Ji hêla Cocer Peptides ve 
25 roj berê
HEMÛ GOTAR Û Agahiyên BERHEMÊN LI SER VÊ MALPERÊ TÊN TENÊ JI BO BELAVKIRINA AGAHIYÊ Û ARMANCA PERWERDEYÊ NE.
Berhemên ku li ser vê malperê têne peyda kirin bi taybetî ji bo lêkolîna in vitro têne armanc kirin. Lêkolîna in vitro (bi latînî: *in glass*, tê wateya di şûşê de) li derveyî laşê mirovan tê kirin. Van hilberan ne derman in, ji hêla Rêveberiya Xurek û Derman a Dewletên Yekbûyî (FDA) ve nehatine pejirandin, û divê ji bo pêşîgirtin, dermankirin, an dermankirina rewşek bijîjkî, nexweşî an nexweşiyek neyê bikar anîn. Bi qanûnê bi tundî qedexe ye ku van hilberan di laşê mirov an heywanan de bi her cûreyî vebikin.
Pênaseya AOD9604
AOD9604 peptîdek e ku ji perçeya C-termînalê ya hormona mezinbûna mirovî (hGH) hatî çêkirin. Ew ji asîdên amînî yên 177-191 yên hGH pêk tê, digel bermahiyek tîrosînek din (Tyr) li dawiya N-termînala peptîdê, ango, Tyr-hGH 177-191, tê zêdekirin. Rêzeya asîda amînoyî ya AOD9604 lihevhatina wê ya cîhê diyar dike, ku di encamê de bandorê li têkiliyên wê yên bi receptor û molekulên cihêreng ên laş re dike. Bermayiya tîrosîn a ku li N-terminusê hatî zêdekirin dibe ku bandorê li aramiya peptîdê di laş de, kargêriya girtina hucreyê, û girêdana girêdana bi receptorên taybetî re bike. AOD9604 ji çîna pêkhateyên peptîdê ye, ku beşdarî pêvajoyên cihêreng ên fîzyolojîk ên laş dibin, wek veguheztina nîşanê û rêziknameya metabolê. Ji ber eslê xwe û avahiya xwe ya taybetî, AOD9604 xwedan fonksiyonên fîzyolojîk ên bêhempa ye, nemaze di rêziknameya metabolîzma lîpîdê de bandorên girîng nîşan dide.
Mekanîzmaya AOD9604 di Rêzkirina Metabolîzma Lîpîdê de
(1) Têkiliya bi riya β-adrenergîk
Rêzkirina vegotina receptorên β-adrenergîk: AOD9604 dibe ku bandorê li metabolîzma lîpîdê bike bi têkiliya bi riya β-adrenergîk re, nemaze bi rêgezkirina receptorê β (3)-adrenergîk (β(3)-AR). Di modelek mişkek qelew de, piştî 14 rojên paşîn ên derzîlêdana hundurîn a AOD9604, asta îfadeya β(3)-AR RNA di adipocytes de zêde bû. β(3)-AR di adipocytes de receptorê lîpolîtîk a bingehîn e, û zêdebûna wê ya zêde lîpolîzê pêşve dike. AOD9604 dibe ku vegotina gena β(3)-AR bi aktîvkirina rêyên îşaretkirina têkildar zêde bike, bi vî rengî vegotina rûyê wê di hucreyan de zêde bike. Ew dibe ku bandorê li girêdana hin faktorên veguheztinê yên bi herêma pêşverû ya gena β(3)-AR bike, bi vî rengî karîgeriya destpêkirina veguheztina genê zêde dike.
Reaksiyonên cascading ên aktîvkirina riya β-adrenergîk: Dema ku vegotina β(3)-AR zêde dibe, ew bi lîgandan ve girêdide da ku rêyên nîşana jêrîn çalak bike. B(3)-AR-a aktîfkirî bi proteînên G-ê re dibe sedema çalakkirina adenylate cyclase, ku di encamê de astên hundurîn ên adenosine monophosphate-ya duyemîn peyamberê cyclic (cAMP) zêde dike. cAMP proteîna kinase A (PKA) çalak dike, ku fosforîlate dike û lîpaza hesas a hormonê (HSL) çalak dike, enzîmek sereke ya lîpolîzê ye ku hîdrolîza trîglîserîdan di nav asîdên rûn û glycerol de katalîze dike, bi vî rengî lîpolîzê pêşve dike û metabolîzma lîpîdê sererast dike.
(2) Bandorên rasterast ên serbixwe yên β (3) -AR
Encamên ceribandî yên tûj: Di ceribandinên tûj de bi mêşên β(3)-AR gene-knockout, AOD9604 hîn jî lêçûnên enerjiyê û oksîdasyona rûnê zêde kir. Ev pêşniyar dike ku bandora birêkûpêk a AOD9604 li ser metabolîzma lîpîdê bi tevahî bi β (3)-AR ve ne girêdayî ye. Her çend mekanîzmaya taybetî hîn bi tevahî nehatiye fêm kirin, dibe ku rêyên alternatîf an armancên çalakiya rasterast hebin. AOD9604 dibe ku rasterast li ser mitochondria tevbigere, bandorê li fonksiyona mitochondrial bike û β-oksîdasyona asîdên rûnê zêde bike. Mitochondria navendên navendî yên metabolîzma enerjiya hucreyî ne, û β-oksîdasyona asîda rûnê di nav mitochondria de pêk tê. AOD9604 dikare ketina asîda rûnê nav mitochondria pêşve bike û hilweşîna oksîtasyonê bi rêkûpêkkirina çalakiya proteînên veguheztinê an enzîmên têkildar ên li ser membrana mîtokondrîyayê hêsantir bike, bi vî rengî lêçûnên enerjiyê û oksîdasyona asîda rûn zêde bike.
Rêwiyên nîşana nîşana zêde yên potansiyel: AOD9604 di birêkûpêkkirina rêyên din ên nîşankirinê de jî beşdar e. Ew dikare bandorê li çalakiya malbata receptorên aktîfkirî yên peroxisome (PPAR) bike. PPAR çînek receptorên nukleerî ne ku di metabolîzma lîpîdê, balansa enerjiyê û bersivên înflamatuar de rolek birêkûpêk a girîng dilîzin. AOD9604 dikare bi PPAR-an re têkilî daynin da ku vegotina genên wan ên armanc birêkûpêk bikin, bi vî rengî bandorê li veguheztin û wergerandina genên têkildar bi metabolîzma lîpîdê dike, bi vî rengî metabolîzma lîpîdê birêkûpêk dike. Di heman demê de ew dikare beşdarî rêziknameya rêça nîşana însulînê jî bibe. Her çend AOD9604 xwedan bandorên alîgirê diyabetê yên ku bi hGH-ê re têkildar nînin jî, dibe ku ew nerasterast bandorê li pêvajoyên metabolîzma lîpîdê bike û rêça îşaretkirina însulînê baş rast bike.
Bandorên AOD9604
(1) Bandorên li ser giraniya laş û rûnê
Delîlên ceribandî yên heywanan: Di modelek mişkek qelew de, derzîlêdana hundurîn a demdirêj a AOD9604 (14 rojên rêveberiya kronîk) giraniya laş û naveroka rûnê laş bi girîngî kêm kir. Ev kêmbûna giraniya laş û rûnê bi zêdebûna asta îfadeya β(3)-AR RNA re têkildar bû, ku destnîşan dike ku AOD9604 bi rêkûpêkkirina îfadeya β(3)-AR lîpolîzê pêşve dike, bi vî rengî kêmkirina giraniya laş û rûnê laş bi dest dixe. Bi taybetî, kêmbûnek di giraniya rûnê binê çerm û visceral de, digel kêmbûna giraniya giştî, hebû. Di dema ceribandinê de, pîvandinên birêkûpêk ên giraniya mişk û pîvandinên paşîn ên rastîn ên giraniya tevna rûnê diyar kirin ku mêşên ku bi AOD9604-ê hatine derman kirin li gorî koma kontrolê giraniya laş û giraniya rûnê pir kêm kêm kirin, digel vê kêmbûnê meylek girêdayî dozê nîşan dide.
Xiflteya 2 Armancên Dermanên Niha û Pêşerojê Di Birêvebirina Giraniyê de
Ji bo dermankirina qelewbûna mirovan, bandorên AOD9604 nirxa serîlêdanê ya potansiyel digire. Qelewî ji bo gelek nexweşiyên kronîk ên wekî nexweşiyên dil û damar û şekir faktorek xeternak a girîng e, û kêmkirina giraniya laş û rûn ji bo baştirkirina rewşa tenduristiya nexweşên qelew pir girîng e.
(2) Bandorên li ser Metabolîzma Enerjiyê
Zêdebûna Xerca Enerjiyê: AOD9604 hem di mêşên normal û hem jî di mêşên nokout genê β(3)-AR de lêçûnên enerjiyê zêde dike. Di mişkên normal de, kalorimetriya nerasterast hate bikar anîn da ku mezaxtina oksîjenê û hilberîna karbondîoksîtê bipîve, û diyar kir ku AOD9604 bi girîngî rêjeyên metabolîzma enerjiyê zêde kir. Vê bandorê ji AOD9604 re tête diyar kirin ku lîpolîzê pêşve dike, digel ku asîdên rûnê yên serbest hatine berdan wekî substratên enerjiyê ji bo oksîdasyon û karanîna kar dikin, bi vî rengî lêçûnên enerjiyê zêde dikin. Di mêşên β(3)-AR de, her çend mekanîzmaya çalakiya wê bi β (3)-AR ve girêdayî nîne, lê zêdebûnek lêçûnên enerjiyê hîn jî hate dîtin, ku bêtir destnîşan dike ku AOD9604 xwedan rêgezek rêziknameya metabolîzma enerjiyê ye ku ji β (3)-AR serbixwe ye.
Rêzkirina oksîdasyona rûnê: AOD9604 pêvajoya oksîdasyona rûnê zêde dike. Di ceribandinên hucreyî de, bi karanîna asîdên rûnê yên bi radyoaktîf ve hatî destnîşan kirin da ku metabolîzma wan a oksîdatîf bişopînin, hate dîtin ku di hucreyên ku bi AOD9604 ve hatî derman kirin de rêjeya oksîda asîda rûnê bileztir bû. Ev ne tenê dibe alîkar ku hilanîna rûnê kêm bike, lê di heman demê de bêtir enerjiyê dide laş. AOD9604 dibe ku bi rêkûpêkkirina fonksiyona mitochondrial, zêdekirina biogenesis û çalakiya mitochondrial karûbarê oksîdasyona asîda rûnê zêde bike. Ew vegotin û çalakiya enzîmên têkildarî oksîdasyona asîda rûnê di mitochondria de, di nav de carnitine palmitoyltransferase I (CPT-I), ku ji bo asîdên rûn ên ku ji bo oksîdasyonê dikevin mitochondria-yê enzîma sînorkirina rêjeya bingehîn e, pêşve dike. AOD9604 dibe ku ketina asîda rûnê nav mitochondria ji bo hilweşandina oksîdatîf bi rêkûpêkkirina îfadeya CPT-I pêşve bike.
(3) Bandorên li ser metabolîzma lîpîdê kezebê
Lêkolîna ceribandina heywanan a metabolîzma lîpîdê kezebê: Di modelek kezeba qelew a mişkî de, bandorên AOD9604 li ser metabolîzma lîpîdê kezebê hatin lêkolîn kirin. Mişk li komeke kontrolê, komek werzîşê, komek werzîş + AOD9604, û komek dermankirinê tenê AOD9604 hatin dabeş kirin. Encaman destnîşan kir ku astên alanine aminotransferase (ALT) di koma AOD9604 tenê de û grûba werzîşê + AOD9604 ji yên di koma kontrolê de pir kêmtir bûn, ev destnîşan dike ku AOD9604 xwedan bandorek parastinê ya li ser zirara kezebê ye. Ev dikare ji hêla AOD9604 ve were veguheztin ku metabolîzma lîpîdê di kezebê de rêkûpêk dike, berhevkirina rûnê di kezebê de kêm dike, bi vî rengî steatoza kezebê û bersivên înflamatuar kêm dike.
Bandorên li ser enzîmên kezebê û cytokeratin-18 (CK18): Cytokeratin-18 biyomarkerek e ku apoptoza hepatocîtê nîşan dide. Di ceribandinê de, her çend koma monoterapî AOD9604 bi girîngî asta CK18 kêm nekir, lê di heman demê de bandorên neyînî jî çênekir. Ev pêşniyar dike ku AOD9604 dikare nerasterast bandorê li pêvajoya apoptozê ya hucreyên kezebê bike bi rêkûpêkkirina metabolîzma lîpîdê kezebê, bi vî rengî hucreyên kezebê heya radeyekê ji zirarê diparêze. AOD9604 dibe ku hevsengiya metabolîzma lîpîdê kezebê bi rêkûpêkkirina vegotina genên têkildar bi senteza lîpîdê, veguheztin û hilweşandina di kezebê de biparêze, bi vî rengî berhevkirina rûnê ne normal di kezebê de kêm dike.
Serlêdanên AOD9604
(1) Serîlêdanên Potansiyel di Tedawiya Qelewbûnê de
Awantaj û Perspektîf: Li gorî dermanên kevneşopî yên kêmkirina giraniyê, AOD9604 gelek feydeyên potansiyel hene. Ew bandorên alîgirê bi diyabetê yên ku bi hGH re têkildar in tune. hGH dibe ku bibe sedema reaksiyonên neyînî yên wekî berxwedana însulînê û asta glukoza xwînê ya bilind dema ku ji bo dermankirina qelewbûnê tê bikar anîn. AOD9604 bi sêwirana xweya avahîsaziya bêhempa ji van bandorên alî dûr dikeve. AOD9604 dikare bi taybetî metabolîzma lîpîdê birêkûpêk bike, hilweşîna rûnê pêşve bixe, û lêçûnên enerjiyê zêde bike, ji bo nexweşên bi qelewbûna hêsan perspektîfên dermankirinê yên sozdar pêşkêşî dike. Mekanîzmaya çalakiyê ya wê gelek astê vedihewîne, ne tenê bi rêgezkirina riya β-adrenergîk, lê di heman demê de bi mekanîzmayek serbixwe ya β (3)-AR jî, ji bo dermankirina qelewbûnê nêzîkatiyek destwerdanek berfirehtir peyda dike.
(2) Serîlêdanên potansiyel di dermankirina nexweşiyên kezebê de
Potansiyela ji bo dermankirina nexweşiya kezeba qelew a ne-alkolîk (NAFLD): NAFLD nexweşiyek kezebê ya hevpar e ku bi berhevbûna zêde rûnê di kezebê de tê diyar kirin. Di modelek mişkî ya nexweşiya kezeba qelew de, AOD9604 dikare metabolîzma lîpîdê kezebê birêkûpêk bike, naveroka rûnê kezebê kêm bike, û nîşankerên fonksiyona kezebê baştir bike. AOD9604 ji bo dermankirina NAFLD hin nirxa serîlêdanê heye. Ew dikare kombûna rûnê di kezebê de bi pêşvebirina perçebûn û veguheztina rûnê di kezebê de kêm bike, bi vî rengî steatoza kezebê û bersivên înflamatuar sivik bike. AOD9604 di heman demê de dikare stresa oksîdative û rêyên nîşana înflamatuar di hundurê kezebê de rêve bike, û hucreyên kezebê ji zirarê bêtir biparêze.
Xelasî
Wekî peptîdek ku ji herêma C-termînalê ya hormona mezinbûna mirovî hatî derxistin, mekanîzmaya çalakiyê ya AOD9604 di rêkûpêkkirina metabolîzma lîpîdê de têkiliyek bi riya β-adrenergîk û bandorên rasterast ên serbixwe yên β (3)-AR ve girêdayî ye. Bi van mekanîzmayan, AOD9604 bi bandor giraniya laş û rûnê laş kêm dike, lêçûnên enerjiyê zêde dike, oksîdasyona rûnê birêkûpêk dike, û metabolîzma lîpîdê ya kezebê baştir dike. Di warê sepanan de, AOD9604 di dermankirina qelewbûn, dermanê werzîşê, û nexweşiya kezebê de sozek girîng digire.
Çavkanî
[1] Dehbashi M, Fathi M, Attarzadeh Hosseini SR, et al. Bandora Heşt Hefteyên Perwerdehiya Tenduristiyê, Derziya Somatropîn, û Parçeya Lîpolîtîk a Wê (AOD9604) li ser Cytokeratin-18 û Enzîmên kezebê yên Mişkan Ji ber Xwarinek Bi Xwarinê Zirara Kezebê [J]. Quarterly of Horizon of Sciences Medical, 2021,27:502-517.DOI:10.32598/hms.27.4.3513.1.
[2] Cox HD, Smeal SJ, Hughes CM, et al. Tespîtkirin û metabolîzma in vitro ya AOD9604[J]. Testkirina Derman û Analîza, 2015,7 (1): 31-38.DOI:10.1002/dta.1715.
[3] Stier H, Vos E, Kenley D L. Ewlehî û Tolerasyona Hexadecapeptide AOD9604 di Mirovan de [J]. Kovara Endokrinolojî û Metabolîzmê, 2013, 3: 7-15.
https://api.semanticscholar.org/CorpusID:56559133
[4] Witkamp R F. Armancên Dermanên Niha û Pêşerojê Di Rêvebiriya Giraniyê de [J]. Lêkolîna Pharmaceutical, 2011,28 (8): 1792-1818.DOI: 10.1007 / s11095-010-0341-1.
Hilber tenê ji bo karanîna lêkolînê heye:
