Аўтар Cocer Peptides 
25 дзён таму
УСЕ АРТЫКУЛЫ І ІНФАРМАЦЫЯ ПА ПРАДУКТАХ, РАЗМЕШЧАНЫЯ НА ГЭТЫМ ВЭБ-САЙЦЕ, ПРЫЗНАЧАНЫ ВЫКЛЮЧНА ДЛЯ РАСПАЎСЮДЖЭННЯ ІНФАРМАЦЫІ І АДУКАЦЫЙНЫХ МЭТАЎ.
Прадукты, прадстаўленыя на гэтым сайце, прызначаны выключна для даследаванняў in vitro. Даследаванне in vitro (лац. *in glass*, што азначае ў шкляным посудзе) праводзіцца па-за межамі чалавечага цела. Гэтыя прадукты не з'яўляюцца фармацэўтычнымі прэпаратамі, не былі адобраны Упраўленнем па кантролі за харчовымі прадуктамі і лекамі ЗША (FDA) і не павінны выкарыстоўвацца для прафілактыкі, лячэння або лячэння любых захворванняў, хвароб або хвароб. Законам катэгарычна забаронена ўводзіць гэтыя прадукты ў арганізм чалавека і жывёлы ў любой форме.
Вызначэнне AOD9604
AOD9604 - гэта пептыд, атрыманы з С-канцавога фрагмента гармону росту чалавека (hGH). Ён складаецца з амінакіслот 177-191 hGH з дадатковым астаткам тыразіну (Tyr), дададзеным на N-канцавым канцы пептыда, г.зн. Tyr-hGH 177-191. Паслядоўнасць амінакіслот AOD9604 вызначае яго прасторавую канфармацыю, якая, у сваю чаргу, уплывае на яго ўзаемадзеянне з рознымі рэцэптарамі і малекуламі ў арганізме. Астатак тыразіну, дададзены на N-канцы, можа ўплываць на стабільнасць пептыда ў арганізме, эфектыўнасць паглынання клеткамі і сродство звязвання са спецыфічнымі рэцэптарамі. AOD9604 належыць да класа пептыдных злучэнняў, якія ўдзельнічаюць у розных фізіялагічных працэсах у арганізме, такіх як перадача сігналу і рэгуляцыя метабалізму. Дзякуючы свайму спецыфічнаму паходжанню і структуры, AOD9604 валодае унікальнымі фізіялагічнымі функцыямі, асабліва выяўляючы значны ўплыў на рэгуляцыю ліпіднага абмену.
Механізм AOD9604 у рэгуляцыі ліпіднага абмену
(1) Сувязь з β-адрэнэргічнай шляхам
Рэгуляцыя экспрэсіі β-адрэнэргічнай рэцэптараў: AOD9604 можа ўплываць на метабалізм ліпідаў, узаемадзейнічаючы з β-адрэнэргічнай шляхам, у прыватнасці праз рэгуляцыю β(3)-адрэнэргічнай рэцэптара (β(3)-AR). У мадэлі мышэй з атлусценнем пасля 14 паслядоўных дзён ўнутрыбрушнай ін'екцыі AOD9604 узровень экспрэсіі β(3)-AR РНК у адыпацытах павялічыўся. β(3)-AR з'яўляецца асноўным ліпалітычным рэцэптарам у адыпацытах, і яго падвышаная экспрэсія спрыяе ліполізу. AOD9604 можа ўзмацняць экспрэсію гена β(3)-AR шляхам актывацыі звязаных сігнальных шляхоў, тым самым павялічваючы яго павярхоўную экспрэсію ў клетках. Ён можа ўплываць на звязванне пэўных фактараў транскрыпцыі з промоторной вобласцю гена β(3)-AR, тым самым павышаючы эфектыўнасць ініцыяцыі транскрыпцыі гена.
Каскадныя рэакцыі актывацыі β-адрэнэргічнай шляху: калі экспрэсія β(3)-AR павялічваецца, яна звязваецца з лигандами для актывацыі сігнальных шляхоў ніжэй па плыні. Актываваны β(3)-AR злучаецца з G-вавёркамі, што прыводзіць да актывацыі аденілатцыклазы, якая, у сваю чаргу, павышае ўнутрыклеткавы ўзровень цыклічнага адэназінмонафасфату (цАМФ). цАМФ актывуе протеинкиназу А (PKA), якая фасфарылюе і актывуе гармон-адчувальную ліпазу (HSL), ключавы фермент у ліполізе, які каталізуе гідроліз трыгліцерыдаў у тоўстыя кіслоты і гліцэрына, тым самым спрыяючы ліполізу і рэгулюючы ліпідны абмен.
(2) Прамы эфект, незалежны ад β(3)-AR
Вострыя эксперыментальныя высновы: у вострых эксперыментах з β(3)-AR мышамі з накаўтам гена AOD9604 усё яшчэ павялічваў выдаткі энергіі і акісленне тлушчу. Гэта сведчыць аб тым, што рэгулятарны эфект AOD9604 на метабалізм ліпідаў не цалкам залежыць ад β(3)-AR. Хоць канкрэтны механізм яшчэ не да канца зразумелы, могуць існаваць альтэрнатыўныя шляхі або мэты прамога дзеяння. AOD9604 можа непасрэдна ўздзейнічаць на мітахондрыі, уплываючы на функцыю мітахондрый і ўзмацняючы β-акісленне тоўстых кіслот. Мітахондрыі з'яўляюцца цэнтральнымі цэнтрамі клеткавага энергетычнага метабалізму, і β-акісленне тоўстых кіслот адбываецца ў мітахондрыях. AOD9604 можа спрыяць паступленню тоўстых кіслот у мітахондрыі і садзейнічаць акісляльнай дэградацыі, рэгулюючы актыўнасць транспартных бялкоў або звязаных з імі ферментаў на мітахандрыяльнай мембране, тым самым павялічваючы выдаткі энергіі і акісленне тоўстых кіслот.
Патэнцыйныя дадатковыя сігнальныя шляхі: AOD9604 таксама ўдзельнічае ў рэгуляцыі іншых сігнальных шляхоў. Ён можа ўплываць на актыўнасць сямейства рэцэптараў, якія актывуюцца праліфератарам пероксисом (PPAR). PPAR - гэта клас ядзерных рэцэптараў, якія гуляюць важную рэгуляторную ролю ў метабалізме ліпідаў, энергетычным балансе і запаленчых рэакцыях. AOD9604 можа ўзаемадзейнічаць з PPAR для рэгулявання экспрэсіі іх мэтавых генаў, тым самым уплываючы на транскрыпцыю і трансляцыю генаў, звязаных з ліпідным абменам, тым самым рэгулюючы ліпідны абмен. Ён таксама можа ўдзельнічаць у рэгуляцыі сігнальнага шляху інсуліну. Нягледзячы на тое, што AOD9604 не мае пабочных эфектаў, якія выклікаюць дыябет, звязаных з hGH, ён можа ўскосна ўплываць на працэсы метабалізму ліпідаў шляхам тонкай налады сігнальнага шляху інсуліну.
Эфекты AOD9604
(1) Уплыў на масу цела і тлушч
Эксперыментальныя дадзеныя на жывёл: у мадэлі мышэй з атлусценнем доўгатэрміновая внутрибрюшинная ін'екцыя AOD9604 (14 дзён пастаяннага ўвядзення) значна знізіла масу цела і ўтрыманне тлушчу ў арганізме. Гэта зніжэнне масы цела і тлушчу было звязана з павышэннем узроўняў экспрэсіі РНК β(3)-AR, што паказвае на тое, што AOD9604 спрыяе ліполізу, рэгулюючы экспрэсію β(3)-AR, дасягаючы тым самым зніжэння масы цела і тлушчу ў арганізме. У прыватнасці, назіралася памяншэнне вагі падскурнага і вісцаральная тлушчу разам з агульнай стратай вагі. У ходзе эксперыменту рэгулярныя вымярэнні вагі мышэй і дакладныя пасмяротныя вымярэнні масы тлушчавай тканіны паказалі, што мышы, якія атрымлівалі AOD9604, прадэманстравалі значнае зніжэнне масы цела і масы тлушчу ў параўнанні з кантрольнай групай, прычым гэта зніжэнне дэманструе дозозависимую тэндэнцыю.
Малюнак 2 Цяперашнія і будучыя цэлі лекавых прэпаратаў у кіраванні вагой
Для лячэння атлусцення ў чалавека эфекты AOD9604 маюць патэнцыйнае прымяненне. Атлусценне з'яўляецца важным фактарам рызыкі многіх хранічных захворванняў, такіх як сардэчна-сасудзістыя захворванні і дыябет, і зніжэнне масы цела і тлушчу мае вырашальнае значэнне для паляпшэння стану здароўя пацыентаў з атлусценнем.
(2) Уплыў на энергетычны абмен
Павелічэнне выдаткаў энергіі: AOD9604 павялічвае выдаткі энергіі як у звычайных мышэй, так і ў мышэй з накаўтам гена β(3)-AR. У нармальных мышэй для вымярэння спажывання кіслароду і выпрацоўкі вуглякіслага газу выкарыстоўвалася непрамая каларыметрыя, якая выявіла, што AOD9604 значна павялічвае хуткасць энергетычнага абмену. Гэты эфект тлумачыцца тым, што AOD9604 спрыяе ліполізу, з вызваленымі тлустымі кіслотамі, якія служаць энергетычнымі субстратамі для акіслення і выкарыстання, павялічваючы тым самым выдаткі энергіі. Нягледзячы на тое, што механізм дзеяння β(3)-AR не залежыць ад β(3)-AR, у мышэй з накаўтам β(3)-AR усё ж назіралася павелічэнне выдаткаў энергіі, што дадаткова дэманструе, што AOD9604 мае шлях рэгуляцыі энергетычнага метабалізму, незалежны ад β(3)-AR.
Рэгуляванне акіслення тлушчаў: AOD9604 ўзмацняе працэс акіслення тлушчаў. У клеткавых эксперыментах з выкарыстаннем радыеактыўна пазначаных тоўстых кіслот для адсочвання іх акісляльнага метабалізму было ўстаноўлена, што хуткасць акіслення тоўстых кіслот паскараецца ў клетках, апрацаваных AOD9604. Гэта не толькі дапамагае паменшыць назапашванне тлушчу, але і дае арганізму больш энергіі. AOD9604 можа павысіць эфектыўнасць акіслення тоўстых кіслот шляхам рэгулявання функцыі мітахондрый, павышэння біягенезу і актыўнасці мітахондрый. Ён спрыяе экспрэсіі і актыўнасці ферментаў, звязаных з акісленнем тоўстых кіслот у мітахондрыях, у тым ліку карнитинпальмитоилтрансферазы I (CPT-I), якая з'яўляецца ключавым ферментам, які абмяжоўвае хуткасць тоўстых кіслот, якія паступаюць у мітахондрыі для акіслення. AOD9604 можа садзейнічаць паступленню тоўстых кіслот у мітахондрыі для акісляльнага раскладання шляхам рэгуляцыі экспрэсіі CPT-I.
(3) Уплыў на метабалізм ліпідаў у печані
Эксперыментальнае даследаванне метабалізму ліпідаў у печані на жывёл: на мадэлі тлушчавай печані мышы даследаваўся ўплыў AOD9604 на метабалізм ліпідаў у печані. Мышэй падзялілі на кантрольную групу, групу практыкаванняў, групу практыкаванняў + AOD9604 і групу лячэння толькі AOD9604. Вынікі паказалі, што ўзроўні аланінамінатрансферазы (АЛТ) у групе, якая прымала толькі AOD9604, і ў групе, якая прымала фізічныя нагрузкі + AOD9604, былі значна ніжэй, чым у кантрольнай групе, што паказвае на тое, што AOD9604 аказвае пэўны ахоўны эфект пры пашкоджанні печані. Гэта можна звязаць з AOD9604, які рэгулюе ліпідны абмен у печані, памяншаючы назапашванне тлушчу ў печані, тым самым палягчаючы стэатоз печані і запаленчыя рэакцыі.
Уздзеянне на ферменты печані і цитокератин-18 (CK18): Цитокератин-18 з'яўляецца биомаркером, які адлюстроўвае апоптоз гепатацытаў. У эксперыменце, хоць група монотерапіі AOD9604 істотна не знізіла ўзровень CK18, яна таксама не выклікала негатыўных эфектаў. Гэта сведчыць аб тым, што AOD9604 можа ўскосна ўплываць на працэс апоптозу клетак печані, рэгулюючы метабалізм ліпідаў у печані, тым самым абараняючы клеткі печані ад пашкоджання ў некаторай ступені. AOD9604 можа падтрымліваць баланс метабалізму ліпідаў у печані, рэгулюючы экспрэсію генаў, звязаных з сінтэзам, транспартам і дэградацыяй ліпідаў у печані, тым самым памяншаючы анамальнае назапашванне тлушчу ў печані.
Прыкладанні AOD9604
(1) Патэнцыйнае прымяненне ў лячэнні атлусцення
Перавагі і перспектывы: у параўнанні з традыцыйнымі прэпаратамі для пахудання AOD9604 мае некалькі патэнцыйных пераваг. Ён не мае звязаных з дыябетам пабочных эфектаў, звязаных з hGH. hGH можа выклікаць такія пабочныя рэакцыі, як рэзістэнтнасць да інсуліну і павышэнне ўзроўню глюкозы ў крыві пры выкарыстанні для лячэння атлусцення. AOD9604 дазваляе пазбегнуць гэтых пабочных эфектаў дзякуючы сваёй унікальнай структурнай канструкцыі. AOD9604 можа спецыяльна рэгуляваць ліпідны абмен, спрыяць расшчапленню тлушчу і павялічваць выдаткі энергіі, прапаноўваючы шматспадзеўныя перспектывы лячэння для пацыентаў з простым атлусценнем. Яго механізм дзеяння ўключае некалькі узроўняў, не толькі праз рэгуляцыю β-адрэнэргічнай шляху, але і праз механізм, незалежны ад β(3)-AR, забяспечваючы больш комплексны падыход да лячэння атлусцення.
(2) Магчымае прымяненне ў лячэнні захворванняў печані
Патэнцыял для лячэння безалкагольнай тлушчавай хваробы печані (НАЖБП): НАЖБП - распаўсюджанае захворванне печані, якое характарызуецца празмерным назапашваннем тлушчу ў печані. У мышынай мадэлі тлушчавай хваробы печані AOD9604 можа рэгуляваць метабалізм ліпідаў у печані, зніжаць утрыманне тлушчу ў печані і паляпшаць маркеры функцыі печані. AOD9604 мае пэўную прыкладную каштоўнасць для лячэння НАЖБП. Гэта можа паменшыць назапашванне тлушчу ў печані, спрыяючы расшчапленню і транспарціроўцы тлушчу ў печані, тым самым палягчаючы стэатоз печані і запаленчыя рэакцыі. AOD9604 таксама можа рэгуляваць акісляльны стрэс і сігнальныя шляхі запалення ў печані, дадаткова абараняючы клеткі печані ад пашкоджання.
Заключэнне
У якасці пептыда, атрыманага з С-канцавой вобласці гармону росту чалавека, механізм дзеяння AOD9604 пры рэгуляцыі ліпіднага абмену ўключае ўзаемадзеянне з β-адрэнэргічнай шляхам і прамыя эфекты, незалежныя ад β(3)-AR. З дапамогай гэтых механізмаў AOD9604 эфектыўна зніжае масу цела і тлушчавыя адклады, павялічвае выдатак энергіі, рэгулюе акісленне тлушчаў і паляпшае метабалізм ліпідаў у печані. З пункту гледжання прымянення, AOD9604 мае вялікія перспектывы ў лячэнні атлусцення, спартыўнай медыцыне і захворваннях печані.
Крыніцы
[1] Дэхбашы М, Фатхі М, Атарзадэ Хасейні SR і інш. Уплыў васьмітыднёвых трэніровак на цягавітасць, ін'екцыі саматрапіну і яго ліпалітычнага фрагмента (AOD9604) на цитокератин-18 і ферменты печані мышэй, выкліканых пашкоджаннем печані з-за дыеты з высокім утрыманнем тлушчу [J]. Штоквартальнік Гарызонту медыцынскіх навук, 2021, 27: 502-517. DOI: 10.32598 / hms.27.4.3513.1.
[2] Cox HD, Smeal SJ, Hughes CM і інш. Выяўленне і метабалізм in vitro AOD9604[J]. Тэставанне і аналіз наркотыкаў, 2015, 7 (1): 31-38. DOI: 10.1002 / dta.1715.
[3] Stier H, Вос E, Kenley D L. Бяспека і пераноснасць гексадекапептида AOD9604 ў людзей [J]. Часопіс эндакрыналогіі і метабалізму, 2013, 3:7-15.
https://api.semanticscholar.org/CorpusID:56559133
[4] Witkamp R F. Бягучыя і будучыя мэты наркотыкаў у кіраванні вагой [J]. Фармацэўтычныя даследаванні, 2011, 28 (8): 1792-1818. DOI: 10.1007 / s11095-010-0341-1.
Прадукт даступны толькі для даследчага выкарыстання:
