Od Cocer Peptides 
před 25 dny
VEŠKERÉ ČLÁNKY A INFORMACE O PRODUKTECH POSKYTOVANÉ NA TOMTO WEBU JSOU VÝHRADNĚ PRO ŠÍŘENÍ INFORMACÍ A VZDĚLÁVACÍ ÚČELY.
Produkty uvedené na této webové stránce jsou určeny výhradně pro výzkum in vitro. Výzkum in vitro (latinsky: *ve skle*, což znamená ve skle) se provádí mimo lidské tělo. Tyto produkty nejsou léčiva, nebyly schváleny americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a nesmějí být používány k prevenci, léčbě nebo léčbě jakéhokoli zdravotního stavu, nemoci nebo onemocnění. Vnášení těchto produktů do lidského nebo zvířecího těla v jakékoli formě je zákonem přísně zakázáno.
Definice AOD9604
AOD9604 je peptid odvozený z C-terminálního fragmentu lidského růstového hormonu (hGH). Skládá se z aminokyselin 177–191 hGH, s dalším tyrosinovým zbytkem (Tyr) přidaným na N-terminální konec peptidu, tj. Tyr-hGH 177–191. Aminokyselinová sekvence AOD9604 určuje jeho prostorovou konformaci, která následně ovlivňuje jeho interakce s různými receptory a molekulami v těle. Tyrosinový zbytek přidaný na N-konec může ovlivnit stabilitu peptidu v těle, účinnost buněčného příjmu a vazebnou afinitu ke specifickým receptorům. AOD9604 patří do třídy peptidových sloučenin, které se účastní různých fyziologických procesů v těle, jako je signální transdukce a metabolická regulace. Díky svému specifickému původu a struktuře má AOD9604 jedinečné fyziologické funkce, zejména vykazující významné účinky v regulaci metabolismu lipidů.
Mechanismus AOD9604 při regulaci metabolismu lipidů
(1) Spojení s β-adrenergní dráhou
Regulace exprese β-adrenergního receptoru: AOD9604 může ovlivňovat metabolismus lipidů interakcí s β-adrenergní dráhou, zejména prostřednictvím regulace β(3)-adrenergního receptoru (β(3)-AR). V obézním myším modelu se po 14 po sobě jdoucích dnech intraperitoneální injekce AOD9604 zvýšila hladina exprese β(3)-AR RNA v adipocytech. β(3)-AR je primární lipolytický receptor v adipocytech a jeho zvýšená exprese podporuje lipolýzu. AOD9604 může zvýšit expresi genu β(3)-AR aktivací souvisejících signálních drah, a tím zvýšit jeho povrchovou expresi v buňkách. Může ovlivnit vazbu určitých transkripčních faktorů na promotorovou oblast genu β(3)-AR, a tím zvýšit účinnost iniciace genové transkripce.
Kaskádové reakce aktivace β-adrenergní dráhy: Když se exprese β(3)-AR zvýší, váže se na ligandy, aby se aktivovaly downstream signální dráhy. Aktivovaný β(3)-AR se spojuje s G proteiny, což vede k aktivaci adenylátcyklázy, která následně zvyšuje intracelulární hladiny druhého posla cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP). cAMP aktivuje proteinkinázu A (PKA), která fosforyluje a aktivuje hormon-senzitivní lipázu (HSL), klíčový enzym v lipolýze, který katalyzuje hydrolýzu triglyceridů na mastné kyseliny a glycerol, čímž podporuje lipolýzu a reguluje metabolismus lipidů.
(2) Přímé účinky nezávislé na β(3)-AR
Akutní experimentální nálezy: V akutních experimentech s β(3)-AR gen-knockout myší AOD9604 stále zvyšoval energetický výdej a oxidaci tuků. To naznačuje, že regulační účinek AOD9604 na metabolismus lipidů není zcela závislý na β(3)-AR. Ačkoli konkrétní mechanismus není dosud plně objasněn, mohou existovat alternativní cesty nebo cíle přímé akce. AOD9604 může přímo působit na mitochondrie, ovlivňovat mitochondriální funkci a zvyšovat β-oxidaci mastných kyselin. Mitochondrie jsou centrálními centry buněčného energetického metabolismu a v mitochondriích dochází k β-oxidaci mastných kyselin. AOD9604 může podporovat vstup mastných kyselin do mitochondrií a usnadňovat oxidační degradaci regulací aktivity transportních proteinů nebo příbuzných enzymů na mitochondriální membráně, čímž zvyšuje výdej energie a oxidaci mastných kyselin.
Potenciální další signální dráhy: AOD9604 se také podílí na regulaci jiných signálních drah. Může ovlivnit aktivitu rodiny peroxisomových proliferátorem aktivovaných receptorů (PPAR). PPAR jsou třídou jaderných receptorů, které hrají klíčovou regulační roli v metabolismu lipidů, energetické bilanci a zánětlivých reakcích. AOD9604 může interagovat s PPAR za účelem regulace exprese jejich cílových genů, a tím ovlivnit transkripci a translaci genů souvisejících s metabolismem lipidů, a tím regulovat metabolismus lipidů. Může se také podílet na regulaci inzulínové signální dráhy. Ačkoli AOD9604 nemá vedlejší účinky vyvolávající diabetes spojené s hGH, může nepřímo ovlivňovat procesy metabolismu lipidů jemným vyladěním signální dráhy inzulínu.
Účinky AOD9604
(1) Účinky na tělesnou hmotnost a tuk
Experimentální důkaz na zvířatech: V modelu obézních myší dlouhodobá intraperitoneální injekce AOD9604 (14 dní chronického podávání) významně snížila tělesnou hmotnost a obsah tělesného tuku. Toto snížení tělesné hmotnosti a tuku bylo spojeno se zvýšenými hladinami exprese β(3)-AR RNA, což ukazuje, že AOD9604 podporuje lipolýzu regulací exprese β(3)-AR, čímž se dosahuje snížení tělesné hmotnosti a tělesného tuku. Konkrétně došlo ke snížení hmotnosti podkožního a viscerálního tuku spolu s celkovým úbytkem hmotnosti. Během experimentu pravidelná měření hmotnosti myší a přesná posmrtná měření hmotnosti tukové tkáně odhalila, že myši léčené AOD9604 vykazovaly významně sníženou tělesnou hmotnost a hmotnost tuku ve srovnání s kontrolní skupinou, přičemž toto snížení vykazovalo trend závislý na dávce.
Obrázek 2 Současné a budoucí drogové cíle v regulaci hmotnosti
Pro léčbu lidské obezity mají účinky AOD9604 potenciální aplikační hodnotu. Obezita je důležitým rizikovým faktorem mnoha chronických onemocnění, jako jsou kardiovaskulární onemocnění a cukrovka, a snížení tělesné hmotnosti a tuku je zásadní pro zlepšení zdravotního stavu obézních pacientů.
(2) Účinky na energetický metabolismus
Zvýšený energetický výdej: AOD9604 zvyšuje energetický výdej jak u normálních myší, tak u myší s knockoutem genu β(3)-AR. U normálních myší byla k měření spotřeby kyslíku a produkce oxidu uhličitého použita nepřímá kalorimetrie, která odhalila, že AOD9604 významně zvýšil rychlost energetického metabolismu. Tento účinek je připisován AOD9604 podporující lipolýzu, přičemž uvolněné mastné kyseliny slouží jako energetické substráty pro oxidaci a využití, čímž zvyšují energetický výdej. U β(3)-AR knockout myší, ačkoli jeho mechanismus účinku nezávisí na β(3)-AR, byl stále pozorován nárůst energetického výdeje, což dále dokazuje, že AOD9604 má dráhu regulace energetického metabolismu nezávislou na β(3)-AR.
Regulace oxidace tuků: AOD9604 zlepšuje proces oxidace tuků. V buněčných experimentech s použitím radioaktivně značených mastných kyselin ke sledování jejich oxidačního metabolismu bylo zjištěno, že rychlost oxidace mastných kyselin byla urychlena v buňkách ošetřených AOD9604. To nejen pomáhá snížit ukládání tuku, ale také dodává tělu více energie. AOD9604 může zvýšit účinnost oxidace mastných kyselin regulací mitochondriální funkce, zvýšením mitochondriální biogeneze a aktivity. Podporuje expresi a aktivitu enzymů souvisejících s oxidací mastných kyselin v mitochondriích, včetně karnitin palmitoyltransferázy I (CPT-I), což je klíčový enzym omezující rychlost mastných kyselin vstupujících do mitochondrií za účelem oxidace. AOD9604 může podporovat vstup mastných kyselin do mitochondrií pro oxidační rozklad upregulací exprese CPT-I.
(3) Účinky na metabolismus lipidů v játrech
Experimentální studie metabolismu jaterních lipidů: V modelu myších ztučnělých jater byly zkoumány účinky AOD9604 na metabolismus jaterních lipidů. Myši byly rozděleny do kontrolní skupiny, cvičební skupiny, cvičební skupiny + AOD9604 a léčebné skupiny se samotným AOD9604. Výsledky ukázaly, že hladiny alaninaminotransferázy (ALT) ve skupině samotné AOD9604 a skupině cvičení + AOD9604 byly významně nižší než hladiny v kontrolní skupině, což ukazuje, že AOD9604 má určitý ochranný účinek na poškození jater. To lze přičíst tomu, že AOD9604 reguluje metabolismus lipidů v játrech, snižuje akumulaci tuku v játrech, čímž zmírňuje jaterní steatózu a zánětlivé reakce.
Účinky na jaterní enzymy a cytokeratin-18 (CK18): Cytokeratin-18 je biomarker odrážející apoptózu hepatocytů. V experimentu, ačkoliv skupina s monoterapií AOD9604 významně nesnížila hladiny CK18, také nevyvolala negativní účinky. To naznačuje, že AOD9604 může nepřímo ovlivňovat proces apoptózy jaterních buněk regulací jaterního metabolismu lipidů, čímž do určité míry chrání jaterní buňky před poškozením. AOD9604 může udržovat rovnováhu metabolismu lipidů v játrech regulací exprese genů souvisejících se syntézou, transportem a degradací lipidů v játrech, čímž se snižuje abnormální akumulace tuku v játrech.
Aplikace AOD9604
(1) Potenciální aplikace v léčbě obezity
Výhody a vyhlídky: Ve srovnání s tradičními léky na hubnutí má AOD9604 několik potenciálních výhod. Nemá vedlejší účinky související s cukrovkou spojené s hGH. hGH může způsobit nežádoucí reakce, jako je inzulínová rezistence a zvýšené hladiny glukózy v krvi, pokud se používá k léčbě obezity. AOD9604 se těmto vedlejším účinkům vyhýbá díky své jedinečné konstrukci. AOD9604 může specificky regulovat metabolismus lipidů, podporovat odbourávání tuků a zvyšovat výdej energie, což nabízí slibné léčebné vyhlídky pro pacienty s jednoduchou obezitou. Jeho mechanismus účinku zahrnuje více úrovní, nejen prostřednictvím regulace β-adrenergní dráhy, ale také prostřednictvím mechanismu nezávislého na β(3)-AR, což poskytuje komplexnější intervenční přístup k léčbě obezity.
(2) Potenciální aplikace při léčbě onemocnění jater
Potenciál pro léčbu nealkoholického ztučnění jater (NAFLD): NAFLD je běžné jaterní onemocnění charakterizované nadměrnou akumulací tuku v játrech. V myším modelu ztučnění jater může AOD9604 regulovat metabolismus jaterních lipidů, snižovat obsah tuku v játrech a zlepšovat markery jaterních funkcí. AOD9604 má určitou aplikační hodnotu pro léčbu NAFLD. Může snížit hromadění tuku v játrech tím, že podporuje rozklad a transport tuku v játrech, čímž zmírňuje jaterní steatózu a zánětlivé reakce. AOD9604 může také regulovat oxidační stres a zánětlivé signální dráhy v játrech, čímž dále chrání jaterní buňky před poškozením.
Závěr
Jako peptid odvozený z C-terminální oblasti lidského růstového hormonu zahrnuje mechanismus účinku AOD9604 při regulaci metabolismu lipidů interakce s β-adrenergní dráhou a přímé účinky nezávislé na β(3)-AR. Prostřednictvím těchto mechanismů AOD9604 účinně snižuje tělesnou hmotnost a tělesný tuk, zvyšuje výdej energie, reguluje oxidaci tuků a zlepšuje metabolismus lipidů v játrech. Pokud jde o aplikace, AOD9604 má významný příslib v léčbě obezity, sportovní medicíně a onemocnění jater.
Zdroje
[1] Dehbashi M, Fathi M, Attarzadeh Hosseini SR, et al. Vliv osmitýdenního vytrvalostního tréninku, injekce somatropinu a jeho lipolytického fragmentu (AOD9604) na cytokeratin-18 a jaterní enzymy u myší indukované poškození jater v důsledku diety s vysokým obsahem tuků[J]. Čtvrtletník obzoru lékařských věd, 2021, 27:502-517.DOI:10.32598/hms.27.4.3513.1.
[2] Cox HD, Smeal SJ, Hughes CM a kol. Detekce a in vitro metabolismus AOD9604[J]. Testování a analýza léčiv, 2015,7(1):31-38.DOI:10.1002/dta.1715.
[3] Stier H, Vos E, Kenley D L. Bezpečnost a snášenlivost hexadekapeptidu AOD9604 u lidí[J]. Journal of Endocrinology and Metabolism, 2013, 3:7-15.
https://api.semanticscholar.org/CorpusID:56559133
[4] Witkamp R F. Současné a budoucí cíle pro léky v regulaci hmotnosti[J]. Pharmaceutical Research, 2011,28(8):1792-1818.DOI:10.1007/s11095-010-0341-1.
Produkt dostupný pouze pro výzkumné účely:
