Cocer Peptides 
pirms 25 dienām
VISI IZSTRĀDĀJUMI UN PRODUKTU INFORMĀCIJA ŠAJĀ VIETNE IR TIKAI INFORMĀCIJAS IZPLATĪŠANAI UN IZGLĪTĪBAS NOLŪKĀ.
Šajā tīmekļa vietnē sniegtie produkti ir paredzēti tikai in vitro pētījumiem. In vitro pētījumi (latīņu: *glāzē*, kas nozīmē stikla traukos) tiek veikti ārpus cilvēka ķermeņa. Šie produkti nav farmaceitiski izstrādājumi, tos nav apstiprinājusi ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA), un tos nedrīkst izmantot, lai novērstu, ārstētu vai izārstētu jebkādu medicīnisku stāvokli, slimības vai kaites. Ar likumu ir stingri aizliegts jebkādā veidā ievadīt šos produktus cilvēka vai dzīvnieka organismā.
AOD9604 definīcija
AOD9604 ir peptīds, kas iegūts no cilvēka augšanas hormona (hGH) C-gala fragmenta. Tas sastāv no hGH aminoskābēm 177–191, un peptīda N-gala galā ir pievienots papildu tirozīna atlikums (Tyr), ti, Tyr-hGH 177–191. AOD9604 aminoskābju secība nosaka tā telpisko konformāciju, kas savukārt ietekmē tā mijiedarbību ar dažādiem receptoriem un molekulām organismā. Tirozīna atlikums, kas pievienots N-galā, var ietekmēt peptīda stabilitāti organismā, šūnu uzņemšanas efektivitāti un saistīšanās afinitāti ar specifiskiem receptoriem. AOD9604 pieder pie peptīdu savienojumu klases, kas piedalās dažādos organisma fizioloģiskos procesos, piemēram, signālu pārraidē un vielmaiņas regulēšanā. Pateicoties tās specifiskajai izcelsmei un struktūrai, AOD9604 piemīt unikālas fizioloģiskas funkcijas, īpaši būtiski ietekmējot lipīdu metabolisma regulēšanu.
AOD9604 mehānisms lipīdu metabolisma regulēšanā
(1) Asociācija ar β-adrenerģisko ceļu
β-adrenerģisko receptoru ekspresijas regulēšana: AOD9604 var ietekmēt lipīdu metabolismu, mijiedarbojoties ar β-adrenerģisko ceļu, īpaši regulējot β(3)-adrenerģisko receptoru (β(3)-AR). Aptaukošanās peles modelī pēc 14 dienām pēc kārtas intraperitoneālas AOD9604 injekcijas palielinājās β(3)-AR RNS ekspresijas līmenis adipocītos. β(3)-AR ir primārais lipolītiskais receptors adipocītos, un tā pastiprinātā ekspresija veicina lipolīzi. AOD9604 var uzlabot β (3) -AR gēna ekspresiju, aktivizējot saistītos signalizācijas ceļus, tādējādi palielinot tā virsmas ekspresiju šūnās. Tas var ietekmēt noteiktu transkripcijas faktoru saistīšanos ar β(3)-AR gēna promotora reģionu, tādējādi uzlabojot gēnu transkripcijas ierosināšanas efektivitāti.
β-adrenerģiskā ceļa aktivācijas kaskādes reakcijas: kad β (3) -AR ekspresija palielinās, tā saistās ar ligandiem, lai aktivizētu pakārtotos signalizācijas ceļus. Aktivētais β(3)-AR savienojas ar G proteīniem, izraisot adenilāta ciklāzes aktivāciju, kas savukārt palielina otrā ziņotāja cikliskā adenozīna monofosfāta (cAMP) intracelulāro līmeni. cAMP aktivizē proteīna kināzi A (PKA), kas fosforilē un aktivizē pret hormoniem jutīgo lipāzi (HSL), galveno lipolīzes enzīmu, kas katalizē triglicerīdu hidrolīzi taukskābēs un glicerīnā, tādējādi veicinot lipolīzi un regulējot lipīdu metabolismu.
(2) Tiešie efekti neatkarīgi no β(3)-AR
Akūti eksperimentālie atklājumi: akūtos eksperimentos ar β (3) -AR gēnu nokautu pelēm AOD9604 joprojām palielināja enerģijas patēriņu un tauku oksidāciju. Tas liecina, ka AOD9604 regulējošā ietekme uz lipīdu metabolismu nav pilnībā atkarīga no β (3) -AR. Lai gan konkrētais mehānisms vēl nav pilnībā izprasts, var pastāvēt alternatīvi ceļi vai tiešas darbības mērķi. AOD9604 var tieši iedarboties uz mitohondrijiem, ietekmējot mitohondriju darbību un uzlabojot taukskābju β-oksidāciju. Mitohondriji ir šūnu enerģijas metabolisma centrālie mezgli, un taukskābju β-oksidācija notiek mitohondrijās. AOD9604 var veicināt taukskābju iekļūšanu mitohondrijās un atvieglot oksidatīvo noārdīšanos, regulējot transporta proteīnu vai saistīto enzīmu aktivitāti uz mitohondriju membrānas, tādējādi palielinot enerģijas patēriņu un taukskābju oksidāciju.
Potenciālie papildu signalizācijas ceļi: AOD9604 ir iesaistīts arī citu signalizācijas ceļu regulēšanā. Tas var ietekmēt peroksisomu proliferatora aktivēto receptoru (PPAR) saimes aktivitāti. PPAR ir kodolreceptoru klase, kam ir izšķiroša regulējoša loma lipīdu metabolismā, enerģijas bilancē un iekaisuma reakcijās. AOD9604 var mijiedarboties ar PPAR, lai regulētu to mērķa gēnu ekspresiju, tādējādi ietekmējot ar lipīdu metabolismu saistīto gēnu transkripciju un translāciju, tādējādi regulējot lipīdu metabolismu. Tas var arī piedalīties insulīna signalizācijas ceļa regulēšanā. Lai gan AOD9604 nav diabētu izraisošu blakusparādību, kas saistītas ar hGH, tas var netieši ietekmēt lipīdu metabolisma procesus, precīzi noregulējot insulīna signalizācijas ceļu.
AOD9604 ietekme
(1) Ietekme uz ķermeņa svaru un taukiem
Eksperimentāli pierādījumi ar dzīvniekiem: aptaukošanās peles modelī ilgstoša AOD9604 intraperitoneāla injekcija (14 dienas ilga hroniska ievadīšana) ievērojami samazināja ķermeņa svaru un ķermeņa tauku saturu. Šis ķermeņa svara un tauku samazinājums bija saistīts ar paaugstinātu β (3) -AR RNS ekspresijas līmeni, kas norāda, ka AOD9604 veicina lipolīzi, regulējot β (3) -AR ekspresiju, tādējādi panākot ķermeņa svara un ķermeņa tauku samazināšanos. Konkrēti, tika samazināts zemādas un viscerālo tauku svars, kā arī kopējais svara zudums. Eksperimenta laikā, regulāri veicot peles svara mērījumus un precīzi pēcnāves tauku audu svara mērījumus, atklājās, ka ar AOD9604 ārstētām pelēm, salīdzinot ar kontroles grupu, bija ievērojami samazināts ķermeņa svars un tauku svars, un šis samazinājums uzrāda no devas atkarīgu tendenci.
2. attēls Pašreizējie un turpmākie narkotiku mērķi svara pārvaldībā
Cilvēka aptaukošanās ārstēšanai AOD9604 iedarbībai ir potenciāla pielietojuma vērtība. Aptaukošanās ir nozīmīgs riska faktors daudzām hroniskām slimībām, piemēram, sirds un asinsvadu slimībām un diabētu, un ķermeņa masas un tauku samazināšanai ir izšķiroša nozīme aptaukošanās pacientu veselības stāvokļa uzlabošanā.
(2) Ietekme uz enerģijas metabolismu
Palielināti enerģijas izdevumi: AOD9604 palielina enerģijas patēriņu gan normālām pelēm, gan β(3)-AR gēna nokautajām pelēm. Parastām pelēm skābekļa patēriņa un oglekļa dioksīda ražošanas mērīšanai tika izmantota netieša kalorimetrija, atklājot, ka AOD9604 ievērojami palielināja enerģijas metabolisma ātrumu. Šis efekts ir saistīts ar AOD9604, kas veicina lipolīzi, un atbrīvotās taukskābes kalpo kā enerģijas substrāti oksidēšanai un izmantošanai, tādējādi palielinot enerģijas patēriņu. β (3) -AR nokautām pelēm, lai gan tās darbības mehānisms nav atkarīgs no β (3) -AR, joprojām tika novērots enerģijas patēriņa pieaugums, kas vēl vairāk pierāda, ka AOD9604 ir enerģijas metabolisma regulēšanas ceļš, kas nav atkarīgs no β (3) -AR.
Tauku oksidācijas regulēšana: AOD9604 uzlabo tauku oksidācijas procesu. Šūnu eksperimentos, izmantojot radioaktīvi iezīmētās taukskābes, lai izsekotu to oksidatīvajam metabolismam, tika konstatēts, ka taukskābju oksidācijas ātrums tika paātrināts šūnās, kas apstrādātas ar AOD9604. Tas ne tikai palīdz samazināt tauku uzkrāšanos, bet arī nodrošina ķermenim vairāk enerģijas. AOD9604 var uzlabot taukskābju oksidācijas efektivitāti, regulējot mitohondriju funkciju, palielinot mitohondriju bioģenēzi un aktivitāti. Tas veicina ar taukskābju oksidāciju saistīto enzīmu ekspresiju un aktivitāti mitohondrijās, tostarp karnitīna palmitoiltransferāzi I (CPT-I), kas ir galvenais ātrumu ierobežojošais enzīms taukskābēm, kas nonāk mitohondrijās oksidēšanās nolūkā. AOD9604 var veicināt taukskābju iekļūšanu mitohondrijās oksidatīvai sadalīšanai, regulējot CPT-I ekspresiju.
(3) Ietekme uz aknu lipīdu metabolismu
Aknu lipīdu metabolisma eksperiments ar dzīvniekiem: peles tauku aknu modelī tika pētīta AOD9604 ietekme uz aknu lipīdu metabolismu. Peles tika sadalītas kontroles grupā, vingrinājumu grupā, vingrinājumu + AOD9604 grupā un tikai AOD9604 ārstēšanas grupā. Rezultāti parādīja, ka alanīna aminotransferāzes (ALT) līmenis tikai AOD9604 grupā un vingrinājumu + AOD9604 grupā bija ievērojami zemāks nekā kontroles grupā, norādot, ka AOD9604 ir noteikta aizsargājoša iedarbība pret aknu bojājumiem. To var attiecināt uz AOD9604, kas regulē lipīdu metabolismu aknās, samazina tauku uzkrāšanos aknās, tādējādi mazinot aknu steatozi un iekaisuma reakcijas.
Ietekme uz aknu enzīmiem un citokeratīnu-18 (CK18): citokeratīns-18 ir biomarķieris, kas atspoguļo hepatocītu apoptozi. Lai gan eksperimentā AOD9604 monoterapijas grupa būtiski nesamazināja CK18 līmeni, tā arī neradīja negatīvas sekas. Tas liek domāt, ka AOD9604 var netieši ietekmēt aknu šūnu apoptozes procesu, regulējot aknu lipīdu metabolismu, tādējādi zināmā mērā aizsargājot aknu šūnas no bojājumiem. AOD9604 var uzturēt aknu lipīdu metabolisma līdzsvaru, regulējot gēnu ekspresiju, kas saistīti ar lipīdu sintēzi, transportēšanu un degradāciju aknās, tādējādi samazinot patoloģisku tauku uzkrāšanos aknās.
AOD9604 lietojumprogrammas
(1) Iespējamie pielietojumi aptaukošanās ārstēšanā
Priekšrocības un izredzes: Salīdzinot ar tradicionālajām svara zaudēšanas zālēm, AOD9604 ir vairākas iespējamās priekšrocības. Tam nav ar diabētu saistītu blakusparādību, kas saistītas ar hGH. hGH var izraisīt nevēlamas reakcijas, piemēram, insulīna rezistenci un paaugstinātu glikozes līmeni asinīs, ja to lieto aptaukošanās ārstēšanai. AOD9604 izvairās no šīm blakusparādībām, pateicoties tā unikālajam konstrukcijas dizainam. AOD9604 var īpaši regulēt lipīdu metabolismu, veicināt tauku sadalīšanos un palielināt enerģijas patēriņu, piedāvājot daudzsološas ārstēšanas iespējas pacientiem ar vienkāršu aptaukošanos. Tās darbības mehānisms ietver vairākus līmeņus, ne tikai regulējot β-adrenerģisko ceļu, bet arī ar mehānismu, kas nav atkarīgs no β (3) -AR, nodrošinot visaptverošāku iejaukšanās pieeju aptaukošanās ārstēšanai.
(2) Iespējamie pielietojumi aknu slimību ārstēšanā
Potenciāls bezalkoholiskās taukaino aknu slimības (NAFLD) ārstēšanai: NAFLD ir izplatīta aknu slimība, ko raksturo pārmērīga tauku uzkrāšanās aknās. Taukainās aknu slimības peles modelī AOD9604 var regulēt aknu lipīdu metabolismu, samazināt aknu tauku saturu un uzlabot aknu darbības marķierus. AOD9604 ir noteikta pielietojuma vērtība NAFLD ārstēšanai. Tas var samazināt tauku uzkrāšanos aknās, veicinot tauku sadalīšanos un transportēšanu aknās, tādējādi mazinot aknu steatozi un iekaisuma reakcijas. AOD9604 var arī regulēt oksidatīvo stresu un iekaisuma signālu ceļus aknās, vēl vairāk aizsargājot aknu šūnas no bojājumiem.
Secinājums
Kā peptīds, kas iegūts no cilvēka augšanas hormona C-gala reģiona, AOD9604 darbības mehānisms lipīdu metabolisma regulēšanā ietver mijiedarbību ar β-adrenerģisko ceļu un tiešu iedarbību neatkarīgi no β(3)-AR. Izmantojot šos mehānismus, AOD9604 efektīvi samazina ķermeņa svaru un ķermeņa tauku daudzumu, palielina enerģijas patēriņu, regulē tauku oksidāciju un uzlabo aknu lipīdu metabolismu. Lietojumprogrammu ziņā AOD9604 ir ievērojams solījums aptaukošanās, sporta medicīnas un aknu slimību ārstēšanā.
Avoti
[1] Dehbashi M, Fathi M, Attarzadeh Hosseini SR u.c. Astoņu nedēļu izturības treniņa, somatropīna injekcijas un tā lipolītiskā fragmenta (AOD9604) ietekme uz citokeratīnu-18 un aknu enzīmiem, ko pelēm izraisa augsta tauku satura diēta[J]. Medicīnas zinātņu apvāršņa ceturksnis, 2021,27:502-517.DOI:10.32598/hms.27.4.3513.1.
[2] Cox HD, Smeal SJ, Hughes CM u.c. AOD9604[J] noteikšana un metabolisms in vitro. Narkotiku testēšana un analīze, 2015, 7(1):31-38.DOI:10.1002/dta.1715.
[3] Stier H, Vos E, Kenley D L. Heksadekapeptīda AOD9604 drošība un panesamība cilvēkiem [J]. Endokrinoloģijas un vielmaiņas žurnāls, 2013, 3:7-15.
https://api.semanticscholar.org/CorpusID:56559133
[4] Witkamp R. F. Pašreizējie un nākotnes narkotiku mērķi svara pārvaldībā[J]. Pharmaceutical Research, 2011, 28(8):1792-1818.DOI:10.1007/s11095-010-0341-1.
Produkts pieejams tikai pētniecībai:
