, χρησιμοποιώντας ραδιενεργά επισημασμένα λιπαρά οξέα για την παρακολούθηση του οξειδωτικού μεταβολισμού τους, βρέθηκε ότι ο ρυθμός οξείδωσης των λιπαρών οξέων επιταχύνθηκε σε κύτταρα που υποβλήθηκαν σε επεξεργασία με AOD9604. Αυτό όχι μόνο βοηθά στη μείωση της αποθήκευσης λίπους, αλλά παρέχει επίσης στο σώμα περισσότερη ενέργεια. Το AOD9604 μπορεί να ενισχύσει την αποτελεσματικότητα της οξείδωσης των λιπαρών οξέων ρυθμίζοντας τη λειτουργία των μιτοχονδρίων, αυξάνοντας τη βιογένεση και τη δραστηριότητα των μιτοχονδρίων. Προωθεί την έκφραση και τη δραστηριότητα των ενζύμων που σχετίζονται με την οξείδωση των λιπαρών οξέων στα μιτοχόνδρια, συμπεριλαμβανομένης της παλμιτοϋλτρανσφεράσης Ι της καρνιτίνης (CPT-I), η οποία είναι το βασικό ένζυμο περιορισμού του ρυθμού για τα λιπαρά οξέα που εισέρχονται στα μιτοχόνδρια για οξείδωση. Το AOD9604 μπορεί να προάγει την είσοδο λιπαρών οξέων στα μιτοχόνδρια για οξειδωτική αποσύνθεση ρυθμίζοντας προς τα πάνω την έκφραση CPT-I.
(3) Επιδράσεις στον ηπατικό μεταβολισμό λιπιδίων
Μελέτη πειράματος στον ηπατικό μεταβολισμό λιπιδίων σε ζώα: Σε μοντέλο λιπώδους ήπατος ποντικού, διερευνήθηκαν οι επιδράσεις του AOD9604 στον ηπατικό μεταβολισμό λιπιδίων. Τα ποντίκια χωρίστηκαν σε μια ομάδα ελέγχου, μια ομάδα άσκησης, μια ομάδα άσκησης + AOD9604 και μια ομάδα θεραπείας μόνο με AOD9604. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι τα επίπεδα της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) στην ομάδα AOD9604 μόνο και στην ομάδα άσκηση + AOD9604 ήταν σημαντικά χαμηλότερα από εκείνα στην ομάδα ελέγχου, υποδεικνύοντας ότι το AOD9604 έχει κάποια προστατευτική επίδραση στην ηπατική βλάβη. Αυτό μπορεί να αποδοθεί στο AOD9604 που ρυθμίζει το μεταβολισμό των λιπιδίων στο ήπαρ, μειώνοντας τη συσσώρευση λίπους στο ήπαρ, ανακουφίζοντας έτσι την ηπατική στεάτωση και τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις.
Επιδράσεις στα ηπατικά ένζυμα και την κυτοκερατίνη-18 (CK18): Η κυτοκερατίνη-18 είναι ένας βιοδείκτης που αντανακλά την απόπτωση των ηπατοκυττάρων. Στο πείραμα, αν και η ομάδα μονοθεραπείας με AOD9604 δεν μείωσε σημαντικά τα επίπεδα CK18, δεν προκάλεσε επίσης αρνητικά αποτελέσματα. Αυτό υποδηλώνει ότι το AOD9604 μπορεί να επηρεάσει έμμεσα τη διαδικασία απόπτωσης των ηπατικών κυττάρων ρυθμίζοντας τον ηπατικό μεταβολισμό των λιπιδίων, προστατεύοντας έτσι τα ηπατικά κύτταρα από βλάβη σε κάποιο βαθμό. Το AOD9604 μπορεί να διατηρήσει την ισορροπία του ηπατικού μεταβολισμού των λιπιδίων ρυθμίζοντας την έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με τη σύνθεση, τη μεταφορά και την αποικοδόμηση λιπιδίων στο ήπαρ, μειώνοντας έτσι τη μη φυσιολογική συσσώρευση λίπους στο ήπαρ.
Εφαρμογές του AOD9604
(1) Πιθανές εφαρμογές στη θεραπεία της παχυσαρκίας
Πλεονεκτήματα και προοπτικές: Σε σύγκριση με τα παραδοσιακά φάρμακα απώλειας βάρους, το AOD9604 έχει πολλά πιθανά πλεονεκτήματα. Δεν έχει τις παρενέργειες που σχετίζονται με τον διαβήτη που σχετίζονται με την hGH. Η hGH μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες αντιδράσεις όπως αντίσταση στην ινσουλίνη και αυξημένα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα όταν χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της παχυσαρκίας. Το AOD9604 αποφεύγει αυτές τις παρενέργειες μέσω του μοναδικού δομικού σχεδιασμού του. Το AOD9604 μπορεί να ρυθμίσει ειδικά τον μεταβολισμό των λιπιδίων, να προωθήσει τη διάσπαση του λίπους και να αυξήσει την ενεργειακή δαπάνη, προσφέροντας υποσχόμενες προοπτικές θεραπείας για ασθενείς με απλή παχυσαρκία. Ο μηχανισμός δράσης του περιλαμβάνει πολλαπλά επίπεδα, όχι μόνο μέσω της ρύθμισης της β-αδρενεργικής οδού αλλά και μέσω ενός μηχανισμού ανεξάρτητου από το β(3)-AR, παρέχοντας μια πιο ολοκληρωμένη προσέγγιση παρέμβασης για τη θεραπεία της παχυσαρκίας.
(2) Πιθανές εφαρμογές στη θεραπεία ηπατικών παθήσεων
Δυνατότητα για τη θεραπεία της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος (NAFLD): Η NAFLD είναι μια κοινή ηπατική νόσος που χαρακτηρίζεται από υπερβολική συσσώρευση λίπους στο ήπαρ. Σε ένα μοντέλο λιπώδους ηπατικής νόσου σε ποντίκια, το AOD9604 μπορεί να ρυθμίσει τον μεταβολισμό των ηπατικών λιπιδίων, να μειώσει την περιεκτικότητα σε λίπος στο ήπαρ και να βελτιώσει τους δείκτες ηπατικής λειτουργίας. Το AOD9604 έχει συγκεκριμένη αξία εφαρμογής για τη θεραπεία της NAFLD. Μπορεί να μειώσει τη συσσώρευση λίπους στο ήπαρ προάγοντας τη διάσπαση και τη μεταφορά του λίπους μέσα στο ήπαρ, ανακουφίζοντας έτσι την ηπατική στεάτωση και τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις. Το AOD9604 μπορεί επίσης να ρυθμίσει το οξειδωτικό στρες και τις φλεγμονώδεις οδούς σηματοδότησης εντός του ήπατος, προστατεύοντας περαιτέρω τα ηπατικά κύτταρα από βλάβες.
Σύναψη
Ως πεπτίδιο που προέρχεται από την C-τερματική περιοχή της ανθρώπινης αυξητικής ορμόνης, ο μηχανισμός δράσης του AOD9604 στη ρύθμιση του μεταβολισμού των λιπιδίων περιλαμβάνει αλληλεπιδράσεις με τη β-αδρενεργική οδό και άμεσες επιδράσεις ανεξάρτητα από το β(3)-AR. Μέσω αυτών των μηχανισμών, το AOD9604 μειώνει αποτελεσματικά το σωματικό βάρος και το σωματικό λίπος, αυξάνει την ενεργειακή δαπάνη, ρυθμίζει την οξείδωση του λίπους και βελτιώνει τον ηπατικό μεταβολισμό των λιπιδίων. Όσον αφορά τις εφαρμογές, το AOD9604 υπόσχεται σημαντικά στη θεραπεία της παχυσαρκίας, της αθλητικής ιατρικής και της ηπατικής νόσου.
Πηγές
[1] Dehbashi M, Fathi M, Attarzadeh Hosseini SR, et al. Η επίδραση της προπόνησης αντοχής οκτώ εβδομάδων, της ένεσης σωματοτροπίνης και του λιπολυτικού της θραύσματος (AOD9604) στην κυτταροκερατίνη-18 και στα ηπατικά ένζυμα ποντικών που προκαλούν ηπατική βλάβη λόγω δίαιτας υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά[J]. Quarterly of the Horizon of Medical Sciences, 2021,27:502-517.DOI:10.32598/hms.27.4.3513.1.
[2] Cox HD, Smeal SJ, Hughes CM, et al. Ανίχνευση και in vitro μεταβολισμός του AOD9604[J]. Drug Testing and Analysis, 2015,7(1):31-38.DOI:10.1002/dta.1715.
[3] Stier H, Vos E, Kenley D L. Safety and Tolerability of the Hexadecapeptide AOD9604 in Humans[J]. Journal of Endocrinology and Metabolism, 2013,3:7-15.
https://api.semanticscholar.org/CorpusID:56559133
[4] Witkamp R F. Τρέχοντες και μελλοντικοί στόχοι φαρμάκων στη διαχείριση βάρους[J]. Pharmaceutical Research, 2011,28(8):1792-1818.DOI:10.1007/s11095-010-0341-1.
Προϊόν διαθέσιμο μόνο για ερευνητική χρήση:
