Af Cocer Peptides 
for 25 dage siden
ALLE ARTIKLER OG PRODUKTINFORMATION LEVERET PÅ DENNE WEBSTED ER KUN TIL INFORMATIONSPREDNING OG UDDANNELSESFORMÅL.
Produkterne på denne hjemmeside er udelukkende beregnet til in vitro-forskning. In vitro-forskning (latin: *i glas*, hvilket betyder i glasvarer) udføres uden for den menneskelige krop. Disse produkter er ikke lægemidler, er ikke blevet godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) og må ikke bruges til at forebygge, behandle eller helbrede nogen medicinsk tilstand, sygdom eller lidelse. Det er strengt forbudt ved lov at indføre disse produkter i menneskers eller dyrs krop i nogen form.
Definition af AOD9604
AOD9604 er et peptid afledt af det C-terminale fragment af humant væksthormon (hGH). Den består af aminosyrerne 177-191 af hGH med en yderligere tyrosinrest (Tyr) tilføjet i den N-terminale ende af peptidet, dvs. Tyr-hGH 177-191. Aminosyresekvensen af AOD9604 bestemmer dens rumlige konformation, som igen påvirker dens interaktioner med forskellige receptorer og molekyler i kroppen. Tyrosinresten tilsat ved N-terminalen kan påvirke stabiliteten af peptidet i kroppen, celleoptagelseseffektivitet og bindingsaffinitet med specifikke receptorer. AOD9604 tilhører klassen af peptidforbindelser, som deltager i forskellige fysiologiske processer i kroppen, såsom signaltransduktion og metabolisk regulering. På grund af sin specifikke oprindelse og struktur besidder AOD9604 unikke fysiologiske funktioner, der især udviser betydelige virkninger i lipidmetabolismeregulering.
Mekanisme af AOD9604 til regulering af lipidmetabolisme
(1) Association med den β-adrenerge vej
Regulering af β-adrenerge receptorekspression: AOD9604 kan påvirke lipidmetabolismen ved at interagere med den β-adrenerge vej, især gennem reguleringen af den β(3)-adrenerge receptor (β(3)-AR). I en overvægtig musemodel steg ekspressionsniveauet af β(3)-AR RNA i adipocytter efter 14 på hinanden følgende dage med intraperitoneal injektion af AOD9604. β(3)-AR er den primære lipolytiske receptor i adipocytter, og dets øgede ekspression fremmer lipolyse. AOD9604 kan øge ekspressionen af β(3)-AR-genet ved at aktivere relaterede signalveje og derved øge dets overfladeekspression i celler. Det kan påvirke bindingen af visse transkriptionsfaktorer til promotorregionen af β(3)-AR-genet og derved øge effektiviteten af gentranskriptionsinitiering.
De kaskadereaktioner af β-adrenerg pathway-aktivering: Når β(3)-AR-ekspression øges, binder den sig til ligander for at aktivere downstream-signalveje. Aktiveret β(3)-AR kobler sig med G-proteiner, hvilket fører til aktivering af adenylatcyclase, som igen øger de intracellulære niveauer af den anden messenger-cykliske adenosinmonophosphat (cAMP). cAMP aktiverer proteinkinase A (PKA), som phosphorylerer og aktiverer hormonfølsom lipase (HSL), et nøgleenzym i lipolyse, der katalyserer hydrolysen af triglycerider til fedtsyrer og glycerol og derved fremmer lipolyse og regulerer lipidmetabolisme.
(2) Direkte effekter uafhængige af β(3)-AR
Akutte eksperimentelle fund: I akutte forsøg med β(3)-AR gen-knockout-mus øgede AOD9604 stadig energiforbrug og fedtoxidation. Dette tyder på, at AOD9604's regulatoriske effekt på lipidmetabolisme ikke er helt afhængig af β(3)-AR. Selvom den specifikke mekanisme endnu ikke er fuldt ud forstået, kan alternative veje eller direkte handlingsmål eksistere. AOD9604 kan virke direkte på mitokondrier, påvirke mitokondriefunktionen og øge β-oxidationen af fedtsyrer. Mitokondrier er de centrale knudepunkter for cellulær energimetabolisme, og fedtsyre-β-oxidation forekommer i mitokondrier. AOD9604 kan fremme fedtsyreindtrængen i mitokondrier og lette oxidativ nedbrydning ved at regulere aktiviteten af transportproteiner eller beslægtede enzymer på mitokondriemembranen og derved øge energiforbruget og fedtsyreoxidationen.
Potentielle yderligere signalveje: AOD9604 er også involveret i regulering af andre signalveje. Det kan påvirke aktiviteten af peroxisomproliferator-aktiverede receptorfamilien (PPAR). PPAR'er er en klasse af nukleare receptorer, der spiller en afgørende regulerende rolle i lipidmetabolisme, energibalance og inflammatoriske reaktioner. AOD9604 kan interagere med PPAR'er for at regulere ekspressionen af deres målgener og derved påvirke transkriptionen og translationen af lipidmetabolismerelaterede gener og derved regulere lipidmetabolismen. Det kan også deltage i reguleringen af insulinsignalvejen. Selvom AOD9604 ikke har de diabetes-inducerende bivirkninger forbundet med hGH, kan det indirekte påvirke lipidmetabolismeprocesser ved at finjustere insulinsignalvejen.
Effekterne af AOD9604
(1) Effekter på kropsvægt og fedt
Dyreeksperimentelle beviser: I en overvægtig musemodel reducerede langvarig intraperitoneal injektion af AOD9604 (14 dages kronisk administration) kropsvægt og kropsfedtindhold signifikant. Denne reduktion i kropsvægt og fedt var forbundet med øgede β(3)-AR RNA-ekspressionsniveauer, hvilket indikerer, at AOD9604 fremmer lipolyse ved at regulere β(3)-AR-ekspression og derved opnå reduktioner i kropsvægt og kropsfedt. Specifikt var der en reduktion i subkutan og visceral fedtvægt sammen med det samlede vægttab. Under eksperimentet afslørede regelmæssige målinger af musevægt og præcise post-mortem målinger af fedtvævsvægt, at AOD9604-behandlede mus udviste signifikant reduceret kropsvægt og fedtvægt sammenlignet med kontrolgruppen, hvor denne reduktion viste en dosisafhængig tendens.
Figur 2 Nuværende og fremtidige lægemiddelmål i vægtkontrol
Til behandling af menneskelig fedme har virkningerne af AOD9604 en potentiel anvendelsesværdi. Fedme er en vigtig risikofaktor for mange kroniske sygdomme som hjerte-kar-sygdomme og diabetes, og reduktion af kropsvægt og fedt er afgørende for at forbedre overvægtige patienters helbredstilstand.
(2) Effekter på energimetabolisme
Øget energiforbrug: AOD9604 øger energiforbruget i både normale mus og β(3)-AR gen knockout mus. Hos normale mus blev indirekte kalorimetri brugt til at måle iltforbrug og kuldioxidproduktion, hvilket afslørede, at AOD9604 øgede energimetabolismen betydeligt. Denne effekt tilskrives AOD9604, der fremmer lipolyse, hvor de frigivne fedtsyrer tjener som energisubstrater for oxidation og udnyttelse, og derved øger energiforbruget. I β(3)-AR knockout-mus, selvom dens virkningsmekanisme ikke afhænger af β(3)-AR, blev der stadig observeret en stigning i energiforbruget, hvilket yderligere viser, at AOD9604 har en energimetabolismereguleringsvej uafhængig af β(3)-AR.
Regulering af fedtoxidation: AOD9604 forbedrer fedtoxidationsprocessen. I cellulære eksperimenter, ved at bruge radioaktivt mærkede fedtsyrer til at spore deres oxidative metabolisme, blev det fundet, at hastigheden af fedtsyreoxidation blev accelereret i celler behandlet med AOD9604. Dette hjælper ikke kun med at reducere fedtlagring, men giver også kroppen mere energi. AOD9604 kan øge fedtsyreoxidationseffektiviteten ved at regulere mitokondriel funktion, øge mitokondriel biogenese og aktivitet. Det fremmer ekspressionen og aktiviteten af enzymer relateret til fedtsyreoxidation i mitokondrier, herunder carnitin palmitoyltransferase I (CPT-I), som er det nøglehastighedsbegrænsende enzym for fedtsyrer, der kommer ind i mitokondrier til oxidation. AOD9604 kan fremme fedtsyreindtrængen i mitokondrier til oxidativ nedbrydning ved at opregulere CPT-I-ekspression.
(3) Virkninger på hepatisk lipidmetabolisme
Dyreforsøg i leverlipidmetabolisme: I en musefedtlevermodel blev virkningerne af AOD9604 på leverlipidmetabolismen undersøgt. Mus blev opdelt i en kontrolgruppe, en træningsgruppe, en træningsgruppe + AOD9604 gruppe og en AOD9604 alene behandlingsgruppe. Resultaterne viste, at alanin aminotransferase (ALT) niveauerne i AOD9604 alene gruppen og motion + AOD9604 gruppen var signifikant lavere end i kontrolgruppen, hvilket indikerer, at AOD9604 har en vis beskyttende effekt på leverskader. Dette kan tilskrives AOD9604, der regulerer lipidmetabolisme i leveren, hvilket reducerer fedtophobning i leveren og derved lindre leversteatose og inflammatoriske reaktioner.
Virkninger på leverenzymer og cytokeratin-18 (CK18): Cytokeratin-18 er en biomarkør, der afspejler hepatocytapoptose. I eksperimentet, selvom AOD9604 monoterapigruppen ikke reducerede CK18-niveauer signifikant, frembragte den heller ikke negative effekter. Dette tyder på, at AOD9604 indirekte kan påvirke apoptoseprocessen af leverceller ved at regulere leverlipidmetabolisme og derved beskytte leverceller mod beskadigelse til en vis grad. AOD9604 kan opretholde balancen i leverens lipidmetabolisme ved at regulere ekspressionen af gener relateret til lipidsyntese, transport og nedbrydning i leveren og derved reducere unormal fedtophobning i leveren.
Anvendelser af AOD9604
(1) Potentielle anvendelser i fedmebehandling
Fordele og udsigter: Sammenlignet med traditionelle vægttabsmedicin har AOD9604 flere potentielle fordele. Det har ikke de diabetes-relaterede bivirkninger forbundet med hGH. hGH kan forårsage uønskede reaktioner såsom insulinresistens og forhøjede blodsukkerniveauer, når det bruges til behandling af fedme. AOD9604 undgår disse bivirkninger gennem sit unikke strukturelle design. AOD9604 kan specifikt regulere lipidmetabolisme, fremme fedtnedbrydning og øge energiforbruget, hvilket giver lovende behandlingsmuligheder for patienter med simpel fedme. Dens virkningsmekanisme involverer flere niveauer, ikke kun gennem regulering af den β-adrenerge vej, men også gennem en mekanisme uafhængig af β(3)-AR, hvilket giver en mere omfattende interventionstilgang til fedmebehandling.
(2) Potentielle anvendelser i behandlingen af leversygdomme
Potentiale til behandling af ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD): NAFLD er en almindelig leversygdom karakteriseret ved overdreven fedtophobning i leveren. I en musemodel af fedtleversygdom kan AOD9604 regulere leverlipidmetabolisme, reducere leverfedtindhold og forbedre leverfunktionsmarkører. AOD9604 har en vis anvendelsesværdi til behandling af NAFLD. Det kan reducere fedtophobning i leveren ved at fremme nedbrydning og transport af fedt i leveren og derved lindre hepatisk steatose og inflammatoriske reaktioner. AOD9604 kan også regulere oxidativ stress og inflammatoriske signalveje i leveren, hvilket yderligere beskytter leverceller mod skader.
Konklusion
Som et peptid afledt af den C-terminale region af humant væksthormon involverer AOD9604's virkningsmekanisme til regulering af lipidmetabolisme interaktioner med den β-adrenerge vej og direkte virkninger uafhængige af β(3)-AR. Gennem disse mekanismer reducerer AOD9604 effektivt kropsvægt og kropsfedt, øger energiforbruget, regulerer fedtoxidation og forbedrer lipidmetabolismen i leveren. Med hensyn til applikationer har AOD9604 et betydeligt løfte i behandlingen af fedme, sportsmedicin og leversygdomme.
Kilder
[1] Dehbashi M, Fathi M, Attarzadeh Hosseini SR, et al. Effekten af otte ugers udholdenhedstræning, somatropininjektion og dets lipolytiske fragment (AOD9604) på Cytokeratin-18 og leverenzymer fra mus induceret leverskade på grund af en fedtrig kost[J]. Quarterly of the Horizon of Medical Sciences, 2021,27:502-517.DOI:10.32598/hms.27.4.3513.1.
[2] Cox HD, Smeal SJ, Hughes CM, et al. Påvisning og in vitro metabolisme af AOD9604[J]. Drug Testing and Analysis, 2015,7(1):31-38.DOI:10.1002/dta.1715.
[3] Stier H, Vos E, Kenley D L. Sikkerhed og tolerabilitet af hexadecapeptidet AOD9604 hos mennesker [J]. Journal of Endocrinology and Metabolism, 2013,3:7-15.
https://api.semanticscholar.org/CorpusID:56559133
[4] Witkamp R F. Nuværende og fremtidige lægemiddelmål i vægtkontrol[J]. Pharmaceutical Research, 2011,28(8):1792-1818.DOI:10.1007/s11095-010-0341-1.
Produkt kun tilgængeligt til forskningsbrug:
