От Cocer Peptides 
25 дней назад
ВСЕ СТАТЬИ И ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКЦИИ, ПРЕДОСТАВЛЕННЫЕ НА ЭТОМ ВЕБ-САЙТЕ, ПРЕДНАЗНАЧЕНЫ ИСКЛЮЧИТЕЛЬНО ДЛЯ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ИНФОРМАЦИИ И ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ ЦЕЛЕЙ.
Продукты, представленные на этом сайте, предназначены исключительно для исследований in vitro. Исследования in vitro (лат. *in glass*, что означает «в стеклянной посуде») проводятся вне человеческого тела. Эти продукты не являются фармацевтическими препаратами, не были одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и не должны использоваться для профилактики, лечения или лечения каких-либо заболеваний или недомоганий. Законом строго запрещено вводить эти продукты в организм человека или животного в любой форме.
Определение AOD9604
AOD9604 представляет собой пептид, полученный из С-концевого фрагмента гормона роста человека (hGH). Он состоит из аминокислот 177–191 hGH с дополнительным остатком тирозина (Tyr), добавленным на N-конце пептида, т.е. Tyr-hGH 177–191. Аминокислотная последовательность AOD9604 определяет его пространственную конформацию, что, в свою очередь, влияет на его взаимодействие с различными рецепторами и молекулами в организме. Остаток тирозина, добавленный на N-конце, может влиять на стабильность пептида в организме, эффективность клеточного поглощения и аффинность связывания со специфическими рецепторами. AOD9604 принадлежит к классу пептидных соединений, которые участвуют в различных физиологических процессах в организме, таких как передача сигналов и метаболическая регуляция. Благодаря своему специфическому происхождению и структуре AOD9604 обладает уникальными физиологическими функциями, в частности оказывая значительное влияние на регуляцию липидного обмена.
Механизм AOD9604 в регуляции липидного обмена
(1) Ассоциация с β-адренергическим путем
Регуляция экспрессии β-адренергических рецепторов: AOD9604 может влиять на метаболизм липидов путем взаимодействия с β-адренергическим путем, в частности, посредством регуляции β(3)-адренергического рецептора (β(3)-AR). В модели мышей с ожирением после 14 дней подряд внутрибрюшинного введения AOD9604 уровень экспрессии β(3)-AR РНК в адипоцитах увеличивался. β(3)-AR является первичным липолитическим рецептором в адипоцитах, и его повышенная экспрессия способствует липолизу. AOD9604 может усиливать экспрессию гена β(3)-AR путем активации связанных сигнальных путей, тем самым увеличивая его поверхностную экспрессию в клетках. Он может влиять на связывание определенных факторов транскрипции с промоторной областью гена β(3)-AR, тем самым повышая эффективность инициации транскрипции гена.
Каскадные реакции активации β-адренергического пути: когда экспрессия β(3)-AR увеличивается, он связывается с лигандами, активируя нижестоящие сигнальные пути. Активированный β(3)-AR соединяется с G-белками, что приводит к активации аденилатциклазы, что, в свою очередь, увеличивает внутриклеточные уровни вторичного мессенджера циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). цАМФ активирует протеинкиназу А (ПКА), которая фосфорилирует и активирует гормон-чувствительную липазу (HSL), ключевой фермент липолиза, который катализирует гидролиз триглицеридов до жирных кислот и глицерина, тем самым способствуя липолизу и регулируя липидный обмен.
(2) Прямые эффекты, независимые от β(3)-AR
Острые экспериментальные результаты: в острых экспериментах с мышами с нокаутом гена β(3)-AR AOD9604 все еще увеличивал расход энергии и окисление жиров. Это предполагает, что регуляторное влияние AOD9604 на липидный обмен не полностью зависит от β(3)-AR. Хотя конкретный механизм еще не до конца понятен, могут существовать альтернативные пути или цели прямого действия. AOD9604 может напрямую действовать на митохондрии, влияя на функцию митохондрий и усиливая β-окисление жирных кислот. Митохондрии являются центральными узлами клеточного энергетического метаболизма, и β-окисление жирных кислот происходит внутри митохондрий. AOD9604 может способствовать поступлению жирных кислот в митохондрии и облегчать окислительную деградацию, регулируя активность транспортных белков или родственных ферментов на митохондриальной мембране, тем самым увеличивая расход энергии и окисление жирных кислот.
Потенциальные дополнительные сигнальные пути: AOD9604 также участвует в регуляции других сигнальных путей. Он может влиять на активность семейства рецепторов, активирующих пролифератор пероксисом (PPAR). PPAR представляют собой класс ядерных рецепторов, которые играют решающую регуляторную роль в липидном обмене, энергетическом балансе и воспалительных реакциях. AOD9604 может взаимодействовать с PPAR, регулируя экспрессию их генов-мишеней, тем самым влияя на транскрипцию и трансляцию генов, связанных с липидным обменом, тем самым регулируя липидный обмен. Он также может участвовать в регуляции сигнального пути инсулина. Хотя AOD9604 не имеет побочных эффектов, вызывающих диабет, связанных с гормоном роста человека, он может косвенно влиять на процессы липидного обмена путем точной настройки сигнального пути инсулина.
Эффекты AOD9604
(1) Влияние на массу тела и жир
Экспериментальные данные на животных: на модели мышей с ожирением длительная внутрибрюшинная инъекция AOD9604 (14 дней постоянного введения) значительно снижала массу тела и содержание жира в организме. Это снижение массы тела и жира было связано с повышенными уровнями экспрессии РНК β(3)-AR, что указывает на то, что AOD9604 способствует липолизу, регулируя экспрессию β(3)-AR, тем самым достигая снижения массы тела и телесного жира. В частности, наблюдалось уменьшение массы подкожного и висцерального жира, а также общая потеря веса. В ходе эксперимента регулярные измерения веса мышей и точные посмертные измерения веса жировой ткани показали, что у мышей, получавших AOD9604, наблюдалось значительное снижение массы тела и жира по сравнению с контрольной группой, причем это снижение демонстрирует дозозависимую тенденцию.
Рисунок 2. Текущие и будущие целевые показатели лекарств в контроле веса
Эффекты AOD9604 имеют потенциальную ценность для лечения ожирения у людей. Ожирение является важным фактором риска многих хронических заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания и диабет, а снижение массы тела и жира имеет решающее значение для улучшения состояния здоровья пациентов с ожирением.
(2) Влияние на энергетический обмен
Повышенные затраты энергии: AOD9604 увеличивает затраты энергии как у нормальных мышей, так и у мышей с нокаутом гена β(3)-AR. У нормальных мышей непрямая калориметрия использовалась для измерения потребления кислорода и выработки углекислого газа, что показало, что AOD9604 значительно увеличивает скорость энергетического метаболизма. Этот эффект объясняется тем, что AOD9604 способствует липолизу, при этом высвобождаемые жирные кислоты служат энергетическими субстратами для окисления и использования, тем самым увеличивая расход энергии. У мышей с нокаутом β(3)-AR, хотя механизм его действия не зависит от β(3)-AR, все же наблюдалось увеличение расхода энергии, что еще раз демонстрирует, что AOD9604 имеет путь регуляции энергетического метаболизма, независимый от β(3)-AR.
Регулирование окисления жиров: AOD9604 усиливает процесс окисления жиров. В клеточных экспериментах с использованием радиоактивно меченных жирных кислот для отслеживания их окислительного метаболизма было обнаружено, что скорость окисления жирных кислот ускорялась в клетках, обработанных AOD9604. Это не только помогает уменьшить накопление жира, но и дает организму больше энергии. AOD9604 может повышать эффективность окисления жирных кислот путем регулирования функции митохондрий, увеличения биогенеза и активности митохондрий. Он способствует экспрессии и активности ферментов, связанных с окислением жирных кислот в митохондриях, включая карнитинпальмитоилтрансферазу I (CPT-I), которая является ключевым ферментом, ограничивающим скорость поступления жирных кислот в митохондрии для окисления. AOD9604 может способствовать поступлению жирных кислот в митохондрии для окислительного распада за счет усиления экспрессии CPT-I.
(3) Влияние на метаболизм липидов в печени
Экспериментальное исследование метаболизма липидов в печени на животных: на модели жировой печени у мышей исследовали влияние AOD9604 на метаболизм липидов в печени. Мышей разделили на контрольную группу, группу упражнений, группу упражнений + AOD9604 и группу лечения только AOD9604. Результаты показали, что уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) в группе, принимавшей только AOD9604, и в группе, выполнявшей упражнения + AOD9604, были значительно ниже, чем в контрольной группе, что указывает на то, что AOD9604 оказывает определенное защитное действие при повреждении печени. Это можно объяснить тем, что AOD9604 регулирует липидный обмен в печени, уменьшая накопление жира в печени, тем самым облегчая стеатоз печени и воспалительные реакции.
Влияние на ферменты печени и цитокератин-18 (CK18): Цитокератин-18 является биомаркером, отражающим апоптоз гепатоцитов. В эксперименте, хотя группа монотерапии AOD9604 не привела к значительному снижению уровня CK18, она также не вызвала отрицательных эффектов. Это говорит о том, что AOD9604 может косвенно влиять на процесс апоптоза клеток печени, регулируя метаболизм липидов в печени, тем самым в некоторой степени защищая клетки печени от повреждений. AOD9604 может поддерживать баланс метаболизма липидов в печени, регулируя экспрессию генов, связанных с синтезом, транспортировкой и деградацией липидов в печени, тем самым уменьшая аномальное накопление жира в печени.
Приложения AOD9604
(1) Возможное применение в лечении ожирения
Преимущества и перспективы: По сравнению с традиционными препаратами для снижения веса AOD9604 имеет ряд потенциальных преимуществ. Он не имеет побочных эффектов, связанных с диабетом, связанных с гормоном роста. Гормон роста может вызывать побочные реакции, такие как резистентность к инсулину и повышение уровня глюкозы в крови при использовании для лечения ожирения. AOD9604 позволяет избежать этих побочных эффектов благодаря своей уникальной конструкции. AOD9604 может специфически регулировать липидный обмен, способствовать расщеплению жиров и увеличивать расход энергии, что открывает многообещающие перспективы лечения пациентов с простым ожирением. Механизм его действия включает несколько уровней, не только за счет регуляции β-адренергического пути, но и за счет механизма, независимого от β(3)-AR, что обеспечивает более комплексный подход к лечению ожирения.
(2) Возможное применение при лечении заболеваний печени.
Возможности лечения неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). НАЖБП — это распространенное заболевание печени, характеризующееся избыточным накоплением жира в печени. В мышиной модели жировой болезни печени AOD9604 может регулировать метаболизм липидов в печени, снижать содержание жира в печени и улучшать маркеры функции печени. AOD9604 имеет определенную ценность для лечения НАЖБП. Он может уменьшить накопление жира в печени, способствуя расщеплению и транспортировке жира внутри печени, тем самым облегчая стеатоз печени и воспалительные реакции. AOD9604 также может регулировать окислительный стресс и воспалительные сигнальные пути в печени, дополнительно защищая клетки печени от повреждений.
Заключение
Поскольку AOD9604 является пептидом, полученным из С-концевой области человеческого гормона роста, механизм действия AOD9604 в регуляции липидного обмена включает взаимодействие с β-адренергическим путем и прямые эффекты, независимые от β(3)-AR. Благодаря этим механизмам AOD9604 эффективно снижает массу тела и жировые отложения, увеличивает расход энергии, регулирует окисление жиров и улучшает метаболизм липидов в печени. С точки зрения применения AOD9604 имеет значительные перспективы в лечении ожирения, спортивной медицине и заболеваниях печени.
Источники
[1] Дехбаши М., Фатхи М., Аттарзаде Хоссейни С.Р. и др. Влияние восьминедельной тренировки на выносливость, инъекции соматропина и его липолитического фрагмента (AOD9604) на цитокератин-18 и ферменты печени у мышей, индуцированные повреждением печени из-за диеты с высоким содержанием жиров [J]. Ежеквартальный журнал Horizon of Medical Sciences, 2021, 27:502-517.DOI:10.32598/hms.27.4.3513.1.
[2] Кокс Х.Д., Смил С.Дж., Хьюз CM и др. Обнаружение и метаболизм AOD9604[J] in vitro. Тестирование и анализ наркотиков, 2015, 7(1):31-38.DOI:10.1002/dta.1715.
[3] Стир Х., Вос Э., Кенли Д. Л. Безопасность и переносимость гексадекапептида AOD9604 у людей [J]. Журнал эндокринологии и метаболизма, 2013, 3:7-15.
https://api.semanticscholar.org/CorpusID:56559133
[4] Виткамп Р. Ф. Текущие и будущие цели применения лекарств в контроле веса [J]. Фармацевтические исследования, 2011, 28(8):1792-1818.DOI:10.1007/s11095-010-0341-1.
Продукт доступен только для исследовательского использования:
