Cocer Peptides-ի կողմից       25 օր առաջ

ԱՅՍ ԿԱՅՔՈՒՄ ՏՐԱՄԱԴՐՎԱԾ ԲՈԼՈՐ ՀՈԴՎԱԾՆԵՐԸ ԵՎ ԱՊՐԱՆՔԻ ՏԵՂԵԿՈՒԹՅՈՒՆՆԵՐԸ ՄԻԱՅՆ ՏԵՂԵԿԱՏՎՈՒԹՅԱՆ ՏԱՐԱԾՄԱՆ ԵՎ ՈՒՍՈՒՄՆԱԿԱՆ ՆՊԱՏԱԿՆԵՐԻ ՀԱՄԱՐ են:  

Այս կայքում ներկայացված ապրանքները նախատեսված են բացառապես in vitro հետազոտության համար: In vitro հետազոտությունը (լատիներեն՝ *in glass*, նշանակում է ապակե սպասքի մեջ) իրականացվում է մարդու մարմնից դուրս։ Այս ապրանքները դեղագործական արտադրանք չեն, հաստատված չեն ԱՄՆ Սննդի և Դեղերի Ադմինիստրացիայի կողմից (FDA) և չպետք է օգտագործվեն որևէ բժշկական վիճակ, հիվանդություն կամ հիվանդություն կանխելու, բուժելու կամ բուժելու համար: Օրենքով խստիվ արգելվում է այդ արտադրանքը մարդու կամ կենդանիների օրգանիզմ ներմուծել ցանկացած ձևով:

AOD9604-ի սահմանումը

AOD9604-ը պեպտիդ է, որը ստացվում է մարդու աճի հորմոնի (hGH) C-տերմինալ հատվածից: Այն բաղկացած է hGH-ի 177-191 ամինաթթուներից, լրացուցիչ թիրոզինի մնացորդով (Tyr) ավելացված պեպտիդի N-տերմինալ վերջում, այսինքն՝ Tyr-hGH 177-191: AOD9604-ի ամինաթթուների հաջորդականությունը որոշում է դրա տարածական կոնֆորմացիան, որն իր հերթին ազդում է նրա փոխազդեցության վրա մարմնի տարբեր ընկալիչների և մոլեկուլների հետ: N-վերջում ավելացված թիրոզինի մնացորդը կարող է ազդել մարմնում պեպտիդի կայունության, բջիջների կլանման արդյունավետության և հատուկ ընկալիչների հետ կապակցման վրա: AOD9604-ը պատկանում է պեպտիդային միացությունների դասին, որոնք մասնակցում են մարմնի տարբեր ֆիզիոլոգիական պրոցեսներին, ինչպիսիք են ազդանշանի փոխակերպումը և նյութափոխանակության կարգավորումը: Իր հատուկ ծագման և կառուցվածքի շնորհիվ AOD9604-ն ունի եզակի ֆիզիոլոգիական գործառույթներ՝ հատկապես ցուցադրելով էական ազդեցություն լիպիդային նյութափոխանակության կարգավորման գործում:

AOD9604-ի մեխանիզմը լիպիդային շաքարախտը կարգավորելու գործում

(1) ասոցիացիա β-ադրեներգիկ ուղու հետ

β-ադրեներգիկ ընկալիչների արտահայտման կարգավորում. AOD9604-ը կարող է ազդել լիպիդային նյութափոխանակության վրա՝ փոխազդելով β-ադրեներգիկ ուղու հետ, մասնավորապես β(3)-ադրեներգիկ ընկալիչի (β(3)-AR) կարգավորման միջոցով: Գեր մկան մոդելում AOD9604-ի ներերակային ներարկումից 14 օր անընդմեջ ավելացել է β(3)-AR ՌՆԹ-ի արտահայտման մակարդակը ճարպային բջիջներում: β(3)-AR-ը ճարպային բջիջներում առաջնային լիպոլիտիկ ընկալիչն է, և նրա արտահայտվածության բարձրացումը նպաստում է լիպոլիզին: AOD9604-ը կարող է ուժեղացնել β(3)-AR գենի էքսպրեսիան՝ ակտիվացնելով համապատասխան ազդանշանային ուղիները՝ դրանով իսկ մեծացնելով դրա մակերեսային արտահայտությունը բջիջներում: Այն կարող է ազդել տրանսկրիպցիոն որոշ գործոնների կապակցման վրա β(3)-AR գենի խթանող շրջանին, դրանով իսկ բարձրացնելով գեների տառադարձման մեկնարկի արդյունավետությունը:

β-ադրեներգիկ ուղու ակտիվացման կասկադային ռեակցիաները. Երբ β(3)-AR արտահայտությունը մեծանում է, այն կապվում է լիգանդների հետ՝ ակտիվացնելու ազդանշանային ուղիները: Ակտիվացված β(3)-AR-ը զուգակցվում է G սպիտակուցներով, ինչը հանգեցնում է ադենիլատ ցիկլազի ակտիվացմանը, որն իր հերթին մեծացնում է երկրորդ սուրհանդակի ցիկլային ադենոզին մոնոֆոսֆատի (cAMP) ներբջջային մակարդակները: cAMP-ն ակտիվացնում է պրոտեին կինազը A (PKA), որը ֆոսֆորիլացնում և ակտիվացնում է հորմոնային զգայուն լիպազը (HSL)՝ լիպոլիզի հիմնական ֆերմենտը, որը կատալիզացնում է տրիգլիցերիդների հիդրոլիզը ճարպաթթուների և գլիցերինի, դրանով իսկ խթանելով լիպոլիզը և կարգավորելով լիպիդային նյութափոխանակությունը:

(2) β(3)-AR-ից անկախ ուղղակի ազդեցություններ

Սուր փորձարարական բացահայտումներ. β(3)-AR գենային նոկաուտ մկների հետ սուր փորձերի ժամանակ AOD9604-ը դեռ ավելացրել է էներգիայի ծախսը և ճարպերի օքսիդացումը: Սա ենթադրում է, որ AOD9604-ի կարգավորիչ ազդեցությունը լիպիդային նյութափոխանակության վրա ամբողջովին կախված չէ β(3)-AR-ից: Թեև կոնկրետ մեխանիզմը դեռ ամբողջությամբ չի հասկացվել, կարող են գոյություն ունենալ այլընտրանքային ուղիներ կամ ուղղակի գործողության թիրախներ: AOD9604-ը կարող է ուղղակիորեն ազդել միտոքոնդրիումների վրա՝ ազդելով միտոքոնդրիալ ֆունկցիայի վրա և ուժեղացնելով ճարպաթթուների β-օքսիդացումը: Միտոքոնդրիաները բջջային էներգիայի նյութափոխանակության կենտրոնական հանգույցներն են, և ճարպաթթուների β-օքսիդացումը տեղի է ունենում միտոքոնդրիայում: AOD9604-ը կարող է խթանել ճարպաթթուների մուտքը միտոքոնդրիա և հեշտացնել օքսիդատիվ դեգրադացիան՝ կարգավորելով տրանսպորտային սպիտակուցների կամ հարակից ֆերմենտների ակտիվությունը միտոքոնդրիումի մեմբրանի վրա՝ դրանով իսկ ավելացնելով էներգիայի ծախսը և ճարպաթթուների օքսիդացումը:

Հնարավոր լրացուցիչ ազդանշանային ուղիներ. AOD9604-ը ներգրավված է նաև ազդանշանային այլ ուղիների կարգավորման մեջ: Այն կարող է ազդել պերօքսիզոմային պրոլիֆերատորով ակտիվացված ընկալիչների (PPAR) ընտանիքի գործունեության վրա: PPAR-ները միջուկային ընկալիչների դաս են, որոնք վճռորոշ կարգավորիչ դեր են խաղում լիպիդային նյութափոխանակության, էներգիայի հավասարակշռության և բորբոքային պատասխանների մեջ: AOD9604-ը կարող է փոխազդել PPAR-ների հետ՝ կարգավորելու իրենց թիրախային գեների արտահայտությունը՝ դրանով իսկ ազդելով լիպիդային նյութափոխանակության հետ կապված գեների տառադարձման և թարգմանության վրա՝ դրանով իսկ կարգավորելով լիպիդային նյութափոխանակությունը: Այն կարող է նաև մասնակցել ինսուլինի ազդանշանային ուղու կարգավորմանը։ Չնայած AOD9604-ը չունի hGH-ի հետ կապված նյութափոխանակությունը հրահրող կողմնակի ազդեցությունները, այն կարող է անուղղակիորեն ազդել լիպիդային նյութափոխանակության գործընթացների վրա՝ կարգավորելով ինսուլինի ազդանշանային ուղին:

AOD9604-ի էֆեկտները

(1) Ազդեցություն մարմնի քաշի և ճարպի վրա

Կենդանիների վրա փորձարարական ապացույցներ. Գեր մկան մոդելում AOD9604-ի երկարատև ներերակային ներարկումը (14 օր քրոնիկական կիրառում) զգալիորեն նվազեցրեց մարմնի քաշը և ճարպի պարունակությունը: Մարմնի քաշի և ճարպի այս նվազումը կապված էր β(3)-AR ՌՆԹ-ի արտահայտման մակարդակների բարձրացման հետ, ինչը ցույց է տալիս, որ AOD9604-ը խթանում է լիպոլիզը՝ կարգավորելով β(3)-AR արտահայտվածությունը՝ դրանով իսկ հասնելով մարմնի քաշի և մարմնի ճարպի կրճատմանը: Մասնավորապես, նկատվել է ենթամաշկային և ներքին օրգանների ճարպի քաշի նվազում՝ ընդհանուր քաշի կորստի հետ մեկտեղ: Փորձի ընթացքում մկների քաշի կանոնավոր չափումները և ճարպային հյուսվածքի քաշի ճշգրիտ հետմահու չափումները ցույց տվեցին, որ AOD9604-ով բուժված մկները ցույց տվեցին զգալիորեն կրճատված մարմնի քաշը և ճարպային քաշը՝ համեմատած վերահսկիչ խմբի հետ, ընդ որում այս նվազումը ցույց է տալիս դոզայից կախված միտում:

Գծապատկեր 2 Թմրամիջոցների ներկայիս և ապագա թիրախները քաշի կառավարման մեջ

Մարդու գիրության բուժման համար AOD9604-ի ազդեցությունը կիրառման հնարավոր արժեք ունի: Ճարպակալումը կարևոր ռիսկի գործոն է բազմաթիվ քրոնիկ հիվանդությունների համար, ինչպիսիք են սրտանոթային հիվանդությունները և նյութափոխանակությունը, և մարմնի քաշի և ճարպի նվազեցումը վճռորոշ է գեր հիվանդների առողջական վիճակի բարելավման համար:

(2) Ազդեցությունը էներգետիկ դիաբետի վրա

Էներգիայի ծախսերի ավելացում. AOD9604-ը մեծացնում է էներգիայի ծախսերը ինչպես նորմալ մկների, այնպես էլ β(3)-AR գենի նոկաուտ մկների մոտ: Սովորական մկների մոտ անուղղակի կալորիմետրիան օգտագործվել է թթվածնի սպառումը և ածխածնի երկօքսիդի արտադրությունը չափելու համար՝ պարզելով, որ AOD9604-ը զգալիորեն մեծացրել է էներգիայի փոխանակման արագությունը: Այս էֆեկտը վերագրվում է AOD9604-ին, որը խթանում է լիպոլիզը, որտեղ ազատված ճարպաթթուները ծառայում են որպես էներգիայի սուբստրատներ օքսիդացման և օգտագործման համար՝ դրանով իսկ ավելացնելով էներգիայի ծախսը: β(3)-AR նոկաուտ մկների մոտ, թեև դրա գործողության մեխանիզմը կախված չէ β(3)-AR-ից, այնուամենայնիվ, նկատվել է էներգիայի ծախսի աճ՝ հետագայում ցույց տալով, որ AOD9604-ն ունի էներգիայի նյութափոխանակության կարգավորման ուղի, անկախ β(3)-AR-ից:

Ճարպի օքսիդացման կարգավորում. AOD9604-ն ուժեղացնում է ճարպերի օքսիդացման գործընթացը: Բջջային փորձերում, օգտագործելով ռադիոակտիվ պիտակավորված ճարպաթթուներ՝ դրանց օքսիդատիվ նյութափոխանակությանը հետևելու համար, պարզվեց, որ ճարպաթթուների օքսիդացման արագությունը արագացել է AOD9604-ով մշակված բջիջներում: Սա ոչ միայն օգնում է նվազեցնել ճարպի կուտակումը, այլև մարմնին ավելի շատ էներգիա է տալիս: AOD9604-ը կարող է բարձրացնել ճարպաթթուների օքսիդացման արդյունավետությունը՝ կարգավորելով միտոքոնդրիալ ֆունկցիան, ավելացնելով միտոքոնդրիումի կենսագենեզը և ակտիվությունը: Այն նպաստում է միտոքոնդրիում ճարպաթթուների օքսիդացման հետ կապված ֆերմենտների արտահայտմանը և ակտիվությանը, ներառյալ կարնիտին պալմիտոիլտրանսֆերազ I (CPT-I), որը օքսիդացման համար միտոքոնդրիա մտնող ճարպաթթուների արագությունը սահմանափակող հիմնական ֆերմենտն է: AOD9604-ը կարող է խթանել ճարպաթթուների մուտքը միտոքոնդրիա՝ օքսիդատիվ տարրալուծման համար՝ կարգավորելով CPT-I արտահայտումը:

(3) Ազդեցություն լյարդի լիպիդային նյութափոխանակության վրա

Լյարդի լիպիդային նյութափոխանակության փորձարարական հետազոտություն կենդանիների վրա. մկնիկի ճարպային լյարդի մոդելում ուսումնասիրվել են AOD9604-ի ազդեցությունը լյարդի լիպիդային նյութափոխանակության վրա: Մկները բաժանվել են վերահսկիչ խմբի, վարժությունների խմբի, վարժություն + AOD9604 խմբի և միայնակ AOD9604 բուժման խմբի: Արդյունքները ցույց են տվել, որ միայն AOD9604 խմբում և վարժություն + AOD9604 խմբում ալանինային ամինատրանսֆերազի (ALT) մակարդակները զգալիորեն ցածր էին, քան վերահսկիչ խմբում, ինչը ցույց է տալիս, որ AOD9604-ը որոշակի պաշտպանիչ ազդեցություն ունի լյարդի վնասման վրա: Սա կարելի է վերագրել AOD9604-ին, որը կարգավորում է լյարդում լիպիդային նյութափոխանակությունը, նվազեցնելով ճարպի կուտակումը լյարդում, դրանով իսկ թեթևացնելով լյարդի ստեատոզը և բորբոքային պատասխանները:

Ազդեցություն լյարդի ֆերմենտների և ցիտոկերատին-18 (CK18) վրա. Ցիտոկերատին-18-ը հեպատոցիտների ապոպտոզի արտացոլող կենսամարկեր է: Փորձի ժամանակ, թեև AOD9604 մոնոթերապիայի խումբը էապես չի նվազեցրել CK18 մակարդակը, այն նաև բացասական ազդեցություն չի թողել: Սա ենթադրում է, որ AOD9604-ը կարող է անուղղակիորեն ազդել լյարդի բջիջների ապոպտոզի գործընթացի վրա՝ կարգավորելով լյարդի լիպիդային նյութափոխանակությունը՝ դրանով իսկ որոշ չափով պաշտպանելով լյարդի բջիջները վնասից: AOD9604-ը կարող է պահպանել լյարդի լիպիդային նյութափոխանակության հավասարակշռությունը՝ կարգավորելով լյարդում լիպիդների սինթեզի, տեղափոխման և քայքայման հետ կապված գեների արտահայտումը, դրանով իսկ նվազեցնելով լյարդում աննորմալ ճարպի կուտակումը:

AOD9604-ի կիրառությունները

(1) Հնարավոր կիրառություններ գիրության բուժման մեջ

Առավելությունները և հեռանկարները. Քաշը կորցնելու ավանդական դեղամիջոցների համեմատ՝ AOD9604-ն ունի մի քանի հնարավոր առավելություններ: Այն չունի hGH-ի հետ կապված նյութափոխանակության հետ կապված կողմնակի ազդեցություններ: hGH-ը կարող է առաջացնել անբարենպաստ ռեակցիաներ, ինչպիսիք են ինսուլինի դիմադրությունը և արյան գլյուկոզի մակարդակի բարձրացումը, երբ օգտագործվում է գիրության բուժման համար: AOD9604-ը խուսափում է այս կողմնակի ազդեցություններից իր յուրահատուկ կառուցվածքային դիզայնի շնորհիվ: AOD9604-ը կարող է հատուկ կարգավորել լիպիդային նյութափոխանակությունը, նպաստել ճարպերի քայքայմանը և մեծացնել էներգիայի ծախսերը՝ առաջարկելով բուժման խոստումնալից հեռանկարներ պարզ գիրություն ունեցող հիվանդների համար: Դրա գործողության մեխանիզմը ներառում է բազմաթիվ մակարդակներ, ոչ միայն β-ադրեներգիկ ուղու կարգավորման միջոցով, այլ նաև β(3)-AR-ից անկախ մեխանիզմի միջոցով, որն ապահովում է ավելի համապարփակ միջամտության մոտեցում գիրության բուժման համար:

(2) Հնարավոր կիրառություններ լյարդի հիվանդությունների բուժման մեջ

Ոչ ալկոհոլային ճարպային լյարդի հիվանդության (NAFLD) բուժման ներուժը. NAFLD-ը լյարդի տարածված հիվանդություն է, որը բնութագրվում է լյարդում ճարպի ավելցուկ կուտակմամբ: Լյարդի ճարպային հիվանդության մկնիկի մոդելում AOD9604-ը կարող է կարգավորել լյարդի լիպիդային նյութափոխանակությունը, նվազեցնել լյարդի ճարպի պարունակությունը և բարելավել լյարդի ֆունկցիայի մարկերները: AOD9604-ն ունի որոշակի կիրառական արժեք NAFLD-ի բուժման համար: Այն կարող է նվազեցնել ճարպի կուտակումը լյարդում՝ նպաստելով լյարդում ճարպի քայքայմանը և տեղափոխմանը, դրանով իսկ թեթևացնելով լյարդի ստեատոզը և բորբոքային պատասխանները: AOD9604-ը կարող է նաև կարգավորել օքսիդատիվ սթրեսը և բորբոքային ազդանշանային ուղիները լյարդի ներսում՝ հետագայում պաշտպանելով լյարդի բջիջները վնասից:

Եզրակացություն

Որպես մարդու աճի հորմոնի C-տերմինալ շրջանից ստացված պեպտիդ՝ AOD9604-ի գործողության մեխանիզմը լիպիդային նյութափոխանակությունը կարգավորելիս ներառում է փոխազդեցություններ β-ադրեներգիկ ուղու հետ և β(3)-AR-ից անկախ ուղղակի ազդեցություններ: Այս մեխանիզմների միջոցով AOD9604-ը արդյունավետորեն նվազեցնում է մարմնի քաշը և ճարպը, ավելացնում է էներգիայի ծախսերը, կարգավորում է ճարպերի օքսիդացումը և բարելավում է լյարդի լիպիդային նյութափոխանակությունը: Կիրառումների առումով AOD9604-ը նշանակալի խոստումնալից է գիրության, սպորտային բժշկության և լյարդի հիվանդության բուժման մեջ:

Աղբյուրներ

[1] Dehbashi M, Fathi M, Attarzadeh Hosseini SR, et al. Ութ շաբաթ տոկունության մարզման, սոմատրոպինի ներարկման և դրա լիպոլիտիկ բեկորի (AOD9604) ազդեցությունը ցիտոկերատին-18-ի և մկների լյարդի ֆերմենտների վրա, որոնք առաջացրել են լյարդի վնաս՝ բարձր ճարպային սննդակարգի պատճառով [J]: Quarterly of the Horizon of Medical Sciences, 2021, 27:502-517.DOI:10.32598/hms.27.4.3513.1.

[2] Cox HD, Smeal SJ, Hughes CM, et al. AOD9604[J]-ի հայտնաբերում և in vitro նյութափոխանակություն: Drug Testing and Analysis, 2015,7 (1):31-38.DOI:10.1002/dta.1715.

[3] Stier H, Vos E, Kenley D L. Hexadecapeptide AOD9604-ի անվտանգությունը և հանդուրժողականությունը մարդկանց մեջ [J]: Էնդոկրինոլոգիայի և դիաբետի ամսագիր, 2013, 3:7-15:

https://api.semanticscholar.org/CorpusID:56559133

[4] Witkamp R F. Թմրամիջոցների ներկայիս և ապագա թիրախները քաշի կառավարման մեջ [J]: Pharmaceutical Research, 2011,28(8):1792-1818.DOI:10.1007/s11095-010-0341-1:

Ապրանքը հասանելի է միայն հետազոտական ​​օգտագործման համար.