Cocer Peptides 
prieš 25 dienas
VISI ŠIOJE SVETAINĖJE PATEIKTI STRAIPSNIAI IR PRODUKTŲ INFORMACIJA SKIRTAS TIK INFORMACIJOS SKLEIDIMO IR ŠVIETIMO TIKSLAMS.
Šioje svetainėje pateikti produktai yra skirti tik in vitro tyrimams. In vitro tyrimai (lot. *in glass*, reiškiantys stikliniuose induose) atliekami už žmogaus kūno ribų. Šie produktai nėra vaistai, jų nepatvirtino JAV maisto ir vaistų administracija (FDA) ir jie neturi būti naudojami siekiant užkirsti kelią, gydyti ar išgydyti bet kokią sveikatos būklę, ligą ar negalavimą. Įstatymai griežtai draudžia bet kokia forma įnešti šiuos produktus į žmogaus ar gyvūno organizmą.
AOD9604 apibrėžimas
AOD9604 yra peptidas, gautas iš žmogaus augimo hormono (hGH) C-galinio fragmento. Jį sudaro 177–191 hGH aminorūgštys, o peptido N-galiniame gale pridėta papildoma tirozino liekana (Tyr), ty Tyr-hGH 177–191. AOD9604 aminorūgščių seka lemia jo erdvinę konformaciją, o tai savo ruožtu daro įtaką jo sąveikai su įvairiais organizmo receptoriais ir molekulėmis. Tirozino liekana, pridėta prie N galo, gali turėti įtakos peptido stabilumui organizme, ląstelių įsisavinimo efektyvumui ir prisijungimo prie specifinių receptorių afinitetui. AOD9604 priklauso peptidinių junginių klasei, kurie dalyvauja įvairiuose fiziologiniuose organizmo procesuose, tokiuose kaip signalo perdavimas ir medžiagų apykaitos reguliavimas. Dėl savo specifinės kilmės ir struktūros AOD9604 turi unikalių fiziologinių funkcijų, ypač turinčių reikšmingą poveikį lipidų metabolizmo reguliavimui.
AOD9604 mechanizmas reguliuojant lipidų metabolizmą
(1) Asociacija su β-adrenerginiu keliu
β-adrenerginių receptorių ekspresijos reguliavimas: AOD9604 gali paveikti lipidų metabolizmą, sąveikaudamas su β-adrenerginiu keliu, ypač reguliuodamas β(3)-adrenerginį receptorių (β(3)-AR). Nutukusios pelės modelyje po 14 dienų iš eilės intraperitoninės AOD9604 injekcijos padidėjo β (3) -AR RNR ekspresijos lygis adipocituose. β(3)-AR yra pagrindinis lipolitinis receptorius adipocituose, o padidėjusi jo ekspresija skatina lipolizę. AOD9604 gali sustiprinti β (3) -AR geno ekspresiją, aktyvuodamas susijusius signalizacijos kelius, taip padidindamas jo paviršiaus ekspresiją ląstelėse. Tai gali turėti įtakos tam tikrų transkripcijos faktorių prisijungimui prie β(3)-AR geno promotoriaus srities, taip padidindamas genų transkripcijos inicijavimo efektyvumą.
Kaskadinės β-adrenerginio kelio aktyvavimo reakcijos: Kai β (3) -AR ekspresija didėja, ji jungiasi su ligandais, kad suaktyvintų pasroviui esančius signalizacijos kelius. Aktyvuotas β(3)-AR susijungia su G baltymais, todėl suaktyvėja adenilato ciklazė, o tai savo ruožtu padidina antrojo pasiuntinio ciklinio adenozino monofosfato (cAMP) kiekį ląstelėse. cAMP aktyvina proteinkinazę A (PKA), kuri fosforilina ir aktyvina hormonams jautrią lipazę (HSL), pagrindinį lipolizės fermentą, kuris katalizuoja trigliceridų hidrolizę į riebalų rūgštis ir glicerolį, taip skatinant lipolizę ir reguliuojant lipidų apykaitą.
(2) Tiesioginis poveikis, nepriklausomas nuo β(3)-AR
Ūminiai eksperimentiniai rezultatai: ūminiuose eksperimentuose su β(3)-AR genų išmuštomis pelėmis AOD9604 vis tiek padidino energijos sąnaudas ir riebalų oksidaciją. Tai rodo, kad AOD9604 reguliuojamasis poveikis lipidų metabolizmui nėra visiškai priklausomas nuo β (3) -AR. Nors konkretus mechanizmas dar nėra visiškai suprantamas, gali būti alternatyvių būdų arba tiesioginių veiksmų tikslų. AOD9604 gali tiesiogiai veikti mitochondrijas, darydamas įtaką mitochondrijų funkcijai ir sustiprindamas riebalų rūgščių β-oksidaciją. Mitochondrijos yra centriniai ląstelių energijos apykaitos centrai, o riebalų rūgščių β-oksidacija vyksta mitochondrijose. AOD9604 gali skatinti riebalų rūgščių patekimą į mitochondrijas ir palengvinti oksidacinį skaidymą, reguliuodamas transportinių baltymų ar susijusių fermentų aktyvumą mitochondrijų membranoje, taip padidindamas energijos sąnaudas ir riebalų rūgščių oksidaciją.
Galimi papildomi signalizacijos keliai: AOD9604 taip pat dalyvauja reguliuojant kitus signalizacijos kelius. Jis gali turėti įtakos peroksisomų proliferatorių aktyvuotų receptorių (PPAR) šeimos aktyvumui. PPAR yra branduolinių receptorių klasė, kuri atlieka lemiamą reguliuojantį vaidmenį lipidų metabolizme, energijos balanse ir uždegiminėse reakcijose. AOD9604 gali sąveikauti su PPAR, kad reguliuotų jų tikslinių genų ekspresiją, taip paveikdamas su lipidų metabolizmu susijusių genų transkripciją ir transliaciją, taip reguliuodamas lipidų apykaitą. Jis taip pat gali dalyvauti reguliuojant insulino signalizacijos kelią. Nors AOD9604 neturi diabetą sukeliančių šalutinių poveikių, susijusių su hGH, jis gali netiesiogiai paveikti lipidų apykaitos procesus, tiksliai suderindamas insulino signalizacijos kelią.
AOD9604 poveikis
(1) Poveikis kūno svoriui ir riebalams
Eksperimentiniai įrodymai su gyvūnais: Nutukusių pelių modelyje ilgalaikė intraperitoninė AOD9604 injekcija (14 dienų lėtinio vartojimo) žymiai sumažino kūno svorį ir kūno riebalų kiekį. Šis kūno svorio ir riebalų sumažėjimas buvo susijęs su padidėjusiu β (3) -AR RNR ekspresijos lygiu, o tai rodo, kad AOD9604 skatina lipolizę reguliuodamas β (3) -AR ekspresiją, taip sumažindamas kūno svorį ir kūno riebalus. Konkrečiai, sumažėjo poodinių ir visceralinių riebalų svoris, taip pat bendras svorio kritimas. Eksperimento metu reguliariai matuojant pelių svorį ir tiksliai matuojant riebalinio audinio svorį, paaiškėjo, kad AOD9604 gydytų pelių kūno svoris ir riebalų svoris žymiai sumažėjo, palyginti su kontroline grupe, o šis sumažėjimas rodo nuo dozės priklausomą tendenciją.
2 pav. Esami ir būsimi narkotikų tikslai svorio valdymo srityje
Gydant žmonių nutukimą, AOD9604 poveikis gali būti naudojamas. Nutukimas yra svarbus daugelio lėtinių ligų, tokių kaip širdies ir kraujagyslių ligos bei diabetas, rizikos veiksnys, o kūno svorio ir riebalų mažinimas yra labai svarbus norint pagerinti nutukusių pacientų sveikatos būklę.
(2) Poveikis energijos apykaitai
Padidėjusios energijos sąnaudos: AOD9604 padidina energijos sąnaudas tiek normalioms pelėms, tiek β(3)-AR genų išjungimo pelėms. Įprastoms pelėms deguonies suvartojimui ir anglies dioksido gamybai matuoti buvo naudojama netiesioginė kalorimetrija, atskleidžianti, kad AOD9604 žymiai padidino energijos apykaitos greitį. Šis poveikis priskiriamas AOD9604, skatinančiam lipolizę, o išsiskyrusios riebalų rūgštys yra oksidacijos ir panaudojimo energijos substratai, todėl padidėja energijos sąnaudos. β (3) -AR išmuštoms pelėms, nors jos veikimo mechanizmas nepriklauso nuo β (3) -AR, vis tiek buvo pastebėtas energijos sąnaudų padidėjimas, dar labiau įrodantis, kad AOD9604 energijos apykaitos reguliavimo būdas nepriklauso nuo β (3) -AR.
Riebalų oksidacijos reguliavimas: AOD9604 sustiprina riebalų oksidacijos procesą. Ląstelių eksperimentuose, naudojant radioaktyviai pažymėtas riebalų rūgštis, kad būtų galima sekti jų oksidacinį metabolizmą, buvo nustatyta, kad riebalų rūgščių oksidacijos greitis buvo pagreitintas ląstelėse, apdorotose AOD9604. Tai ne tik padeda sumažinti riebalų kaupimąsi, bet ir suteikia kūnui daugiau energijos. AOD9604 gali padidinti riebalų rūgščių oksidacijos efektyvumą reguliuodamas mitochondrijų funkciją, didindamas mitochondrijų biogenezę ir aktyvumą. Jis skatina fermentų, susijusių su riebalų rūgščių oksidacija mitochondrijose, raišką ir aktyvumą, įskaitant karnitino palmitoiltransferazę I (CPT-I), kuri yra pagrindinis fermentas, ribojantis riebalų rūgščių, patenkančių į mitochondrijas oksidacijai, greitį. AOD9604 gali skatinti riebalų rūgščių patekimą į mitochondrijas oksidaciniam skaidymui, padidindamas CPT-I ekspresijos reguliavimą.
(3) Poveikis kepenų lipidų metabolizmui
Kepenų lipidų metabolizmo eksperimentinis tyrimas su gyvūnais: Pelės riebiųjų kepenų modelyje buvo tiriamas AOD9604 poveikis kepenų lipidų metabolizmui. Pelės buvo suskirstytos į kontrolinę grupę, pratimų grupę, pratimų + AOD9604 grupę ir vien tik AOD9604 gydymo grupę. Rezultatai parodė, kad alanino aminotransferazės (ALT) lygiai vien AOD9604 grupėje ir pratimų + AOD9604 grupėje buvo žymiai mažesni nei kontrolinės grupės, o tai rodo, kad AOD9604 turi tam tikrą apsauginį poveikį kepenų pažeidimui. Tai gali būti siejama su AOD9604, reguliuojančiu lipidų apykaitą kepenyse, mažinančiu riebalų kaupimąsi kepenyse, taip palengvinant kepenų steatozę ir uždegiminius atsakus.
Poveikis kepenų fermentams ir citokeratinui-18 (CK18): Citokeratinas-18 yra biomarkeris, atspindintis hepatocitų apoptozę. Eksperimento metu, nors AOD9604 monoterapijos grupė reikšmingai nesumažino CK18 koncentracijos, ji taip pat nesukėlė neigiamo poveikio. Tai rodo, kad AOD9604 gali netiesiogiai paveikti kepenų ląstelių apoptozės procesą, reguliuodamas kepenų lipidų apykaitą ir taip tam tikru mastu apsaugodamas kepenų ląsteles nuo pažeidimo. AOD9604 gali palaikyti kepenų lipidų metabolizmo pusiausvyrą, reguliuodamas genų, susijusių su lipidų sinteze, transportavimu ir skaidymu kepenyse, ekspresiją, taip sumažindamas nenormalų riebalų kaupimąsi kepenyse.
AOD9604 programos
(1) Galimi pritaikymai gydant nutukimą
Privalumai ir perspektyvos: Palyginti su tradiciniais svorio metimo vaistais, AOD9604 turi keletą galimų pranašumų. Jis neturi su diabetu susijusių šalutinių poveikių, susijusių su hGH. Nutukimui gydyti vartojamas hGH gali sukelti nepageidaujamas reakcijas, tokias kaip atsparumas insulinui ir padidėjęs gliukozės kiekis kraujyje. AOD9604 išvengia šių šalutinių poveikių dėl savo unikalios konstrukcijos. AOD9604 gali konkrečiai reguliuoti lipidų apykaitą, skatinti riebalų skaidymąsi ir padidinti energijos sąnaudas, siūlydamas daug žadančių gydymo perspektyvų pacientams, sergantiems paprastu nutukimu. Jo veikimo mechanizmas apima kelis lygius, ne tik reguliuojant β-adrenerginį kelią, bet ir per mechanizmą, nepriklausomą nuo β(3)-AR, suteikiantį išsamesnį intervencijos metodą nutukimo gydymui.
(2) Galimi pritaikymai gydant kepenų ligas
Galimybė gydyti nealkoholinę riebalinių kepenų ligą (NAFLD): NAFLD yra dažna kepenų liga, kuriai būdingas per didelis riebalų kaupimasis kepenyse. Pelės riebiosios kepenų ligos modelyje AOD9604 gali reguliuoti kepenų lipidų apykaitą, sumažinti kepenų riebalų kiekį ir pagerinti kepenų funkcijos žymenis. AOD9604 turi tam tikrą taikymo reikšmę NAFLD gydymui. Jis gali sumažinti riebalų kaupimąsi kepenyse, skatindamas riebalų skaidymą ir transportavimą kepenyse, taip sumažindamas kepenų steatozę ir uždegiminius atsakus. AOD9604 taip pat gali reguliuoti oksidacinį stresą ir uždegiminius signalizacijos kelius kepenyse, toliau apsaugodamas kepenų ląsteles nuo pažeidimų.
Išvada
Kaip peptidas, gautas iš žmogaus augimo hormono C-galinės srities, AOD9604 veikimo mechanizmas reguliuojant lipidų metabolizmą apima sąveiką su β-adrenerginiu keliu ir tiesioginį poveikį, nepriklausomą nuo β(3)-AR. Dėl šių mechanizmų AOD9604 efektyviai mažina kūno svorį ir kūno riebalus, didina energijos sąnaudas, reguliuoja riebalų oksidaciją ir gerina kepenų lipidų apykaitą. Kalbant apie taikymą, AOD9604 yra daug žadantis nutukimo, sporto medicinos ir kepenų ligų gydymui.
Šaltiniai
[1] Dehbashi M, Fathi M, Attarzadeh Hosseini SR ir kt. Aštuonių savaičių ištvermės treniruotės, somatropino injekcijos ir jo lipolitinis fragmentas (AOD9604) įtaka pelių citokeratinui-18 ir kepenų fermentams, sukeltam kepenų pažeidimui dėl riebios dietos[J]. Medicinos mokslų horizonto ketvirtis, 2021,27:502-517.DOI:10.32598/hms.27.4.3513.1.
[2] Cox HD, Smeal SJ, Hughes CM ir kt. AOD9604 [J] aptikimas ir metabolizmas in vitro. Vaistų testavimas ir analizė, 2015,7(1):31-38.DOI:10.1002/dta.1715.
[3] Stier H, Vos E, Kenley D L. Heksadekapeptido AOD9604 sauga ir toleravimas žmonėms[J]. Endokrinologijos ir metabolizmo žurnalas, 2013, 3:7-15.
https://api.semanticscholar.org/CorpusID:56559133
[4] Witkamp R F. Dabartiniai ir būsimi narkotikų tikslai svorio valdymo srityje[J]. Pharmaceutical Research, 2011, 28(8):1792-1818.DOI:10.1007/s11095-010-0341-1.
Produktas skirtas naudoti tik moksliniams tyrimams:
