Eftir Cocer Peptides 
fyrir 25 dögum
ALLAR GREINAR OG VÖRUUPPLÝSINGAR Á ÞESSARI VEFSÍÐU ERU EINVOLU TIL UPPLÝSINGADREIFINGAR OG FRÆÐSLA TILGANGUR.
Vörurnar sem gefnar eru upp á þessari vefsíðu eru eingöngu ætlaðar fyrir in vitro rannsóknir. In vitro rannsóknir (latína: *í gleri*, sem þýðir í glervöru) eru gerðar utan mannslíkamans. Þessar vörur eru ekki lyf, hafa ekki verið samþykktar af matvæla- og lyfjaeftirliti Bandaríkjanna (FDA) og má ekki nota til að koma í veg fyrir, meðhöndla eða lækna sjúkdóma, sjúkdóma eða kvilla. Það er stranglega bannað samkvæmt lögum að koma þessum vörum í manns- eða dýralíkamann í hvaða formi sem er.
Skilgreining á AOD9604
AOD9604 er peptíð sem er unnið úr C-enda broti vaxtarhormóns manna (hGH). Það samanstendur af amínósýrum 177–191 af hGH, með viðbótar týrósínleifum (Tyr) bætt við í N-enda peptíðsins, þ.e. Tyr-hGH 177–191. Amínósýruröð AOD9604 ákvarðar staðbundna lögun þess, sem aftur hefur áhrif á samskipti þess við ýmsa viðtaka og sameindir í líkamanum. Týrósínleifarnar sem bætt er við í N-endanum getur haft áhrif á stöðugleika peptíðsins í líkamanum, frumuupptöku skilvirkni og bindandi sækni við sérstaka viðtaka. AOD9604 tilheyrir flokki peptíðefnasambanda, sem taka þátt í ýmsum lífeðlisfræðilegum ferlum í líkamanum, svo sem merkjaflutningi og efnaskiptastjórnun. Vegna sérstaks uppruna síns og uppbyggingar hefur AOD9604 einstaka lífeðlisfræðilega virkni, sérstaklega með marktæk áhrif á stjórnun fituefnaskipta.
Mechanism of AOD9604 in Regulating Lipid metabolism
(1) Tenging við β-adrenvirka ferlið
Stjórnun á tjáningu β-adrenvirkra viðtaka: AOD9604 getur haft áhrif á fituefnaskipti með því að hafa samskipti við β-adrenvirka ferlið, sérstaklega með stjórnun á β(3)-adrenvirka viðtakanum (β(3)-AR). Í offitu múslíkani, eftir 14 daga samfleytt af inndælingu AOD9604 í kviðarhol, jókst tjáningarstig β(3)-AR RNA í fitufrumum. β(3)-AR er aðal fituefnaviðtakinn í fitufrumum og aukin tjáning hans stuðlar að fitusundrun. AOD9604 getur aukið tjáningu β(3)-AR gensins með því að virkja tengdar boðleiðir og þar með aukið yfirborðstjáningu þess í frumum. Það getur haft áhrif á bindingu ákveðinna umritunarþátta við frumkvæðissvæði β(3)-AR gensins og þar með aukið skilvirkni gena umritunar.
Fallhvörf virkjunar β-adrenvirkrar brautar: Þegar β(3)-AR tjáning eykst, binst hún bindlum til að virkja niðurstreymis boðleiðir. Virkjað β(3)-AR parar með G próteinum, sem leiðir til virkjunar adenýlatsýklasa, sem aftur eykur innanfrumuþéttni annars boðberans hringlaga adenósínmónófosfats (cAMP). cAMP virkjar prótein kínasa A (PKA), sem fosfórýlerar og virkjar hormónaviðkvæman lípasa (HSL), lykilensím í fitusundrun sem hvatar vatnsrof þríglýseríða í fitusýrur og glýseról og stuðlar þar með að fitusundrun og stjórnar fituumbrotum.
(2) Bein áhrif óháð β(3)-AR
Bráð tilraunaniðurstöður: Í bráðum tilraunum með β(3)-AR gen-knockout músum jók AOD9604 enn orkueyðslu og fituoxun. Þetta bendir til þess að stjórnunaráhrif AOD9604 á fituefnaskipti séu ekki algjörlega háð β(3)-AR. Þótt tiltekið fyrirkomulag sé ekki enn að fullu skilið, geta aðrar leiðir eða bein aðgerðamarkmið verið til staðar. AOD9604 getur virkað beint á hvatbera, haft áhrif á starfsemi hvatbera og aukið β-oxun fitusýra. Hvatberar eru miðstöðvar frumuorkuefnaskipta og fitusýru β-oxun á sér stað innan hvatbera. AOD9604 getur stuðlað að innkomu fitusýra inn í hvatbera og auðveldað oxandi niðurbrot með því að stjórna virkni flutningspróteina eða skyldra ensíma á hvatberahimnu og þar með auka orkueyðslu og fitusýruoxun.
Hugsanlegar viðbótarboðleiðir: AOD9604 tekur einnig þátt í að stjórna öðrum merkjaleiðum. Það getur haft áhrif á virkni peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) fjölskyldunnar. PPAR eru flokkur kjarnaviðtaka sem gegna mikilvægu stjórnunarhlutverki í fituefnaskiptum, orkujafnvægi og bólguviðbrögðum. AOD9604 getur haft samskipti við PPARs til að stjórna tjáningu markgena þeirra og hafa þar með áhrif á umritun og þýðingu gena sem tengjast lípíðumbrotum og stjórna þar með efnaskiptum fitu. Það getur einnig tekið þátt í stjórnun insúlínboðaleiðarinnar. Þrátt fyrir að AOD9604 hafi ekki aukaverkanir sem valda sykursýki sem tengjast hGH, getur það haft óbeint áhrif á fituefnaskipti með því að fínstilla insúlínboðaleiðina.
Áhrif AOD9604
(1) Áhrif á líkamsþyngd og fitu
Dýratilraun sönnunargögn: Í offitu múslíkani dró langtíma inndæling AOD9604 í kviðarhol (14 daga langvarandi gjöf) verulega úr líkamsþyngd og líkamsfituinnihaldi. Þessi lækkun á líkamsþyngd og fitu tengdist aukinni β(3)-AR RNA tjáningu, sem gefur til kynna að AOD9604 ýti undir fitusundrun með því að stjórna β(3)-AR tjáningu, og ná þannig fram minnkun á líkamsþyngd og líkamsfitu. Nánar tiltekið var minnkun á fituþyngd undir húð og innyflum ásamt heildarþyngdartapi. Í tilrauninni leiddu reglulegar mælingar á þyngd músa og nákvæmar mælingar eftir slátrun á fituvefsþyngd í ljós að AOD9604-meðhöndlaðar mýs sýndu marktækt minni líkamsþyngd og fituþyngd samanborið við samanburðarhópinn, þar sem þessi lækkun sýndi skammtaháða þróun.
Mynd 2 Núverandi og framtíðarmarkmið lyfja í þyngdarstjórnun
Til að meðhöndla offitu hjá mönnum hafa áhrif AOD9604 hugsanlega notkunargildi. Offita er mikilvægur áhættuþáttur fyrir marga langvinna sjúkdóma eins og hjarta- og æðasjúkdóma og sykursýki og lækkun líkamsþyngdar og fitu er mikilvæg til að bæta heilsufar offitusjúklinga.
(2) Áhrif á orkuefnaskipti
Aukin orkueyðsla: AOD9604 eykur orkunotkun í bæði venjulegum músum og β(3)-AR gen útsláttarmúsum. Hjá venjulegum músum var óbein hitaeiningamæling notuð til að mæla súrefnisnotkun og koltvísýringsframleiðslu, sem leiddi í ljós að AOD9604 jók verulega orkuefnaskipti. Þessi áhrif eru rakin til AOD9604 sem stuðlar að fitusundrun, þar sem losaðar fitusýrur þjóna sem orkuhvarfefni fyrir oxun og nýtingu, og eykur þar með orkueyðslu. Hjá β(3)-AR útsláttarmúsum, þótt verkunarmáti hennar sé ekki háður β(3)-AR, sást enn aukning í orkueyðslu, sem sýnir ennfremur að AOD9604 hefur stjórnunarferli orkuefnaskipta óháð β(3)-AR.
Reglugerð um fituoxun: AOD9604 eykur fituoxunarferlið. Í frumutilraunum, með því að nota geislavirkt merktar fitusýrur til að fylgjast með oxunarefnaskiptum þeirra, kom í ljós að hraða fitusýruoxunar var hraðað í frumum sem voru meðhöndlaðar með AOD9604. Þetta hjálpar ekki aðeins við að draga úr fitugeymslu heldur veitir líkamanum líka meiri orku. AOD9604 getur aukið skilvirkni fitusýruoxunar með því að stjórna starfsemi hvatbera, auka lífmyndun og virkni hvatbera. Það stuðlar að tjáningu og virkni ensíma sem tengjast fitusýruoxun í hvatberum, þar á meðal karnitínpalmitóýltransferasa I (CPT-I), sem er lykilhlutfallstakmarkandi ensímið fyrir fitusýrur sem fara inn í hvatbera til oxunar. AOD9604 getur stuðlað að innkomu fitusýra í hvatbera fyrir oxandi niðurbrot með því að hækka CPT-I tjáningu.
(3) Áhrif á fituefnaskipti í lifur
Dýratilraun rannsókn á fituefnaskiptum í lifur: Í líkani af fitulifur í músum voru áhrif AOD9604 á fituefnaskipti í lifur rannsökuð. Músum var skipt í samanburðarhóp, æfingahóp, æfingahóp + AOD9604 hóp og AOD9604 einn meðferðarhóp. Niðurstöðurnar sýndu að styrkur alanín amínótransferasa (ALT) í AOD9604 hópnum einum og hópnum sem fékk hreyfingu + AOD9604 var marktækt lægri en í samanburðarhópnum, sem bendir til þess að AOD9604 hafi ákveðin verndandi áhrif á lifrarskemmdir. Þetta má rekja til AOD9604 sem stjórnar fituefnaskiptum í lifur, dregur úr fitusöfnun í lifur og dregur þar með úr fituhrörnun í lifur og bólgusvörun.
Áhrif á lifrarensím og cýtókeratín-18 (CK18): Cýtókeratín-18 er lífmerki sem endurspeglar frumudauða lifrarfrumna. Í tilrauninni, þótt AOD9604 einlyfjameðferðarhópurinn hafi ekki dregið marktækt úr CK18 gildum, olli það heldur ekki neikvæðum áhrifum. Þetta bendir til þess að AOD9604 geti óbeint haft áhrif á frumudauðaferli lifrarfrumna með því að stjórna fituefnaskiptum í lifur og þar með vernda lifrarfrumur gegn skemmdum að einhverju leyti. AOD9604 getur viðhaldið jafnvægi fituefnaskipta í lifur með því að stjórna tjáningu gena sem tengjast lípíðmyndun, flutningi og niðurbroti í lifur og draga þannig úr óeðlilegri fitusöfnun í lifur.
Umsóknir um AOD9604
(1) Hugsanleg notkun í offitumeðferð
Kostir og horfur: Í samanburði við hefðbundin þyngdartapslyf hefur AOD9604 nokkra mögulega kosti. Það hefur ekki sykursýkistengdar aukaverkanir sem tengjast hGH. hGH getur valdið aukaverkunum eins og insúlínviðnámi og hækkað blóðsykursgildi þegar það er notað til að meðhöndla offitu. AOD9604 forðast þessar aukaverkanir með einstakri byggingarhönnun. AOD9604 getur sérstaklega stjórnað fituefnaskiptum, stuðlað að niðurbroti fitu og aukið orkueyðslu, sem býður upp á efnilegar meðferðarhorfur fyrir sjúklinga með einfalda offitu. Verkunarháttur þess felur í sér mörg stig, ekki aðeins með stjórnun á β-adrenvirka ferlið heldur einnig með kerfi sem er óháð β(3)-AR, sem veitir ítarlegri inngripsaðferð fyrir offitumeðferð.
(2) Hugsanleg notkun við meðhöndlun lifrarsjúkdóma
Möguleiki á að meðhöndla óáfengan fitulifur (NAFLD): NAFLD er algengur lifrarsjúkdómur sem einkennist af of mikilli fitusöfnun í lifur. Í múslíkani af fitulifursjúkdómi getur AOD9604 stjórnað fituefnaskiptum í lifur, dregið úr fituinnihaldi í lifur og bætt lifrarvirknimerki. AOD9604 hefur ákveðið notkunargildi fyrir meðferð á NAFLD. Það getur dregið úr fitusöfnun í lifur með því að stuðla að niðurbroti og flutningi fitu innan lifrarinnar og þar með draga úr fituhrörnun í lifur og bólgusvörun. AOD9604 getur einnig stjórnað oxunarálagi og bólguboðaleiðum innan lifrarinnar og verndar lifrarfrumur enn frekar gegn skemmdum.
Niðurstaða
Sem peptíð sem er dregið af C-enda svæði vaxtarhormóns manna felur verkunarháttur AOD9604 við að stjórna fituefnaskiptum í sér víxlverkanir við β-adrenvirka ferlið og bein áhrif óháð β(3)-AR. Með þessum aðferðum dregur AOD9604 úr líkamsþyngd og líkamsfitu, eykur orkueyðslu, stjórnar fituoxun og bætir fituefnaskipti í lifur. Hvað varðar notkun, hefur AOD9604 veruleg fyrirheit í meðhöndlun offitu, íþróttalækninga og lifrarsjúkdóma.
Heimildir
[1] Dehbashi M, Fathi M, Attarzadeh Hosseini SR, et al. Áhrif átta vikna þolþjálfunar, sómatrópínsprautunar og fituefnabrots þess (AOD9604) á cýtókeratín-18 og lifrarensím músa af völdum lifrarskemmda vegna fituríkrar fæðu[J]. Quarterly of Horizon of Medical Sciences, 2021,27:502-517.DOI:10.32598/hms.27.4.3513.1.
[2] Cox HD, Smeal SJ, Hughes CM, o.fl. Greining og in vitro umbrot AOD9604[J]. Drug Testing and Analysis, 2015,7(1):31-38.DOI:10.1002/dta.1715.
[3] Stier H, Vos E, Kenley D L. Öryggi og þol hexadecapeptíðsins AOD9604 í mönnum [J]. Journal of Endocrinology and Metabolism, 2013,3:7-15.
https://api.semanticscholar.org/CorpusID:56559133
[4] Witkamp R F. Núverandi og framtíðarmarkmið lyfja í þyngdarstjórnun[J]. Pharmaceutical Research, 2011,28(8):1792-1818.DOI:10.1007/s11095-010-0341-1.
Vara aðeins fáanleg til rannsóknarnota:
