Autor: Cocer Peptides 
25 päeva tagasi
KÕIK SELLEL VEEBISAIDIL ESITATUD ARTIKLID JA TOOTETEAVE ON AINULT TEABE LEVITAMISEKS JA HARIDUSEL.
Sellel veebisaidil pakutavad tooted on mõeldud eranditult in vitro uuringuteks. In vitro uuringud (ladina keeles *klaasis*, mis tähendab klaasnõudes) tehakse väljaspool inimkeha. Need tooted ei ole farmaatsiatooted, neid ei ole heaks kiitnud USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ning neid ei tohi kasutada mis tahes haigusseisundi, haiguse või vaevuse ennetamiseks, raviks ega ravimiseks. Seadusega on rangelt keelatud viia neid tooteid inim- või loomakehasse mis tahes kujul.
AOD9604 määratlus
AOD9604 on peptiid, mis on tuletatud inimese kasvuhormooni (hGH) C-terminaalsest fragmendist. See koosneb hGH aminohapetest 177–191, millele on lisatud peptiidi N-terminaalsesse otsa veel türosiinijääk (Tyr), st Tyr-hGH 177–191. AOD9604 aminohappejärjestus määrab selle ruumilise konformatsiooni, mis omakorda mõjutab selle koostoimeid erinevate organismi retseptorite ja molekulidega. N-otsa lisatud türosiinijääk võib mõjutada peptiidi stabiilsust kehas, rakkude omastamise efektiivsust ja seondumisafiinsust spetsiifiliste retseptoritega. AOD9604 kuulub peptiidühendite klassi, mis osalevad organismis erinevates füsioloogilistes protsessides, nagu signaaliülekanne ja metaboolne regulatsioon. Oma spetsiifilise päritolu ja struktuuri tõttu omab AOD9604 unikaalseid füsioloogilisi funktsioone, avaldades eriti olulist mõju lipiidide metabolismi reguleerimisele.
AOD9604 mehhanism lipiidide metabolismi reguleerimisel
(1) Seos β-adrenergilise rajaga
β-adrenergilise retseptori ekspressiooni reguleerimine: AOD9604 võib mõjutada lipiidide metabolismi, interakteerudes β-adrenergilise rajaga, eriti β(3)-adrenergilise retseptori (β(3)-AR) reguleerimise kaudu. Rasvunud hiiremudelis tõusis pärast 14 päeva järjestikust AOD9604 intraperitoneaalset süstimist β (3) -AR RNA ekspressioonitase adipotsüütides. β(3)-AR on primaarne lipolüütiline retseptor adipotsüütides ja selle suurenenud ekspressioon soodustab lipolüüsi. AOD9604 võib suurendada β(3)-AR geeni ekspressiooni, aktiveerides sellega seotud signaaliradu, suurendades seeläbi selle pinnaekspressiooni rakkudes. See võib mõjutada teatud transkriptsioonifaktorite seondumist β(3)-AR geeni promootorpiirkonnaga, suurendades seeläbi geeni transkriptsiooni initsiatsiooni efektiivsust.
β-adrenergilise raja aktiveerimise kaskaadreaktsioonid: kui β (3) -AR ekspressioon suureneb, seostub see ligandidega, et aktiveerida allavoolu signaaliradu. Aktiveeritud β(3)-AR seostub G-valkudega, mis viib adenülaattsüklaasi aktiveerumiseni, mis omakorda suurendab teise sõnumitooja tsüklilise adenosiinmonofosfaadi (cAMP) rakusisest taset. cAMP aktiveerib proteiinkinaasi A (PKA), mis fosforüleerib ja aktiveerib hormoontundlikku lipaasi (HSL), mis on lipolüüsi võtmeensüüm, mis katalüüsib triglütseriidide hüdrolüüsi rasvhapeteks ja glütserooliks, soodustades seeläbi lipolüüsi ja reguleerides lipiidide metabolismi.
(2) β(3)-AR-st sõltumatud otsesed mõjud
Ägedad katsetulemused: Ägedates katsetes β (3) -AR geenist väljalülitatud hiirtega suurendas AOD9604 ikkagi energiakulu ja rasva oksüdatsiooni. See viitab sellele, et AOD9604 regulatiivne toime lipiidide metabolismile ei sõltu täielikult β (3) -AR-st. Kuigi spetsiifilist mehhanismi pole veel täielikult mõistetud, võivad eksisteerida alternatiivsed viisid või otsesed toimesihtmärgid. AOD9604 võib otseselt mõjutada mitokondreid, mõjutades mitokondriaalset funktsiooni ja suurendades rasvhapete β-oksüdatsiooni. Mitokondrid on raku energia metabolismi kesksed keskused ja rasvhapete β-oksüdatsioon toimub mitokondrites. AOD9604 võib soodustada rasvhapete sisenemist mitokondritesse ja hõlbustada oksüdatiivset lagunemist, reguleerides transportvalkude või nendega seotud ensüümide aktiivsust mitokondriaalsel membraanil, suurendades seeläbi energiakulu ja rasvhapete oksüdatsiooni.
Võimalikud täiendavad signalisatsiooniteed: AOD9604 osaleb ka teiste signaaliradade reguleerimises. See võib mõjutada peroksisoomi proliferaator-aktiveeritud retseptori (PPAR) perekonna aktiivsust. PPAR-id on tuumaretseptorite klass, mis mängivad olulist reguleerivat rolli lipiidide metabolismis, energia tasakaalus ja põletikulistes reaktsioonides. AOD9604 võib suhelda PPAR-idega, et reguleerida nende sihtgeenide ekspressiooni, mõjutades seeläbi lipiidide metabolismiga seotud geenide transkriptsiooni ja translatsiooni, reguleerides seeläbi lipiidide metabolismi. See võib osaleda ka insuliini signaaliraja reguleerimises. Kuigi AOD9604-l ei ole hGH-ga seotud diabeeti indutseerivaid kõrvaltoimeid, võib see insuliini signaalirada peenhäälestades kaudselt mõjutada lipiidide metabolismi protsesse.
AOD9604 tagajärjed
(1) Mõju kehakaalule ja rasvale
Loomkatsete tõendid: rasvunud hiiremudelis vähendas AOD9604 pikaajaline intraperitoneaalne süstimine (14-päevane krooniline manustamine) oluliselt kehakaalu ja keha rasvasisaldust. Seda kehakaalu ja rasvasisalduse vähenemist seostati suurenenud β (3) -AR RNA ekspressioonitasemetega, mis näitab, et AOD9604 soodustab lipolüüsi, reguleerides β (3) -AR ekspressiooni, saavutades seeläbi kehakaalu ja keharasva vähenemise. Täpsemalt vähenes nahaaluse ja vistseraalse rasva kaal koos üldise kaalulangusega. Katse ajal hiire kaalu regulaarsed mõõtmised ja rasvkoe massi täpsed surmajärgsed mõõtmised näitasid, et AOD9604-ga töödeldud hiirtel oli kontrollrühmaga võrreldes oluliselt vähenenud kehakaal ja rasvakaal, kusjuures see vähenemine näitas annusest sõltuvat suundumust.
Joonis 2 Praegused ja tulevased uimastieesmärgid kaalujälgimisel
Inimeste rasvumise ravis on AOD9604 mõjul potentsiaalne rakendusväärtus. Rasvumine on paljude krooniliste haiguste, nagu südame-veresoonkonna haigused ja diabeet, oluline riskitegur ning kehakaalu ja rasvasisalduse vähendamine on rasvunud patsientide tervisliku seisundi parandamiseks ülioluline.
(2) Mõju energia ainevahetusele
Suurenenud energiakulu: AOD9604 suurendab energiakulu nii normaalsetel hiirtel kui ka β (3) -AR geenist välja jäetud hiirtel. Normaalsetel hiirtel kasutati hapnikutarbimise ja süsinikdioksiidi tootmise mõõtmiseks kaudset kalorimeetriat, mis näitas, et AOD9604 suurendas oluliselt energia metabolismi kiirust. See toime on tingitud AOD9604-st, mis soodustab lipolüüsi, kusjuures vabanenud rasvhapped toimivad oksüdatsiooni ja kasutamise energiasubstraatidena, suurendades seeläbi energiakulu. Kuigi β (3) -AR knockout hiirtel ei sõltu selle toimemehhanism β (3) -AR-st, täheldati siiski energiakulu suurenemist, mis näitab veelgi, et AOD9604 energia metabolismi reguleerimise rada ei sõltu β (3) -AR-st.
Rasvade oksüdatsiooni reguleerimine: AOD9604 suurendab rasva oksüdatsiooni protsessi. Rakukatsetes, kasutades nende oksüdatiivse metabolismi jälgimiseks radioaktiivselt märgistatud rasvhappeid, leiti, et AOD9604-ga töödeldud rakkudes kiirenes rasvhapete oksüdatsiooni kiirus. See mitte ainult ei aita vähendada rasva ladestumist, vaid annab ka kehale rohkem energiat. AOD9604 võib suurendada rasvhapete oksüdatsiooni efektiivsust, reguleerides mitokondriaalset funktsiooni, suurendades mitokondriaalset biogeneesi ja aktiivsust. See soodustab rasvhapete oksüdatsiooniga seotud ensüümide ekspressiooni ja aktiivsust mitokondrites, sealhulgas karnitiini palmitoüültransferaas I (CPT-I), mis on mitokondritesse oksüdatsiooni eesmärgil sisenevate rasvhapete peamine kiirust piirav ensüüm. AOD9604 võib soodustada rasvhapete sisenemist mitokondritesse oksüdatiivseks lagunemiseks, reguleerides CPT-I ekspressiooni.
(3) Mõju maksa lipiidide metabolismile
Maksa lipiidide metabolismi loomkatse uuring: hiire rasvmaksa mudelis uuriti AOD9604 mõju maksa lipiidide metabolismile. Hiired jagati kontrollrühma, treeningrühma, treeningu + AOD9604 rühma ja ainult AOD9604 ravirühma. Tulemused näitasid, et alaniini aminotransferaasi (ALT) tase ainult AOD9604 rühmas ja treening + AOD9604 rühmas oli oluliselt madalam kui kontrollrühmas, mis näitab, et AOD9604 omab maksakahjustust teatud kaitsva toimega. Selle põhjuseks võib olla AOD9604, mis reguleerib lipiidide metabolismi maksas, vähendab rasva kogunemist maksas, leevendades seeläbi maksa steatoosi ja põletikulisi reaktsioone.
Mõju maksaensüümidele ja tsütokeratiin-18 (CK18): Tsütokeratiin-18 on biomarker, mis peegeldab hepatotsüütide apoptoosi. Kuigi AOD9604 monoteraapia rühm ei vähendanud katses oluliselt CK18 taset, ei avaldanud see ka negatiivset mõju. See viitab sellele, et AOD9604 võib kaudselt mõjutada maksarakkude apoptoosi protsessi, reguleerides maksa lipiidide metabolismi, kaitstes seeläbi maksarakke teatud määral kahjustuste eest. AOD9604 võib säilitada maksa lipiidide metabolismi tasakaalu, reguleerides lipiidide sünteesi, transpordi ja lagunemisega seotud geenide ekspressiooni maksas, vähendades seeläbi ebanormaalset rasva kogunemist maksas.
AOD9604 rakendused
(1) Võimalikud rakendused rasvumise ravis
Eelised ja väljavaated: võrreldes traditsiooniliste kaalulangetavate ravimitega on AOD9604-l mitmeid potentsiaalseid eeliseid. Sellel ei ole hGH-ga seotud diabeediga seotud kõrvaltoimeid. hGH võib rasvumise ravimisel põhjustada kõrvaltoimeid, nagu insuliiniresistentsus ja vere glükoosisisalduse tõus. AOD9604 väldib neid kõrvalmõjusid tänu oma ainulaadsele konstruktsioonile. AOD9604 võib spetsiifiliselt reguleerida lipiidide metabolismi, soodustada rasvade lagunemist ja suurendada energiakulu, pakkudes paljutõotavaid ravivõimalusi lihtsa rasvumisega patsientidele. Selle toimemehhanism hõlmab mitut tasandit, mitte ainult β-adrenergilise raja reguleerimise kaudu, vaid ka β(3)-AR-st sõltumatu mehhanismi kaudu, pakkudes terviklikumat sekkumisviisi rasvumise raviks.
(2) Võimalikud rakendused maksahaiguste ravis
Mittealkohoolse rasvmaksahaiguse (NAFLD) ravi potentsiaal: NAFLD on tavaline maksahaigus, mida iseloomustab liigne rasva kogunemine maksas. Rasvmaksahaiguse hiiremudelis võib AOD9604 reguleerida maksa lipiidide metabolismi, vähendada maksa rasvasisaldust ja parandada maksafunktsiooni markereid. AOD9604-l on NAFLD raviks teatud rakendusväärtus. See võib vähendada rasva kogunemist maksas, soodustades rasva lagunemist ja transporti maksas, leevendades seeläbi maksa steatoosi ja põletikulisi reaktsioone. AOD9604 võib reguleerida ka oksüdatiivset stressi ja põletikulisi signaaliülekande radu maksas, kaitstes maksarakke veelgi kahjustuste eest.
Järeldus
Inimese kasvuhormooni C-terminaalsest piirkonnast tuletatud peptiidina hõlmab AOD9604 toimemehhanism lipiidide metabolismi reguleerimisel interaktsioone β-adrenergilise rajaga ja otseseid toimeid, mis ei sõltu β(3)-AR-st. Nende mehhanismide kaudu vähendab AOD9604 tõhusalt kehakaalu ja keharasva, suurendab energiakulu, reguleerib rasvade oksüdatsiooni ja parandab maksa lipiidide ainevahetust. Rakenduste osas on AOD9604 märkimisväärne lubadus rasvumise, spordimeditsiini ja maksahaiguste ravis.
Allikad
[1] Dehbashi M, Fathi M, Attarzadeh Hosseini SR jt. Kaheksanädalase vastupidavustreeningu, somatropiini süstimise ja selle lipolüütilise fragmendi (AOD9604) mõju tsütokeratiin-18-le ja hiirte maksaensüümidele, mis on kõrge rasvasisaldusega dieedi tõttu põhjustatud maksakahjustustest[J]. Quarterly of the Horizon of Medical Sciences, 2021,27:502-517.DOI:10.32598/hms.27.4.3513.1.
[2] Cox HD, Smeal SJ, Hughes CM jt. AOD9604 [J] tuvastamine ja in vitro metabolism. Narkootikumide testimine ja analüüs, 2015, 7(1):31-38.DOI:10.1002/dta.1715.
[3] Stier H, Vos E, Kenley D L. Heksadekapeptiidi AOD9604 ohutus ja talutavus inimestel[J]. Journal of Endocrinology and Metabolism, 2013, 3:7-15.
https://api.semanticscholar.org/CorpusID:56559133
[4] Witkamp R F. Praegused ja tulevased uimastieesmärgid kaalujälgimises[J]. Pharmaceutical Research, 2011, 28(8):1792-1818.DOI:10.1007/s11095-010-0341-1.
Toode on saadaval ainult uurimistööks:
