Od Cocer Peptides 
pred 25 dňami
VŠETKY ČLÁNKY A INFORMÁCIE O PRODUKTOCH POSKYTOVANÉ NA TEJTO WEBOVEJ STRÁNKE SÚ VÝHRADNE NA ŠÍRENIE INFORMÁCIÍ A VZDELÁVACIE ÚČELY.
Produkty uvedené na tejto webovej stránke sú určené výhradne na výskum in vitro. Výskum in vitro (lat. *v skle*, čo znamená v skle) sa vykonáva mimo ľudského tela. Tieto produkty nie sú liečivá, neboli schválené americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) a nesmú sa používať na prevenciu, liečbu alebo liečenie akéhokoľvek zdravotného stavu, choroby alebo ochorenia. Vnášať tieto produkty do ľudského alebo zvieracieho tela v akejkoľvek forme je zákonom prísne zakázané.
Definícia AOD9604
AOD9604 je peptid odvodený od C-terminálneho fragmentu ľudského rastového hormónu (hGH). Pozostáva z aminokyselín 177-191 hGH, s ďalším tyrozínovým zvyškom (Tyr) pridaným na N-terminálny koniec peptidu, tj Tyr-hGH 177-191. Aminokyselinová sekvencia AOD9604 určuje jeho priestorovú konformáciu, ktorá následne ovplyvňuje jeho interakcie s rôznymi receptormi a molekulami v tele. Tyrozínový zvyšok pridaný na N-koniec môže ovplyvniť stabilitu peptidu v tele, účinnosť bunkovej absorpcie a väzbovú afinitu k špecifickým receptorom. AOD9604 patrí do triedy peptidových zlúčenín, ktoré sa podieľajú na rôznych fyziologických procesoch v tele, ako je signálna transdukcia a metabolická regulácia. Vďaka svojmu špecifickému pôvodu a štruktúre má AOD9604 jedinečné fyziologické funkcie, najmä vykazujúce významné účinky na reguláciu metabolizmu lipidov.
Mechanizmus AOD9604 pri regulácii metabolizmu lipidov
(1) Spojenie s β-adrenergnou dráhou
Regulácia expresie β-adrenergného receptora: AOD9604 môže ovplyvňovať metabolizmus lipidov interakciou s β-adrenergnou dráhou, najmä prostredníctvom regulácie β(3)-adrenergného receptora (β(3)-AR). V obéznom myšom modeli sa po 14 po sebe nasledujúcich dňoch intraperitoneálnej injekcie AOD9604 zvýšila hladina expresie β(3)-AR RNA v adipocytoch. β(3)-AR je primárny lipolytický receptor v adipocytoch a jeho zvýšená expresia podporuje lipolýzu. AOD9604 môže zvýšiť expresiu génu β(3)-AR aktiváciou súvisiacich signálnych dráh, čím sa zvýši jeho povrchová expresia v bunkách. Môže ovplyvniť väzbu určitých transkripčných faktorov na promótorovú oblasť génu β(3)-AR, čím sa zvýši účinnosť iniciácie génovej transkripcie.
Kaskádové reakcie aktivácie β-adrenergnej dráhy: Keď sa expresia β(3)-AR zvýši, viaže sa na ligandy, aby sa aktivovali downstream signálne dráhy. Aktivovaný β(3)-AR sa spája s G proteínmi, čo vedie k aktivácii adenylátcyklázy, ktorá následne zvyšuje intracelulárne hladiny druhého posla cyklického adenozínmonofosfátu (cAMP). cAMP aktivuje proteínkinázu A (PKA), ktorá fosforyluje a aktivuje lipázu citlivú na hormóny (HSL), kľúčový enzým v lipolýze, ktorý katalyzuje hydrolýzu triglyceridov na mastné kyseliny a glycerol, čím podporuje lipolýzu a reguluje metabolizmus lipidov.
(2) Priame účinky nezávislé od β(3)-AR
Akútne experimentálne zistenia: V akútnych experimentoch s myšami s vyradeným génom β(3)-AR AOD9604 stále zvyšoval výdaj energie a oxidáciu tukov. To naznačuje, že regulačný účinok AOD9604 na metabolizmus lipidov nie je úplne závislý od β(3)-AR. Hoci špecifický mechanizmus ešte nie je úplne pochopený, môžu existovať alternatívne cesty alebo ciele priamej akcie. AOD9604 môže priamo pôsobiť na mitochondrie, ovplyvňovať mitochondriálnu funkciu a zvyšovať β-oxidáciu mastných kyselín. Mitochondrie sú centrálnymi centrami bunkového energetického metabolizmu a v mitochondriách dochádza k β-oxidácii mastných kyselín. AOD9604 môže podporovať vstup mastných kyselín do mitochondrií a uľahčiť oxidačnú degradáciu reguláciou aktivity transportných proteínov alebo príbuzných enzýmov na mitochondriálnej membráne, čím sa zvyšuje výdaj energie a oxidácia mastných kyselín.
Potenciálne ďalšie signálne dráhy: AOD9604 sa tiež podieľa na regulácii iných signálnych dráh. Môže ovplyvniť aktivitu rodiny receptorov aktivovaných peroxizómovým proliferátorom (PPAR). PPAR sú triedou jadrových receptorov, ktoré hrajú kľúčovú regulačnú úlohu v metabolizme lipidov, energetickej rovnováhe a zápalových reakciách. AOD9604 môže interagovať s PPAR, aby reguloval expresiu ich cieľových génov, čím ovplyvňuje transkripciu a transláciu génov súvisiacich s metabolizmom lipidov, čím reguluje metabolizmus lipidov. Môže sa tiež podieľať na regulácii inzulínovej signálnej dráhy. Hoci AOD9604 nemá vedľajšie účinky vyvolávajúce diabetes spojené s hGH, môže nepriamo ovplyvňovať procesy metabolizmu lipidov vyladením signálnej dráhy inzulínu.
Účinky AOD9604
(1) Účinky na telesnú hmotnosť a tuk
Experimentálne dôkazy na zvieratách: Na modeli obéznych myší dlhodobá intraperitoneálna injekcia AOD9604 (14 dní chronického podávania) významne znížila telesnú hmotnosť a obsah telesného tuku. Toto zníženie telesnej hmotnosti a tuku bolo spojené so zvýšenými hladinami expresie β(3)-AR RNA, čo naznačuje, že AOD9604 podporuje lipolýzu reguláciou expresie β(3)-AR, čím sa dosiahne zníženie telesnej hmotnosti a telesného tuku. Konkrétne došlo k zníženiu hmotnosti podkožného a viscerálneho tuku spolu s celkovým úbytkom hmotnosti. Počas experimentu pravidelné merania hmotnosti myší a presné posmrtné merania hmotnosti tukového tkaniva odhalili, že myši liečené AOD9604 vykazovali významne zníženú telesnú hmotnosť a hmotnosť tuku v porovnaní s kontrolnou skupinou, pričom toto zníženie vykazovalo trend závislý od dávky.
Obrázok 2 Súčasné a budúce drogové ciele v regulácii hmotnosti
Na liečbu ľudskej obezity majú účinky AOD9604 potenciálnu aplikačnú hodnotu. Obezita je dôležitým rizikovým faktorom mnohých chronických ochorení, ako sú kardiovaskulárne ochorenia a cukrovka, a zníženie telesnej hmotnosti a tuku je rozhodujúce pre zlepšenie zdravotného stavu obéznych pacientov.
(2) Účinky na energetický metabolizmus
Zvýšený energetický výdaj: AOD9604 zvyšuje energetický výdaj u normálnych myší aj u myší s knockoutom génu β(3)-AR. U normálnych myší sa na meranie spotreby kyslíka a produkcie oxidu uhličitého použila nepriama kalorimetria, čo odhalilo, že AOD9604 významne zvýšil rýchlosť energetického metabolizmu. Tento účinok sa pripisuje AOD9604, ktorý podporuje lipolýzu, pričom uvoľnené mastné kyseliny slúžia ako energetické substráty pre oxidáciu a využitie, čím sa zvyšuje výdaj energie. U β(3)-AR knockout myší, hoci jeho mechanizmus účinku nezávisí od β(3)-AR, bol stále pozorovaný nárast energetického výdaja, čo ďalej dokazuje, že AOD9604 má dráhu regulácie energetického metabolizmu nezávislú od β(3)-AR.
Regulácia oxidácie tukov: AOD9604 zlepšuje proces oxidácie tukov. V bunkových experimentoch s použitím rádioaktívne značených mastných kyselín na sledovanie ich oxidačného metabolizmu sa zistilo, že rýchlosť oxidácie mastných kyselín bola zrýchlená v bunkách ošetrených AOD9604. To nielen pomáha znižovať ukladanie tuku, ale tiež dodáva telu viac energie. AOD9604 môže zvýšiť účinnosť oxidácie mastných kyselín reguláciou mitochondriálnej funkcie, zvýšením mitochondriálnej biogenézy a aktivity. Podporuje expresiu a aktivitu enzýmov súvisiacich s oxidáciou mastných kyselín v mitochondriách, vrátane karnitín palmitoyltransferázy I (CPT-I), ktorá je kľúčovým enzýmom obmedzujúcim rýchlosť pre mastné kyseliny vstupujúce do mitochondrií na oxidáciu. AOD9604 môže podporovať vstup mastných kyselín do mitochondrií na oxidačný rozklad upreguláciou expresie CPT-I.
(3) Účinky na metabolizmus lipidov v pečeni
Experimentálna štúdia metabolizmu pečeňových lipidov na zvieratách: Na modeli tukovej pečene u myší sa skúmali účinky AOD9604 na metabolizmus lipidov v pečeni. Myši boli rozdelené do kontrolnej skupiny, cvičebnej skupiny, cvičebnej skupiny + AOD9604 a liečebnej skupiny so samotným AOD9604. Výsledky ukázali, že hladiny alanínaminotransferázy (ALT) v skupine so samotnou AOD9604 a v skupine cvičenie + AOD9604 boli významne nižšie ako hladiny v kontrolnej skupine, čo naznačuje, že AOD9604 má určitý ochranný účinok na poškodenie pečene. To možno pripísať AOD9604, ktorý reguluje metabolizmus lipidov v pečeni, znižuje akumuláciu tuku v pečeni, čím zmierňuje steatózu pečene a zápalové reakcie.
Účinky na pečeňové enzýmy a cytokeratín-18 (CK18): Cytokeratín-18 je biomarker odrážajúci apoptózu hepatocytov. V experimente, hoci monoterapeutická skupina AOD9604 významne neznížila hladiny CK18, nevyvolala ani negatívne účinky. To naznačuje, že AOD9604 môže nepriamo ovplyvňovať proces apoptózy pečeňových buniek reguláciou metabolizmu lipidov v pečeni, čím do určitej miery chráni pečeňové bunky pred poškodením. AOD9604 môže udržiavať rovnováhu metabolizmu lipidov v pečeni reguláciou expresie génov súvisiacich so syntézou, transportom a degradáciou lipidov v pečeni, čím sa znižuje abnormálna akumulácia tuku v pečeni.
Aplikácie AOD9604
(1) Potenciálne aplikácie pri liečbe obezity
Výhody a vyhliadky: V porovnaní s tradičnými liekmi na chudnutie má AOD9604 niekoľko potenciálnych výhod. Nemá vedľajšie účinky súvisiace s cukrovkou spojené s hGH. hGH môže spôsobiť nežiaduce reakcie, ako je inzulínová rezistencia a zvýšené hladiny glukózy v krvi, keď sa používa na liečbu obezity. AOD9604 sa týmto vedľajším účinkom vyhýba vďaka svojmu jedinečnému konštrukčnému dizajnu. AOD9604 môže špecificky regulovať metabolizmus lipidov, podporovať odbúravanie tukov a zvyšovať energetický výdaj, čím ponúka sľubné vyhliadky na liečbu pre pacientov s jednoduchou obezitou. Jeho mechanizmus účinku zahŕňa viacero úrovní, nielen prostredníctvom regulácie β-adrenergnej dráhy, ale aj prostredníctvom mechanizmu nezávislého od β(3)-AR, čo poskytuje komplexnejší intervenčný prístup k liečbe obezity.
(2) Potenciálne aplikácie pri liečbe ochorení pečene
Potenciál na liečbu nealkoholického stukovatenia pečene (NAFLD): NAFLD je bežné ochorenie pečene charakterizované nadmerným hromadením tuku v pečeni. V myšom modeli tukového ochorenia pečene môže AOD9604 regulovať metabolizmus lipidov v pečeni, znižovať obsah tuku v pečeni a zlepšovať markery funkcie pečene. AOD9604 má určitú aplikačnú hodnotu na liečbu NAFLD. Môže znížiť hromadenie tuku v pečeni podporovaním rozkladu a transportu tuku v pečeni, čím zmierňuje steatózu pečene a zápalové reakcie. AOD9604 môže tiež regulovať oxidačný stres a zápalové signálne dráhy v pečeni, čím ďalej chráni pečeňové bunky pred poškodením.
Záver
Ako peptid odvodený z C-terminálnej oblasti ľudského rastového hormónu mechanizmus účinku AOD9604 pri regulácii metabolizmu lipidov zahŕňa interakcie s β-adrenergnou dráhou a priame účinky nezávislé od β(3)-AR. Prostredníctvom týchto mechanizmov AOD9604 účinne znižuje telesnú hmotnosť a telesný tuk, zvyšuje výdaj energie, reguluje oxidáciu tukov a zlepšuje metabolizmus lipidov v pečeni. Pokiaľ ide o aplikácie, AOD9604 má významný prísľub pri liečbe obezity, športovej medicíne a ochorení pečene.
Zdroje
[1] Dehbashi M, Fathi M, Attarzadeh Hosseini SR, et al. Účinok osemtýždňového vytrvalostného tréningu, injekcie somatropínu a jeho lipolytického fragmentu (AOD9604) na cytokeratín-18 a pečeňové enzýmy u myší vyvolané poškodením pečene v dôsledku diéty s vysokým obsahom tukov[J]. Štvrťročník horizontu lekárskych vied, 2021,27:502-517.DOI:10.32598/hms.27.4.3513.1.
[2] Cox HD, Smeal SJ, Hughes CM a kol. Detekcia a in vitro metabolizmus AOD9604[J]. Testovanie a analýza liečiv, 2015, 7(1):31-38.DOI:10.1002/dta.1715.
[3] Stier H, Vos E, Kenley D L. Bezpečnosť a znášanlivosť hexadekapeptidu AOD9604 u ľudí[J]. Journal of Endocrinology and Metabolism, 2013, 3: 7-15.
https://api.semanticscholar.org/CorpusID:56559133
[4] Witkamp RF. Súčasné a budúce ciele v oblasti liekov v regulácii hmotnosti[J]. Pharmaceutical Research, 2011, 28 (8): 1792-1818. DOI: 10.1007/s11095-010-0341-1.
Produkt dostupný len na výskumné účely:
