Cocer Peptides       25 хоногийн өмнө

ЭНЭ Вэб сайтад тавигдсан БҮХ НИЙТЛЭЛ, БҮТЭЭГДЭХҮҮНИЙН МЭДЭЭЛЭЛ ЗӨВХӨН МЭДЭЭЛЭЛ ТҮГЭЭХ, БОЛОВСРУУЛАХ ЗОРИЛГООР БАЙНА.  

Энэ вэб сайтад байгаа бүтээгдэхүүнүүд нь зөвхөн in vitro судалгаанд зориулагдсан болно. In vitro судалгаа (Латин: *шилэн дотор*, шилэн аяганд гэсэн утгатай) нь хүний ​​биеэс гадуур явагддаг. Эдгээр бүтээгдэхүүн нь эмийн бүтээгдэхүүн биш бөгөөд АНУ-ын Хүнс, Эмийн Захиргаа (FDA)-аас зөвшөөрөл аваагүй бөгөөд аливаа эрүүл мэндийн байдал, өвчин, эмгэгээс урьдчилан сэргийлэх, эмчлэх, эмчлэхэд ашиглах ёсгүй. Эдгээр бүтээгдэхүүнийг хүн, амьтны биед ямар ч хэлбэрээр нэвтрүүлэхийг хуулиар хатуу хориглоно.

AOD9604-ийн тодорхойлолт

AOD9604 нь хүний ​​өсөлтийн дааврын (hGH) C-терминал фрагментээс гаралтай пептид юм. Энэ нь hGH-ийн 177-191 амин хүчлүүдээс бүрдэх ба пептидийн N төгсгөлийн төгсгөлд нэмэлт тирозин үлдэгдэл (Тир) нэмдэг, өөрөөр хэлбэл Tyr-hGH 177-191. AOD9604-ийн амин хүчлийн дараалал нь түүний орон зайн хэлбэрийг тодорхойлдог бөгөөд энэ нь бие махбод дахь янз бүрийн рецептор, молекулуудтай харилцан үйлчлэлд нөлөөлдөг. N-төгсгөлд нэмсэн тирозин үлдэгдэл нь бие дэх пептидийн тогтвортой байдал, эсийн шингээлтийн үр ашиг, тусгай рецепторуудтай холбогдоход нөлөөлдөг. AOD9604 нь дохио дамжуулах, бодисын солилцооны зохицуулалт гэх мэт бие махбод дахь янз бүрийн физиологийн процесст оролцдог пептидийн нэгдлүүдийн ангилалд багтдаг. Өвөрмөц гарал үүсэл, бүтцийн улмаас AOD9604 нь физиологийн өвөрмөц функцтэй бөгөөд ялангуяа липидийн солилцооны зохицуулалтад чухал нөлөө үзүүлдэг.

Липидийн чихрийн шижингийн зохицуулалт дахь AOD9604-ийн механизм

(1) β-адренергик замтай холбоотой

β-адренерг рецепторын илэрхийлэлийн зохицуулалт: AOD9604 нь β-адренерг рецептор (β(3)-AR)-ын зохицуулалтаар β-адренергик замтай харилцан үйлчлэх замаар липидийн солилцоонд нөлөөлж болно. Тарган хулганын загварт AOD9604-ийг хэвлийн хөндийд 14 хоног дараалан тарьсны дараа өөх эс дэх β(3)-AR РНХ-ийн илэрхийлэлийн түвшин нэмэгдсэн байна. β(3)-AR нь өөхний эс дэх липолитикийн анхдагч рецептор бөгөөд түүний илэрхийлэл нэмэгдэх нь липолизийг дэмждэг. AOD9604 нь холбогдох дохионы замуудыг идэвхжүүлснээр β(3)-AR генийн илэрхийлэлийг сайжруулж, улмаар түүний эсийн гадаргуугийн илэрхийлэлийг нэмэгдүүлдэг. Энэ нь тодорхой транскрипцийн хүчин зүйлсийг β(3)-AR генийн промотер бүстэй холбоход нөлөөлж, улмаар генийн транскрипцийг эхлүүлэх үр ашгийг нэмэгдүүлдэг.

β-адренергик замын идэвхжүүлэлтийн шаталсан урвалууд: β(3)-AR илэрхийлэл ихсэх үед энэ нь доод урсгалын дохионы замыг идэвхжүүлэхийн тулд лигандуудтай холбогддог. Идэвхжүүлсэн β(3)-AR нь G уурагтай нэгдэж, аденилат циклазыг идэвхжүүлж, улмаар хоёр дахь элч циклийн аденозин монофосфатын (cAMP) эсийн доторх түвшинг нэмэгдүүлдэг. cAMP нь уураг киназ А-г (PKA) идэвхжүүлдэг бөгөөд энэ нь триглицеридыг өөхний хүчил, глицерол болгон гидролиз болгон хувиргах липолизийн гол фермент болох гормонд мэдрэмтгий липазыг (HSL) фосфоржуулж, идэвхжүүлж, улмаар липолизийг дэмжиж, липидийн солилцоог зохицуулдаг.

(2) β(3)-AR-аас хамааралгүй шууд нөлөө

Туршилтын цочмог үр дүн: β(3)-AR генийг устгасан хулганатай хийсэн цочмог туршилтанд AOD9604 нь эрчим хүчний зарцуулалт болон өөх тосны исэлдэлтийг нэмэгдүүлсэн хэвээр байна. Энэ нь AOD9604-ийн липидийн солилцооны зохицуулалтын нөлөө нь β(3)-AR-аас бүрэн хамаардаггүйг харуулж байна. Тодорхой механизм хараахан бүрэн ойлгогдоогүй байгаа ч өөр арга замууд эсвэл шууд үйл ажиллагааны зорилтууд байж болно. AOD9604 нь митохондрид шууд нөлөөлж, митохондрийн үйл ажиллагаанд нөлөөлж, өөх тосны хүчлүүдийн β-исэлдэлтийг сайжруулдаг. Митохондри нь эсийн энергийн солилцооны төв цэг бөгөөд өөх тосны хүчлийн β-исэлдэлт нь митохондри дотор явагддаг. AOD9604 нь өөх тосны хүчлийг митохондрид оруулахад хувь нэмэр оруулж, митохондрийн мембран дээрх тээвэрлэлтийн уураг эсвэл холбогдох ферментийн үйл ажиллагааг зохицуулах замаар исэлдэлтийн задралыг хөнгөвчлөх, улмаар эрчим хүчний зарцуулалт болон өөх тосны хүчлийн исэлдэлтийг нэмэгдүүлнэ.

Боломжит нэмэлт дохионы замууд: AOD9604 нь бусад дохионы замыг зохицуулахад оролцдог. Энэ нь пероксисомын пролифератор идэвхжүүлсэн рецептор (PPAR) гэр бүлийн үйл ажиллагаанд нөлөөлж болно. PPARs нь липидийн солилцоо, энергийн тэнцвэрт байдал, үрэвслийн хариу урвалыг зохицуулах чухал үүрэг гүйцэтгэдэг цөмийн рецепторуудын ангилал юм. AOD9604 нь PPARs-тай харилцан үйлчилж, зорилтот генийнхээ илэрхийлэлийг зохицуулж, улмаар липидийн солилцоотой холбоотой генийн транскрипц, орчуулгад нөлөөлж, улмаар липидийн солилцоог зохицуулдаг. Энэ нь инсулины дохиоллын замыг зохицуулахад оролцож болно. Хэдийгээр AOD9604 нь hGH-тэй холбоотой бодисын солилцоог өдөөдөг гаж нөлөө үзүүлдэггүй ч инсулины дохионы замыг нарийн тохируулснаар липидийн солилцооны үйл явцад шууд бусаар нөлөөлж болно.

AOD9604-ийн нөлөө

(1) Биеийн жин ба өөхөнд үзүүлэх нөлөө

Амьтны туршилтын нотолгоо: Тарган хулганын загварт AOD9604-ийг хэвлийн хөндийд удаан хугацаагаар тарих нь (14 хоног архагшсан) биеийн жин болон биеийн өөхний агууламжийг мэдэгдэхүйц бууруулсан. Биеийн жин болон өөхний бууралт нь β(3)-AR РНХ-ийн илэрхийлэлийн түвшин нэмэгдсэнтэй холбоотой байсан бөгөөд AOD9604 нь β(3)-AR илэрхийлэлийг зохицуулж липолизийг дэмжиж, улмаар биеийн жин болон биеийн өөхний хэмжээг бууруулж байгааг харуулж байна. Тодруулбал, арьсан доорх болон дотоод эрхтний өөхний жин буурч, нийт жин хасагдсан. Туршилтын үеэр хулганы жинг тогтмол хэмжиж, үхлийн дараах өөхний эдийг нарийн хэмжиж үзэхэд AOD9604-ээр эмчилсэн хулганын биеийн жин, өөхний жин хяналтын бүлэгтэй харьцуулахад мэдэгдэхүйц буурч, энэ бууралт нь тунгаас хамааралтай хандлагыг харуулж байна.

Зураг 2 Жингийн менежментийн одоогийн болон ирээдүйн эмийн зорилтууд

Хүний таргалалтын эмчилгээнд AOD9604-ийн үр нөлөө нь боломжит хэрэглээний үнэ цэнийг агуулна. Таргалалт нь зүрх судасны өвчин, бодисын солилцоо зэрэг олон архаг өвчний эрсдэлт хүчин зүйл бөгөөд биеийн жин, өөх тосыг бууруулах нь таргалалттай өвчтөнүүдийн эрүүл мэндийн байдлыг сайжруулахад чухал үүрэг гүйцэтгэдэг.

(2) Эрчим хүчний чихрийн шижингийн нөлөө

Эрчим хүчний зарцуулалтыг нэмэгдүүлсэн: AOD9604 нь энгийн хулгана болон β(3)-AR генийг устгадаг хулгануудын эрчим хүчний зарцуулалтыг нэмэгдүүлдэг. Энгийн хулгануудад хүчилтөрөгчийн хэрэглээ болон нүүрстөрөгчийн давхар ислийн үйлдвэрлэлийг хэмжихэд шууд бус калориметрийг ашигласан нь AOD9604 нь эрчим хүчний солилцооны хурдыг ихээхэн нэмэгдүүлсэн болохыг харуулсан. Энэ нөлөө нь липолизийг дэмждэг AOD9604-тэй холбоотой бөгөөд ялгарсан тосны хүчлүүд нь исэлдэлт, ашиглалтын эрчим хүчний субстрат болж, улмаар эрчим хүчний зарцуулалтыг нэмэгдүүлдэг. β(3)-AR-ыг устгасан хулгануудад түүний үйл ажиллагааны механизм нь β(3)-AR-аас хамаардаггүй ч эрчим хүчний зарцуулалт нэмэгдсэн хэвээр байгаа нь AOD9604 нь β(3)-AR-аас хамааралгүй энергийн солилцооны зохицуулалтын замтай болохыг харуулж байна.

Өөх тосны исэлдэлтийн зохицуулалт: AOD9604 нь өөхний исэлдэлтийн процессыг сайжруулдаг. Исэлдэлтийн бодисын солилцоог хянахын тулд цацраг идэвхт шошготой тосны хүчлүүдийг ашиглан эсийн туршилт хийхэд AOD9604-тэй эмчилсэн эсүүдэд өөхний хүчлийн исэлдэлтийн хурд хурдассан болохыг тогтоожээ. Энэ нь өөх тосны хуримтлалыг багасгахад тусалдаг төдийгүй биеийг илүү эрчим хүчээр хангадаг. AOD9604 нь митохондрийн үйл ажиллагааг зохицуулах замаар өөх тосны хүчлийн исэлдэлтийн үр ашгийг сайжруулж, митохондрийн биогенез, үйл ажиллагааг нэмэгдүүлэх боломжтой. Энэ нь митохондри дахь өөх тосны хүчлийн исэлдэлттэй холбоотой ферментүүдийн илэрхийлэл, үйл ажиллагааг дэмждэг, үүнд карнитин пальмитоилтрансфераза I (CPT-I) нь исэлдүүлэхээр митохондрид орох өөх тосны хүчлүүдийн хурдыг хязгаарлах гол фермент юм. AOD9604 нь CPT-I-ийн илэрхийлэлийг сайжруулснаар исэлдэлтийн задралын хувьд митохондрид өөх тосны хүчлийн нэвтрэлтийг дэмждэг.

(3) Элэгний липидийн солилцоонд үзүүлэх нөлөө

Элэгний липидийн солилцооны амьтны туршилтын судалгаа: Хулганы элэгний өөхний загварт AOD9604-ийн элэгний липидийн солилцоонд үзүүлэх нөлөөг судалсан. Хулганыг хяналтын бүлэг, дасгалын бүлэг, дасгал + AOD9604 бүлэг, AOD9604 дангаар нь эмчлэх бүлэгт хуваасан. Үр дүн нь зөвхөн AOD9604 бүлэг болон дасгал + AOD9604 бүлэгт аланин аминотрансфераза (ALT) түвшин нь хяналтын бүлгийнхээс хамаагүй бага байсан нь AOD9604 нь элэгний гэмтэлээс тодорхой хамгаалах нөлөөтэй болохыг харуулж байна. Үүнийг AOD9604 нь элэг дэх липидийн солилцоог зохицуулж, элгэнд өөх тосны хуримтлалыг бууруулж, улмаар элэгний өөхлөлт, үрэвслийн хариу урвалыг багасгадагтай холбоотой гэж үзэж болно.

Элэгний фермент ба цитокератин-18 (CK18)-д үзүүлэх нөлөө: Цитокератин-18 нь гепатоцитын апоптозыг илтгэдэг биомаркер юм. Туршилтаар AOD9604 моно эмчилгээний бүлэг CK18-ийн түвшинг мэдэгдэхүйц бууруулаагүй ч сөрөг нөлөө үзүүлээгүй. Үүнээс үзэхэд AOD9604 нь элэгний липидийн солилцоог зохицуулах замаар элэгний эсийн апоптозын үйл явцад шууд бусаар нөлөөлж, улмаар элэгний эсийг гэмтлээс тодорхой хэмжээгээр хамгаалдаг болохыг харуулж байна. AOD9604 нь элэг дэх липидийн нийлэгжилт, тээвэрлэлт, задралтай холбоотой генүүдийн илэрхийлэлийг зохицуулах замаар элэгний липидийн солилцооны тэнцвэрийг хадгалж, улмаар элгэнд хэвийн бус өөх тосны хуримтлалыг бууруулдаг.

AOD9604 програмууд

(1) Таргалалтын эмчилгээний боломжит хэрэглээ

Давуу тал ба хэтийн төлөв: Жин хасах уламжлалт эмүүдтэй харьцуулахад AOD9604 нь хэд хэдэн давуу талтай. Энэ нь hGH-тэй холбоотой бодисын солилцоотой холбоотой гаж нөлөө үзүүлдэггүй. hGH нь таргалалттай тэмцэхэд хэрэглэхэд инсулины эсэргүүцэл, цусан дахь глюкозын түвшин нэмэгдэх зэрэг сөрөг урвал үүсгэж болзошгүй. AOD9604 нь өвөрмөц бүтцийн дизайнаараа эдгээр гаж нөлөөнөөс зайлсхийдэг. AOD9604 нь өөх тосны солилцоог тусгайлан зохицуулж, өөхний задралыг дэмжиж, эрчим хүчний зарцуулалтыг нэмэгдүүлж, энгийн таргалалттай өвчтөнүүдэд эмчилгээний ирээдүйтэй боломжийг санал болгодог. Түүний үйл ажиллагааны механизм нь зөвхөн β-адренергик замын зохицуулалтаас гадна β(3)-AR-аас хамааралгүй механизмаар дамжуулан олон түвшний үйл ажиллагааг хамардаг бөгөөд энэ нь таргалалтын эмчилгээнд илүү өргөн хүрээтэй интервенцийн хандлагыг хангадаг.

(2) Элэгний өвчнийг эмчлэх боломжит хэрэглээ

Согтууруулах ундааны бус элэгний өөхлөлт өвчнийг эмчлэх боломж: НӨХӨӨ нь элэгний өөхний хэт их хуримтлалаар тодорхойлогддог элэгний нийтлэг өвчин юм. Элэгний өөхний өвчний хулганы загварт AOD9604 нь элэгний липидийн солилцоог зохицуулж, элэгний өөх тосны агууламжийг бууруулж, элэгний үйл ажиллагааны маркеруудыг сайжруулдаг. AOD9604 нь NAFLD-ийн эмчилгээнд хэрэглэх тодорхой утгатай байдаг. Энэ нь элэг дотор өөхний задрал, тээвэрлэлтийг дэмжиж, улмаар элэгний өөхжилт, үрэвслийн хариу урвалыг хөнгөвчлөх замаар элэг дэх өөх тосны хуримтлалыг бууруулж чадна. AOD9604 нь элэгний доторх исэлдэлтийн стресс болон үрэвслийн дохиоллын замыг зохицуулж, элэгний эсийг гэмтлээс хамгаалдаг.

Дүгнэлт

Хүний өсөлтийн дааврын С-терминал бүсээс гаралтай пептидийн хувьд AOD9604-ийн липидийн солилцоог зохицуулах үйл ажиллагааны механизм нь β-адренергик замтай харилцан үйлчлэлцэх ба β(3)-AR-аас хамааралгүй шууд нөлөөллийг агуулдаг. Эдгээр механизмаар дамжуулан AOD9604 нь биеийн жин, өөх тосыг үр дүнтэй бууруулж, эрчим хүчний зарцуулалтыг нэмэгдүүлж, өөх тосны исэлдэлтийг зохицуулж, элэгний липидийн солилцоог сайжруулдаг. Хэрэглээний хувьд AOD9604 нь таргалалт, спортын анагаах ухаан, элэгний өвчний эмчилгээнд ихээхэн амлалт өгдөг.

Эх сурвалжууд

[1] Dehbashi M, Fathi M, Attarzadeh Hosseini SR, et al. Найман долоо хоногийн тэсвэр тэвчээрийн сургалт, соматропин тарилга, түүний липолитик фрагмент (AOD9604) нь цитокератин-18 ба хулганын элэгний ферментүүдэд өөх тос ихтэй хоолны дэглэмээс болж элэгний гэмтэл учруулсан нөлөө[J]. Анагаах ухааны шинжлэх ухааны улирлаар, 2021,27:502-517.DOI:10.32598/hms.27.4.3513.1.

[2] Cox HD, Smeal SJ, Hughes CM, et al. AOD9604[J]-ийн илрүүлэлт ба in vitro бодисын солилцоо. Эмийн шинжилгээ ба шинжилгээ, 2015,7(1):31-38.DOI:10.1002/dta.1715.

[3] Stier H, Vos E, Kenley D L. AOD9604 Hexadecapeptide-ийн аюулгүй байдал ба хүлцэл нь хүний ​​​​[J]. Эндокринологи ба чихрийн шижингийн сэтгүүл, 2013,3:7-15.

https://api.semanticscholar.org/CorpusID:56559133

[4] Witkamp R F. Жин удирдахад одоогийн болон ирээдүйн эмийн зорилтууд[J]. Эмийн судалгаа, 2011,28(8):1792-1818.DOI:10.1007/s11095-010-0341-1.

Зөвхөн судалгааны зориулалтаар ашиглах боломжтой бүтээгдэхүүн: