Por Cocer Peptides 
25 dias atrás
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Definição de AOD9604
AOD9604 é um peptídeo derivado do fragmento C-terminal do hormônio do crescimento humano (hGH). Consiste nos aminoácidos 177–191 do hGH, com um resíduo de tirosina adicional (Tyr) adicionado na extremidade N-terminal do peptídeo, ou seja, Tyr-hGH 177–191. A sequência de aminoácidos do AOD9604 determina sua conformação espacial, que por sua vez influencia suas interações com vários receptores e moléculas no corpo. O resíduo de tirosina adicionado no terminal N pode afetar a estabilidade do peptídeo no corpo, a eficiência de absorção celular e a afinidade de ligação com receptores específicos. AOD9604 pertence à classe de compostos peptídicos, que participam de diversos processos fisiológicos do corpo, como transdução de sinal e regulação metabólica. Devido à sua origem e estrutura específicas, o AOD9604 possui funções fisiológicas únicas, exibindo particularmente efeitos significativos na regulação do metabolismo lipídico.
Mecanismo do AOD9604 na regulação do metabolismo lipídico
(1) Associação com a via β-adrenérgica
Regulação da expressão do receptor β-adrenérgico: AOD9604 pode influenciar o metabolismo lipídico ao interagir com a via β-adrenérgica, particularmente através da regulação do receptor β(3)-adrenérgico (β(3)-AR). Em um modelo de camundongo obeso, após 14 dias consecutivos de injeção intraperitoneal de AOD9604, o nível de expressão de RNA β(3)-AR em adipócitos aumentou. O β(3)-AR é o principal receptor lipolítico nos adipócitos e sua expressão aumentada promove lipólise. AOD9604 pode aumentar a expressão do gene β(3)-AR ativando vias de sinalização relacionadas, aumentando assim sua expressão superficial nas células. Pode influenciar a ligação de certos factores de transcrição à região promotora do gene β(3)-AR, aumentando assim a eficiência da iniciação da transcrição genética.
As reações em cascata de ativação da via β-adrenérgica: Quando a expressão de β(3)-AR aumenta, ele se liga a ligantes para ativar as vias de sinalização a jusante. O β (3) -AR ativado acopla-se às proteínas G, levando à ativação da adenilato ciclase, que por sua vez aumenta os níveis intracelulares do segundo mensageiro adenosina monofosfato cíclico (cAMP). O AMPc ativa a proteína quinase A (PKA), que fosforila e ativa a lipase hormônio-sensível (HSL), uma enzima chave na lipólise que catalisa a hidrólise de triglicerídeos em ácidos graxos e glicerol, promovendo assim a lipólise e regulando o metabolismo lipídico.
(2) Efeitos diretos independentes de β(3)-AR
Descobertas experimentais agudas: Em experimentos agudos com camundongos nocautes do gene β(3)-AR, o AOD9604 ainda aumentou o gasto de energia e a oxidação de gordura. Isto sugere que o efeito regulador do AOD9604 no metabolismo lipídico não é inteiramente dependente do β(3)-AR. Embora o mecanismo específico ainda não seja totalmente compreendido, podem existir vias alternativas ou alvos de ação direta. AOD9604 pode atuar diretamente nas mitocôndrias, influenciando a função mitocondrial e aumentando a β-oxidação de ácidos graxos. As mitocôndrias são os centros centrais do metabolismo energético celular e a β-oxidação dos ácidos graxos ocorre dentro das mitocôndrias. AOD9604 pode promover a entrada de ácidos graxos nas mitocôndrias e facilitar a degradação oxidativa, regulando a atividade de proteínas de transporte ou enzimas relacionadas na membrana mitocondrial, aumentando assim o gasto de energia e a oxidação de ácidos graxos.
Potenciais vias de sinalização adicionais: AOD9604 também está envolvido na regulação de outras vias de sinalização. Pode influenciar a atividade da família de receptores ativados por proliferadores de peroxissoma (PPAR). Os PPARs são uma classe de receptores nucleares que desempenham um papel regulador crucial no metabolismo lipídico, no balanço energético e nas respostas inflamatórias. AOD9604 pode interagir com PPARs para regular a expressão de seus genes alvo, afetando assim a transcrição e tradução de genes relacionados ao metabolismo lipídico, regulando assim o metabolismo lipídico. Também pode participar na regulação da via de sinalização da insulina. Embora o AOD9604 não tenha os efeitos colaterais indutores de diabetes associados ao hGH, ele pode influenciar indiretamente os processos do metabolismo lipídico, ajustando a via de sinalização da insulina.
Os efeitos do AOD9604
(1) Efeitos no peso corporal e na gordura
Evidência experimental em animais: Em um modelo de camundongo obeso, a injeção intraperitoneal de longo prazo de AOD9604 (14 dias de administração crônica) reduziu significativamente o peso corporal e o teor de gordura corporal. Esta redução no peso corporal e na gordura foi associada ao aumento dos níveis de expressão de RNA de β(3)-AR, indicando que o AOD9604 promove a lipólise regulando a expressão de β(3)-AR, alcançando assim reduções no peso corporal e na gordura corporal. Especificamente, houve uma redução no peso da gordura subcutânea e visceral, juntamente com a perda de peso geral. Durante o experimento, medições regulares do peso do camundongo e medições post-mortem precisas do peso do tecido adiposo revelaram que os camundongos tratados com AOD9604 exibiram peso corporal e peso de gordura significativamente reduzidos em comparação com o grupo controle, com esta redução mostrando uma tendência dependente da dose.
Figura 2 Alvos atuais e futuros de medicamentos no controle de peso
Para o tratamento da obesidade humana, os efeitos do AOD9604 têm potencial valor de aplicação. A obesidade é um importante factor de risco para muitas doenças crónicas, como as doenças cardiovasculares e a diabetes, e a redução do peso e da gordura corporal é crucial para melhorar o estado de saúde dos pacientes obesos.
(2) Efeitos no metabolismo energético
Aumento do gasto de energia: AOD9604 aumenta o gasto de energia tanto em camundongos normais quanto em camundongos knockout para o gene β(3)-AR. Em camundongos normais, a calorimetria indireta foi usada para medir o consumo de oxigênio e a produção de dióxido de carbono, revelando que o AOD9604 aumentou significativamente as taxas de metabolismo energético. Este efeito é atribuído ao AOD9604 que promove a lipólise, com os ácidos graxos liberados servindo como substratos energéticos para oxidação e utilização, aumentando assim o gasto energético. Em camundongos knockout para β(3)-AR, embora seu mecanismo de ação não dependa de β(3)-AR, ainda foi observado um aumento no gasto energético, demonstrando ainda que AOD9604 possui uma via de regulação do metabolismo energético independente de β(3)-AR.
Regulação da oxidação da gordura: AOD9604 melhora o processo de oxidação da gordura. Em experimentos celulares, utilizando ácidos graxos marcados radioativamente para rastrear seu metabolismo oxidativo, descobriu-se que a taxa de oxidação de ácidos graxos foi acelerada em células tratadas com AOD9604. Isso não só ajuda a reduzir o armazenamento de gordura, mas também fornece mais energia ao corpo. AOD9604 pode aumentar a eficiência da oxidação de ácidos graxos regulando a função mitocondrial, aumentando a biogênese e atividade mitocondrial. Promove a expressão e atividade de enzimas relacionadas à oxidação de ácidos graxos nas mitocôndrias, incluindo carnitina palmitoiltransferase I (CPT-I), que é a principal enzima limitante da taxa de ácidos graxos que entram nas mitocôndrias para oxidação. AOD9604 pode promover a entrada de ácidos graxos nas mitocôndrias para decomposição oxidativa, regulando positivamente a expressão de CPT-I.
(3) Efeitos no metabolismo lipídico hepático
Estudo experimental do metabolismo lipídico hepático em animais: Em um modelo de fígado gorduroso de camundongo, os efeitos do AOD9604 no metabolismo lipídico hepático foram investigados. Os ratos foram divididos em um grupo de controle, um grupo de exercício, um grupo de exercício + AOD9604 e um grupo de tratamento apenas com AOD9604. Os resultados mostraram que os níveis de alanina aminotransferase (ALT) no grupo AOD9604 sozinho e no grupo exercício + AOD9604 foram significativamente mais baixos do que os do grupo controle, indicando que AOD9604 tem um certo efeito protetor sobre danos hepáticos. Isto pode ser atribuído ao AOD9604 que regula o metabolismo lipídico no fígado, reduzindo o acúmulo de gordura no fígado, aliviando assim a esteatose hepática e as respostas inflamatórias.
Efeitos nas enzimas hepáticas e na citoqueratina-18 (CK18): A citoqueratina-18 é um biomarcador que reflete a apoptose dos hepatócitos. No experimento, embora o grupo de monoterapia AOD9604 não tenha reduzido significativamente os níveis de CK18, também não produziu efeitos negativos. Isto sugere que o AOD9604 pode influenciar indiretamente o processo de apoptose das células do fígado, regulando o metabolismo lipídico hepático, protegendo assim as células do fígado contra danos até certo ponto. AOD9604 pode manter o equilíbrio do metabolismo lipídico hepático, regulando a expressão de genes relacionados à síntese, transporte e degradação lipídica no fígado, reduzindo assim o acúmulo anormal de gordura no fígado.
Aplicações de AOD9604
(1) Aplicações potenciais no tratamento da obesidade
Vantagens e perspectivas: Comparado aos medicamentos tradicionais para perda de peso, o AOD9604 tem várias vantagens potenciais. Não apresenta os efeitos colaterais relacionados ao diabetes associados ao hGH. O hGH pode causar reações adversas, como resistência à insulina e níveis elevados de glicose no sangue, quando usado para tratar a obesidade. AOD9604 evita esses efeitos colaterais através de seu design estrutural exclusivo. AOD9604 pode regular especificamente o metabolismo lipídico, promover a quebra de gordura e aumentar o gasto energético, oferecendo perspectivas promissoras de tratamento para pacientes com obesidade simples. O seu mecanismo de ação envolve múltiplos níveis, não só através da regulação da via β-adrenérgica, mas também através de um mecanismo independente do β(3)-AR, proporcionando uma abordagem de intervenção mais abrangente para o tratamento da obesidade.
(2) Aplicações potenciais no tratamento de doenças hepáticas
Potencial para o tratamento da doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA): A DHGNA é uma doença hepática comum caracterizada pelo acúmulo excessivo de gordura no fígado. Em um modelo de doença hepática gordurosa em camundongos, o AOD9604 pode regular o metabolismo lipídico hepático, reduzir o conteúdo de gordura no fígado e melhorar os marcadores da função hepática. AOD9604 tem certo valor de aplicação para o tratamento de NAFLD. Pode reduzir o acúmulo de gordura no fígado, promovendo a quebra e o transporte de gordura dentro do fígado, aliviando assim a esteatose hepática e as respostas inflamatórias. AOD9604 também pode regular o estresse oxidativo e as vias de sinalização inflamatória no fígado, protegendo ainda mais as células do fígado contra danos.
Conclusão
Como um peptídeo derivado da região C-terminal do hormônio do crescimento humano, o mecanismo de ação do AOD9604 na regulação do metabolismo lipídico envolve interações com a via β-adrenérgica e efeitos diretos independentes de β(3)-AR. Através destes mecanismos, o AOD9604 reduz eficazmente o peso corporal e a gordura corporal, aumenta o gasto energético, regula a oxidação da gordura e melhora o metabolismo lipídico hepático. Em termos de aplicações, o AOD9604 é uma promessa significativa no tratamento da obesidade, medicina esportiva e doenças hepáticas.
Fontes
[1] Dehbashi M, Fathi M, Attarzadeh Hosseini SR, et al. O efeito do treinamento de resistência de oito semanas, injeção de somatropina e seu fragmento lipolítico (AOD9604) na citoqueratina-18 e enzimas hepáticas de ratos induzidos por danos hepáticos devido a uma dieta rica em gordura [J]. Trimestral do Horizonte das Ciências Médicas, 2021,27:502-517.DOI:10.32598/hms.27.4.3513.1.
[2] Cox HD, Smeal SJ, Hughes CM, et al. Detecção e metabolismo in vitro de AOD9604[J]. Teste e análise de drogas, 2015,7(1):31-38.DOI:10.1002/dta.1715.
[3] Stier H, Vos E, Kenley DL. Segurança e tolerabilidade do hexadecapeptídeo AOD9604 em humanos [J]. Jornal de Endocrinologia e Metabolismo, 2013,3:7-15.
https://api.semanticscholar.org/CorpusID:56559133
[4] Witkamp RF. Alvos atuais e futuros de medicamentos no controle de peso [J]. Pesquisa Farmacêutica, 2011,28(8):1792-1818.DOI:10.1007/s11095-010-0341-1.
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