Por Cocer Peptides 
hai 25 días
TODOS OS ARTIGOS E A INFORMACIÓN SOBRE PRODUTOS QUE SE PROPORCIONAN NESTE SITIO WEB TEN ÚNICAMENTE PARA A DIFUSIÓN DA INFORMACIÓN E FINS EDUCATIVOS.
Os produtos proporcionados neste sitio web están destinados exclusivamente á investigación in vitro. A investigación in vitro (latín: *in glass*, que significa en vidro) realízase fóra do corpo humano. Estes produtos non son farmacéuticos, non foron aprobados pola Administración de Drogas e Alimentos dos Estados Unidos (FDA) e non se deben usar para previr, tratar ou curar ningunha condición médica, enfermidade ou doenza. Está estrictamente prohibido por lei introducir estes produtos no corpo humano ou animal de calquera forma.
Definición de AOD9604
AOD9604 é un péptido derivado do fragmento C-terminal da hormona de crecemento humano (hGH). Consta dos aminoácidos 177-191 de hGH, cun residuo de tirosina adicional (Tyr) engadido no extremo N-terminal do péptido, é dicir, Tyr-hGH 177-191. A secuencia de aminoácidos de AOD9604 determina a súa conformación espacial, que á súa vez inflúe nas súas interaccións con varios receptores e moléculas do corpo. O residuo de tirosina engadido no extremo N-terminal pode afectar á estabilidade do péptido no corpo, á eficiencia da captación celular e á afinidade de unión con receptores específicos. AOD9604 pertence á clase de compostos peptídicos, que participan en varios procesos fisiolóxicos do corpo, como a transdución de sinais e a regulación metabólica. Debido á súa orixe e estrutura específicas, AOD9604 posúe funcións fisiolóxicas únicas, mostrando particularmente efectos significativos na regulación do metabolismo dos lípidos.
Mecanismo de AOD9604 na regulación do metabolismo dos lípidos
(1) Asociación coa vía β-adrenérxica
Regulación da expresión do receptor β-adrenérxico: AOD9604 pode influír no metabolismo dos lípidos ao interactuar coa vía β-adrenérxica, especialmente a través da regulación do receptor β(3)-adrenérxico (β(3)-AR). Nun modelo de rato obeso, despois de 14 días consecutivos de inxección intraperitoneal de AOD9604, o nivel de expresión do ARN β(3)-AR nos adipocitos aumentou. O β(3)-AR é o receptor lipolítico primario dos adipocitos, e a súa maior expresión favorece a lipólise. AOD9604 pode mellorar a expresión do xene β(3)-AR activando vías de sinalización relacionadas, aumentando así a súa expresión superficial nas células. Pode influír na unión de certos factores de transcrición á rexión promotora do xene β(3)-AR, mellorando así a eficiencia do inicio da transcrición xenética.
As reaccións en cascada da activación da vía β-adrenérxica: cando a expresión β(3)-AR aumenta, únese a ligandos para activar as vías de sinalización augas abaixo. A β(3)-AR activada únese ás proteínas G, o que leva á activación da adenilato ciclase, que á súa vez aumenta os niveis intracelulares do segundo mensaxeiro cíclico de adenosina monofosfato (AMPc). O AMPc activa a proteína quinase A (PKA), que fosforila e activa a lipase sensible ás hormonas (HSL), un encima clave na lipólise que cataliza a hidrólise dos triglicéridos en ácidos graxos e glicerol, promovendo así a lipólise e regulando o metabolismo dos lípidos.
(2) Efectos directos independentes de β(3)-AR
Achados experimentais agudos: en experimentos agudos con ratos con eliminación do xene β(3)-AR, AOD9604 aínda aumentou o gasto enerxético e a oxidación de graxas. Isto suxire que o efecto regulador de AOD9604 sobre o metabolismo dos lípidos non depende totalmente de β(3)-AR. Aínda que o mecanismo específico aínda non se entende completamente, poden existir vías alternativas ou obxectivos de acción directa. AOD9604 pode actuar directamente sobre as mitocondrias, influíndo na función mitocondrial e mellorando a β-oxidación dos ácidos graxos. As mitocondrias son os núcleos centrais do metabolismo enerxético celular, e a β-oxidación dos ácidos graxos ocorre dentro das mitocondrias. AOD9604 pode promover a entrada de ácidos graxos nas mitocondrias e facilitar a degradación oxidativa regulando a actividade das proteínas de transporte ou encimas relacionadas na membrana mitocondrial, aumentando así o gasto enerxético e a oxidación de ácidos graxos.
Vías de sinalización adicionais potenciais: o AOD9604 tamén está implicado na regulación doutras vías de sinalización. Pode influír na actividade da familia dos receptores activados polo proliferador de peroxisomas (PPAR). Os PPAR son unha clase de receptores nucleares que xogan un papel regulador crucial no metabolismo dos lípidos, o equilibrio enerxético e as respostas inflamatorias. AOD9604 pode interactuar cos PPAR para regular a expresión dos seus xenes diana, afectando así a transcrición e tradución de xenes relacionados co metabolismo dos lípidos, regulando así o metabolismo dos lípidos. Tamén pode participar na regulación da vía de sinalización da insulina. Aínda que AOD9604 non ten os efectos secundarios que inducen a diabetes asociados á hGH, pode influír indirectamente nos procesos de metabolismo dos lípidos mediante o axuste fino da vía de sinalización da insulina.
Os efectos de AOD9604
(1) Efectos sobre o peso corporal e a graxa
Evidencia experimental animal: nun modelo de rato obeso, a inxección intraperitoneal a longo prazo de AOD9604 (14 días de administración crónica) reduciu significativamente o peso corporal e o contido de graxa corporal. Esta redución do peso corporal e da graxa asociouse cun aumento dos niveis de expresión de ARN de β(3)-AR, o que indica que AOD9604 promove a lipólise regulando a expresión de β(3)-AR, conseguindo así reducións no peso corporal e na graxa corporal. En concreto, houbo unha redución do peso da graxa subcutánea e visceral, xunto coa perda de peso global. Durante o experimento, as medicións regulares do peso do rato e as medicións post mortem precisas do peso do tecido graxo revelaron que os ratos tratados con AOD9604 presentaban un peso corporal e un peso de graxa significativamente reducidos en comparación co grupo control, esta redución mostraba unha tendencia dependente da dose.
Figura 2 Obxectivos de drogas actuais e futuros na xestión do peso
Para o tratamento da obesidade humana, os efectos de AOD9604 teñen un valor de aplicación potencial. A obesidade é un importante factor de risco para moitas enfermidades crónicas como enfermidades cardiovasculares e diabetes, e reducir o peso corporal e a graxa é fundamental para mellorar o estado de saúde dos pacientes obesos.
(2) Efectos sobre o metabolismo enerxético
Aumento do gasto enerxético: AOD9604 aumenta o gasto enerxético tanto en ratos normais como en ratos knockout do xene β(3)-AR. En ratos normais, utilizouse a calorimetría indirecta para medir o consumo de osíxeno e a produción de dióxido de carbono, revelando que o AOD9604 aumentou significativamente as taxas de metabolismo enerxético. Este efecto atribúese a que AOD9604 promove a lipólise, cos ácidos graxos liberados que serven como substratos enerxéticos para a oxidación e a utilización, aumentando así o gasto enerxético. Nos ratos knockout β(3)-AR, aínda que o seu mecanismo de acción non depende de β(3)-AR, aínda se observou un aumento do gasto enerxético, demostrando ademais que AOD9604 ten unha vía de regulación do metabolismo enerxético independente da β(3)-AR.
Regulación da oxidación da graxa: AOD9604 mellora o proceso de oxidación da graxa. En experimentos celulares, utilizando ácidos graxos marcados radioactivamente para rastrexar o seu metabolismo oxidativo, descubriuse que a taxa de oxidación dos ácidos graxos acelerou nas células tratadas con AOD9604. Isto non só axuda a reducir o almacenamento de graxa, senón que tamén proporciona ao corpo máis enerxía. AOD9604 pode mellorar a eficiencia da oxidación dos ácidos graxos regulando a función mitocondrial, aumentando a bioxénese e a actividade mitocondrial. Promove a expresión e actividade de encimas relacionados coa oxidación de ácidos graxos nas mitocondrias, incluíndo a carnitina palmitoiltransferase I (CPT-I), que é a enzima limitante clave para os ácidos graxos que entran nas mitocondrias para a oxidación. AOD9604 pode promover a entrada de ácidos graxos nas mitocondrias para a descomposición oxidativa ao aumentar a expresión de CPT-I.
(3) Efectos sobre o metabolismo dos lípidos hepáticos
Estudo experimental do metabolismo dos lípidos hepáticos: nun modelo de fígado graso de rato, investigáronse os efectos de AOD9604 no metabolismo dos lípidos hepáticos. Os ratos dividíronse nun grupo de control, un grupo de exercicios, un grupo de exercicios + AOD9604 e un grupo de tratamento AOD9604 só. Os resultados mostraron que os niveis de alanina aminotransferase (ALT) no grupo AOD9604 só e no grupo exercicio + AOD9604 foron significativamente inferiores aos do grupo control, o que indica que AOD9604 ten un certo efecto protector sobre o dano hepático. Isto pódese atribuír ao AOD9604 que regula o metabolismo dos lípidos no fígado, reducindo a acumulación de graxa no fígado, aliviando así a esteatose hepática e as respostas inflamatorias.
Efectos sobre encimas hepáticas e citoqueratina-18 (CK18): a citoqueratina-18 é un biomarcador que reflicte a apoptose dos hepatocitos. No experimento, aínda que o grupo de monoterapia AOD9604 non reduciu significativamente os niveis de CK18, tampouco produciu efectos negativos. Isto suxire que AOD9604 pode influír indirectamente no proceso de apoptose das células hepáticas regulando o metabolismo dos lípidos hepáticos, protexendo así as células do fígado de danos en certa medida. AOD9604 pode manter o equilibrio do metabolismo dos lípidos hepáticos regulando a expresión de xenes relacionados coa síntese, o transporte e a degradación de lípidos no fígado, reducindo así a acumulación anormal de graxa no fígado.
Aplicacións de AOD9604
(1) Aplicacións potenciais no tratamento da obesidade
Vantaxes e perspectivas: en comparación cos medicamentos tradicionais para adelgazar, AOD9604 ten varias vantaxes potenciais. Non ten os efectos secundarios relacionados coa diabetes asociados á hGH. A hGH pode causar reaccións adversas como resistencia á insulina e niveis elevados de glicosa no sangue cando se usa para tratar a obesidade. AOD9604 evita estes efectos secundarios a través do seu deseño estrutural único. AOD9604 pode regular específicamente o metabolismo dos lípidos, promover a degradación da graxa e aumentar o gasto enerxético, ofrecendo perspectivas de tratamento prometedoras para pacientes con obesidade simple. O seu mecanismo de acción implica múltiples niveis, non só a través da regulación da vía β-adrenérxica senón tamén a través dun mecanismo independente da β(3)-AR, proporcionando un enfoque de intervención máis completo para o tratamento da obesidade.
(2) Aplicacións potenciais no tratamento de enfermidades hepáticas
Potencial para o tratamento da enfermidade do fígado graso non alcohólico (NAFLD): a NAFLD é unha enfermidade hepática común caracterizada pola acumulación excesiva de graxa no fígado. Nun modelo de rato de enfermidade do fígado graso, AOD9604 pode regular o metabolismo dos lípidos hepáticos, reducir o contido de graxa do fígado e mellorar os marcadores da función hepática. AOD9604 ten certo valor de aplicación para o tratamento da NAFLD. Pode reducir a acumulación de graxa no fígado promovendo a degradación e o transporte da graxa no fígado, aliviando así a esteatose hepática e as respostas inflamatorias. AOD9604 tamén pode regular o estrés oxidativo e as vías de sinalización inflamatoria dentro do fígado, protexendo aínda máis as células do fígado dos danos.
Conclusión
Como péptido derivado da rexión C-terminal da hormona de crecemento humana, o mecanismo de acción de AOD9604 na regulación do metabolismo dos lípidos implica interaccións coa vía β-adrenérxica e efectos directos independentes de β(3)-AR. A través destes mecanismos, AOD9604 reduce eficazmente o peso corporal e a graxa corporal, aumenta o gasto enerxético, regula a oxidación da graxa e mellora o metabolismo dos lípidos hepáticos. En termos de aplicacións, AOD9604 ten unha promesa significativa no tratamento da obesidade, a medicina deportiva e as enfermidades hepáticas.
Fontes
[1] Dehbashi M, Fathi M, Attarzadeh Hosseini SR, et al. O efecto do adestramento de resistencia de oito semanas, a inxección de somatropina e o seu fragmento lipolítico (AOD9604) sobre a citoqueratina-18 e as encimas hepáticas dos ratos provocaron danos hepáticos debido a unha dieta rica en graxas[J]. Trimestral do Horizonte de Ciencias Médicas, 2021,27:502-517.DOI:10.32598/hms.27.4.3513.1.
[2] Cox HD, Smeal SJ, Hughes CM, et al. Detección e metabolismo in vitro de AOD9604[J]. Análise e análise de drogas, 2015,7(1):31-38.DOI:10.1002/dta.1715.
[3] Stier H, Vos E, Kenley D L. Safety and Tolerability of the Hexadecapeptide AOD9604 in Humans[J]. Revista de Endocrinoloxía e Metabolismo, 2013,3:7-15.
https://api.semanticscholar.org/CorpusID:56559133
[4] Witkamp R F. Obxectivos de drogas actuais e futuros na xestión do peso[J]. Investigación Farmacéutica, 2011,28(8):1792-1818.DOI:10.1007/s11095-010-0341-1.
Produto dispoñible só para uso de investigación:
