Автор Cocer Peptides 
25 днів тому
УСІ СТАТТІ ТА ІНФОРМАЦІЯ ПРО ПРОДУКТИ, НАДАНІ НА ЦЬОМУ ВЕБ-САЙТІ, ПРИЗНАЧЕНІ ВИКЛЮЧНО ДЛЯ ПОШИРЕННЯ ІНФОРМАЦІЇ ТА НАВЧАЛЬНИХ ЦІЛЕЙ.
Продукти, представлені на цьому веб-сайті, призначені виключно для досліджень in vitro. Дослідження in vitro (лат. *in glass*, що означає в скляному посуді) проводяться поза людським тілом. Ці продукти не є фармацевтичними препаратами, не були схвалені Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) і не повинні використовуватися для профілактики, лікування або лікування будь-яких захворювань, хвороб чи недуг. Законом суворо заборонено введення цих продуктів в організм людини або тварини в будь-якому вигляді.
Визначення AOD9604
AOD9604 є пептидом, отриманим із С-кінцевого фрагмента людського гормону росту (hGH). Він складається з амінокислот 177–191 hGH з додатковим залишком тирозину (Tyr), доданим на N-кінцевому кінці пептиду, тобто Tyr-hGH 177–191. Послідовність амінокислот AOD9604 визначає його просторову конформацію, яка, у свою чергу, впливає на його взаємодію з різними рецепторами та молекулами в організмі. Залишок тирозину, доданий на N-кінці, може впливати на стабільність пептиду в організмі, ефективність поглинання клітинами та афінність зв’язування зі специфічними рецепторами. AOD9604 належить до класу пептидних сполук, які беруть участь у різних фізіологічних процесах в організмі, таких як передача сигналу та регуляція метаболізму. Завдяки своєму специфічному походженню та структурі, AOD9604 має унікальні фізіологічні функції, особливо виявляючи значний вплив на регуляцію ліпідного обміну.
Механізм AOD9604 у регуляції ліпідного обміну
(1) Асоціація з β-адренергічним шляхом
Регуляція експресії β-адренорецепторів: AOD9604 може впливати на метаболізм ліпідів, взаємодіючи з β-адренергічним шляхом, зокрема через регуляцію β(3)-адренергічного рецептора (β(3)-AR). У моделі миші з ожирінням після 14 послідовних днів внутрішньоочеревинної ін’єкції AOD9604 рівень експресії РНК β(3)-AR в адипоцитах підвищився. β(3)-AR є основним ліполітичним рецептором в адипоцитах, і його підвищена експресія сприяє ліполізу. AOD9604 може посилювати експресію гена β(3)-AR шляхом активації пов’язаних сигнальних шляхів, тим самим збільшуючи його поверхневу експресію в клітинах. Він може впливати на зв’язування певних факторів транскрипції з промоторною ділянкою гена β(3)-AR, тим самим підвищуючи ефективність ініціації транскрипції гена.
Каскадні реакції активації β-адренергічного шляху: коли експресія β(3)-AR зростає, вона зв’язується з лігандами, щоб активувати сигнальні шляхи, що передаються нижче. Активований β(3)-AR з’єднується з білками G, що призводить до активації аденілатциклази, яка, у свою чергу, підвищує внутрішньоклітинні рівні циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ) другого месенджера. цАМФ активує протеїнкіназу А (PKA), яка фосфорилює та активує гормоночутливу ліпазу (HSL), ключовий фермент у ліполізі, який каталізує гідроліз тригліцеридів у жирні кислоти та гліцерин, таким чином сприяючи ліполізу та регулюючи ліпідний обмін.
(2) Прямі ефекти, незалежні від β(3)-AR
Експериментальні результати: під час гострих експериментів з мишами з нокаутом гена β(3)-AR AOD9604 все ще збільшував витрати енергії та окислення жиру. Це свідчить про те, що регуляторний вплив AOD9604 на метаболізм ліпідів не повністю залежить від β(3)-AR. Хоча конкретний механізм ще не повністю зрозумілий, можуть існувати альтернативні шляхи або цілі прямої дії. AOD9604 може безпосередньо впливати на мітохондрії, впливаючи на функцію мітохондрій і посилюючи β-окислення жирних кислот. Мітохондрії є центральними центрами клітинного енергетичного метаболізму, і β-окислення жирних кислот відбувається в мітохондріях. AOD9604 може сприяти надходженню жирних кислот у мітохондрії та сприяти окислювальній деградації шляхом регулювання активності транспортних білків або пов’язаних ферментів на мітохондріальній мембрані, тим самим збільшуючи витрати енергії та окислення жирних кислот.
Потенційні додаткові сигнальні шляхи: AOD9604 також бере участь у регулюванні інших сигнальних шляхів. Він може впливати на активність сімейства рецепторів, активованих проліфератором пероксисом (PPAR). PPAR - це клас ядерних рецепторів, які відіграють вирішальну регуляторну роль у метаболізмі ліпідів, енергетичному балансі та запальних реакціях. AOD9604 може взаємодіяти з PPAR для регулювання експресії їхніх цільових генів, тим самим впливаючи на транскрипцію та трансляцію пов’язаних з ліпідним обміном генів, тим самим регулюючи ліпідний обмін. Він також може брати участь у регуляції сигнального шляху інсуліну. Хоча AOD9604 не має діабет-індукуючих побічних ефектів, пов’язаних з hGH, він може опосередковано впливати на процеси метаболізму ліпідів шляхом тонкого налаштування інсулінового сигнального шляху.
Вплив AOD9604
(1) Вплив на масу тіла та жир
Експериментальні дані на тваринах: у моделі миші з ожирінням довгострокова внутрішньоочеревинна ін’єкція AOD9604 (14 днів постійного введення) значно знизила масу тіла та вміст жиру в організмі. Це зменшення маси тіла та жиру було пов’язане зі збільшенням рівня експресії РНК β(3)-AR, що вказує на те, що AOD9604 сприяє ліполізу шляхом регулювання експресії β(3)-AR, таким чином досягаючи зниження маси тіла та жиру в організмі. Зокрема, спостерігалося зменшення ваги підшкірного та вісцерального жиру разом із загальною втратою ваги. Під час експерименту регулярні вимірювання ваги миші та точні посмертні вимірювання маси жирової тканини показали, що миші, які отримували AOD9604, показали значно меншу масу тіла та масу жиру порівняно з контрольною групою, причому це зменшення демонструє дозозалежну тенденцію.
Малюнок 2. Поточні та майбутні цілі для контролю ваги
Ефект AOD9604 має потенційну цінність для лікування ожиріння. Ожиріння є важливим фактором ризику для багатьох хронічних захворювань, таких як серцево-судинні захворювання та діабет, і зменшення маси тіла та жиру має вирішальне значення для покращення стану здоров’я пацієнтів із ожирінням.
(2) Вплив на енергетичний метаболізм
Збільшення витрат енергії: AOD9604 збільшує витрати енергії як у нормальних мишей, так і у мишей з нокаутом гена β(3)-AR. У звичайних мишей непряма калориметрія була використана для вимірювання споживання кисню та виробництва вуглекислого газу, виявивши, що AOD9604 значно збільшив швидкість метаболізму енергії. Цей ефект пояснюється тим, що AOD9604 сприяє ліполізу, при цьому вивільнені жирні кислоти служать енергетичними субстратами для окислення та утилізації, тим самим збільшуючи витрати енергії. У мишей з нокаутом β(3)-AR, хоча його механізм дії не залежить від β(3)-AR, все ж спостерігалося збільшення витрат енергії, що додатково демонструє, що AOD9604 має шлях регуляції енергетичного метаболізму, незалежний від β(3)-AR.
Регулювання окислення жирів: AOD9604 посилює процес окислення жирів. У клітинних експериментах з використанням радіоактивно мічених жирних кислот для відстеження їх окислювального метаболізму було виявлено, що швидкість окислення жирних кислот прискорюється в клітинах, оброблених AOD9604. Це не тільки допомагає зменшити накопичення жиру, але й забезпечує організм більшою енергією. AOD9604 може підвищити ефективність окислення жирних кислот шляхом регулювання мітохондріальної функції, підвищення мітохондріального біогенезу та активності. Він сприяє експресії та активності ферментів, пов’язаних з окисленням жирних кислот у мітохондріях, у тому числі карнітинпальмітоілтрансферази I (CPT-I), яка є ключовим ферментом, що обмежує швидкість жирних кислот, що надходять у мітохондрії для окислення. AOD9604 може сприяти надходженню жирної кислоти в мітохондрії для окисного розкладання шляхом підвищення експресії CPT-I.
(3) Вплив на метаболізм ліпідів у печінці
Експериментальне дослідження метаболізму ліпідів у печінці на тваринах: на моделі жирової печінки миші було досліджено вплив AOD9604 на метаболізм ліпідів у печінці. Мишей розділили на контрольну групу, групу фізичного навантаження, групу фізичного навантаження + AOD9604 і групу лікування тільки AOD9604. Результати показали, що рівні аланінамінотрансферази (АЛТ) у групі, яка приймала тільки AOD9604, і в групі, яка приймала фізичні вправи + AOD9604, були значно нижчими, ніж у контрольній групі, що вказує на те, що AOD9604 має певний захисний ефект щодо пошкодження печінки. Це можна пояснити тим, що AOD9604 регулює метаболізм ліпідів у печінці, зменшує накопичення жиру в печінці, тим самим полегшуючи стеатоз печінки та запальні реакції.
Вплив на ферменти печінки та цитокератин-18 (CK18): Цитокератин-18 є біомаркером, що відображає апоптоз гепатоцитів. В експерименті, хоча група монотерапії AOD9604 не призвела до значного зниження рівня CK18, вона також не спричинила негативних ефектів. Це свідчить про те, що AOD9604 може опосередковано впливати на процес апоптозу клітин печінки, регулюючи метаболізм печінкових ліпідів, тим самим певною мірою захищаючи клітини печінки від пошкодження. AOD9604 може підтримувати баланс метаболізму ліпідів у печінці, регулюючи експресію генів, пов’язаних із синтезом, транспортом і деградацією ліпідів у печінці, тим самим зменшуючи аномальне накопичення жиру в печінці.
Застосування AOD9604
(1) Потенційне застосування в лікуванні ожиріння
Переваги та перспективи: порівняно з традиційними препаратами для схуднення AOD9604 має кілька потенційних переваг. Він не має пов’язаних з діабетом побічних ефектів, пов’язаних з hGH. hGH може спричинити побічні реакції, такі як резистентність до інсуліну та підвищення рівня глюкози в крові, якщо його використовувати для лікування ожиріння. AOD9604 дозволяє уникнути цих побічних ефектів завдяки своєму унікальному структурному дизайну. AOD9604 може спеціально регулювати ліпідний обмін, сприяти розщепленню жиру та збільшувати витрати енергії, пропонуючи багатообіцяючі перспективи лікування для пацієнтів із простим ожирінням. Його механізм дії включає кілька рівнів, не лише через регуляцію β-адренергічного шляху, але й через механізм, незалежний від β(3)-AR, забезпечуючи більш комплексний підхід до лікування ожиріння.
(2) Можливе застосування в лікуванні захворювань печінки
Потенціал для лікування неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП): НАЖХП — це поширене захворювання печінки, що характеризується надмірним накопиченням жиру в печінці. У мишачій моделі жирової хвороби печінки AOD9604 може регулювати метаболізм ліпідів у печінці, зменшувати вміст жиру в печінці та покращувати маркери функції печінки. AOD9604 має певну прикладну цінність для лікування НАЖХП. Він може зменшити накопичення жиру в печінці, сприяючи розщепленню та транспортуванню жиру в печінці, тим самим полегшуючи стеатоз печінки та запальні реакції. AOD9604 також може регулювати окислювальний стрес і сигнальні шляхи запалення в печінці, додатково захищаючи клітини печінки від пошкодження.
Висновок
Оскільки AOD9604 є пептидом, отриманим із С-кінцевої області людського гормону росту, механізм дії AOD9604 на регуляцію метаболізму ліпідів включає взаємодію з β-адренергічним шляхом і прямі ефекти, незалежні від β(3)-AR. Завдяки цим механізмам AOD9604 ефективно знижує масу тіла та жирові відкладення, збільшує витрату енергії, регулює окислення жиру та покращує метаболізм ліпідів у печінці. З точки зору застосування, AOD9604 має значні перспективи для лікування ожиріння, спортивної медицини та захворювань печінки.
Джерела
[1] Dehbashi M, Fathi M, Attarzadeh Hosseini SR та ін. Вплив восьмитижневого тренування на витривалість, ін’єкції соматропіну та його ліполітичного фрагмента (AOD9604) на цитокератин-18 і ферменти печінки мишей, викликаних пошкодженням печінки внаслідок дієти з високим вмістом жиру [J]. Щоквартальник Horizon of Medical Sciences, 2021, 27:502-517.DOI:10.32598/hms.27.4.3513.1.
[2] Cox HD, Smeal SJ, Hughes CM та ін. Виявлення та метаболізм in vitro AOD9604[J]. Тестування та аналіз наркотиків, 2015, 7(1):31-38.DOI:10.1002/dta.1715.
[3] Stier H, Vos E, Kenley D L. Безпека та переносимість гексадекапептиду AOD9604 у людей [J]. Журнал ендокринології та метаболізму, 2013, 3:7-15.
https://api.semanticscholar.org/CorpusID:56559133
[4] Witkamp R F. Current and Future Targets Drug Targets in Weight Control[J]. Фармацевтичні дослідження, 2011, 28 (8): 1792-1818. DOI: 10.1007/s11095-010-0341-1.
Продукт доступний лише для дослідницького використання:
