Cocer Peptidesek 
duela 25 egun
WEB GUNE HONETAN EMATEN DITUZTEN ARTIKULU ETA PRODUKTUEN INFORMAZIO GUZTIAK INFORMAZIOA HABALTZEKO ETA HEZKUNTZA HELBURUKO BAKARRIK DIRA.
Webgune honetan eskaintzen diren produktuak in vitro ikerketarako soilik dira. In vitro ikerketa (latinez: *in glass*, beira-ontzietan esanahia) giza gorputzetik kanpo egiten da. Produktu hauek ez dira farmazia, ez ditu AEBko Elikagaien eta Droga Administrazioak (FDA) onartu eta ez dira erabili behar gaixotasun, gaixotasun edo gaixotasunik saihesteko, tratatzeko edo sendatzeko. Legeak erabat debekatuta dago produktu horiek gizakien edo animalien gorputzean edozein modutan sartzea.
AOD9604 definizioa
AOD9604 giza hazkunde hormonaren (hGH) C-terminal zatitik eratorritako peptido bat da. HGH-ren 177-191 aminoazidoez osatuta dago, peptidoaren N-terminalean tirosina-hondakin gehigarri bat (Tyr) gehituta, hau da, Tyr-hGH 177-191. AOD9604-ren aminoazidoen sekuentziak bere konformazio espaziala zehazten du, eta horrek gorputzeko hainbat hartzaile eta molekularekin dituen elkarrekintzak eragiten ditu. N-muturrean gehitutako tirosina-hondarrak gorputzeko peptidoaren egonkortasunean, zelulak hartzeko eraginkortasunean eta hartzaile espezifikoekiko lotura-afinitatean eragin dezake. AOD9604 konposatu peptidikoen klasekoa da, gorputzeko hainbat prozesu fisiologikotan parte hartzen dutenak, hala nola seinalearen transdukzioa eta erregulazio metabolikoa. Bere jatorri eta egitura espezifikoak direla eta, AOD9604 funtzio fisiologiko bereziak ditu, batez ere lipidoen metabolismoaren erregulazioan efektu garrantzitsuak erakusten ditu.
AOD9604-ren mekanismoa Lipidoen Metabolismoa erregulatzeko
(1) β-adrenergic bidearekin elkartzea
β-adrenergic-hartzaileen adierazpenaren erregulazioa: AOD9604-k lipidoen metabolismoan eragina izan dezake β-adrenergic-bidearekin elkarreraginean, batez ere β(3)-adrenergic-hartzailearen erregulazioaren bidez (β(3)-AR). Sagu obesoaren eredu batean, AOD9604 intraperitonealaren 14 egun jarraian injektatu ondoren, adipozitoetan β(3)-AR RNAren adierazpen maila handitu egin zen. β(3)-AR adipozitoen errezeptore lipolitiko nagusia da, eta bere adierazpen areagotuak lipolisia sustatzen du. AOD9604-k β(3)-AR genearen adierazpena hobetu dezake erlazionatutako seinaleztapen bideak aktibatuz, eta horrela zeluletan azaleko adierazpena areagotuz. Transkripzio-faktore jakin batzuk β(3)-AR genearen eskualde sustatzailearekin lotzean eragina izan dezake, eta horrela geneen transkripzioaren hastapenaren eraginkortasuna areagotzen du.
β-adrenergic-bidearen aktibazio-erreakzioak: β(3)-AR adierazpena handitzen denean, ligandoekin lotzen da beherako seinaleztapen-bideak aktibatzeko. Aktibatutako β(3)-AR G proteinekin parekatzen da, eta horrek adenilato ziklasa aktibatzen du, eta horrek bigarren mezulari adenosina monofosfato ziklikoaren (cAMP) zelula barneko mailak areagotzen ditu. cAMP-k A proteina kinasa (PKA) aktibatzen du, fosforilatua eta hormona-sentikorra den lipasa (HSL) aktibatzen duena, triglizeridoen hidrolisia gantz-azidoetan eta glizeroletan katalizatzen duen lipolisiaren funtsezko entzima bat, eta horrela lipolisia sustatzen du eta lipidoen metabolismoa erregulatzen du.
(2) β(3)-AR-tik independenteak diren efektu zuzenak
Aurkikuntza esperimental akutuak: β(3)-AR gene-knockout saguekin egindako esperimentu akutuetan, AOD9604k energia-gastua eta gantz oxidazioa areagotu zuen oraindik. Honek iradokitzen du AOD9604-k lipidoen metabolismoan duen efektu erregulatzailea ez dela guztiz β(3)-ARren menpekoa. Mekanismo zehatza oraindik guztiz ulertzen ez den arren, bide alternatiboak edo ekintza zuzeneko helburuak egon daitezke. AOD9604 mitokondrioetan zuzenean eragin dezake, mitokondrioen funtzioa eraginez eta gantz-azidoen β-oxidazioa areagotuz. Mitokondriak energia-metabolismoaren erdiguneak dira, eta gantz-azidoen β-oxidazioa mitokondrioen barruan gertatzen da. AOD9604-k gantz-azidoen sarrera sustatu dezake mitokondrioetan eta degradazio oxidatiboa erraztu dezake mitokondrioaren mintzetan garraio-proteinen edo erlazionatutako entzimen jarduera erregulatuz, eta horrela energia-gastua eta gantz-azidoen oxidazioa areagotuz.
Balizko seinaleztapen-bide osagarriak: AOD9604 beste seinaleztapen-bide batzuk erregulatzen ere parte hartzen du. Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) familiaren jardueran eragin dezake. PPARak lipidoen metabolismoan, energia-balantzean eta hantura-erantzunetan erregulazio-funtzio erabakigarria duten errezeptore nuklearren klase bat dira. AOD9604 PPARekin elkarreragin dezake bere xede-geneen adierazpena erregulatzeko, eta, horrela, lipidoen metabolismoarekin erlazionatutako geneen transkripzioan eta itzulpenean eragin dezake, eta, ondorioz, lipidoen metabolismoa erregulatzen du. Intsulinaren seinaleztapen-bidearen erregulazioan ere parte har dezake. AOD9604k hGH-rekin lotutako diabetesa eragiten duen bigarren mailako efekturik ez badu ere, zeharka eragin dezake lipidoen metabolismoaren prozesuetan intsulinaren seinaleztapen-bidea finkatuz.
AOD9604-ren ondorioak
(1) Gorputzaren pisuan eta gantzetan eraginak
Animalien froga esperimentalak: sagu obesoaren eredu batean, epe luzerako AOD9604 peritonealaren injekzioak (14 eguneko administrazio kronikoa) nabarmen murriztu zituen gorputzaren pisua eta gorputzeko gantz edukia. Gorputz-pisuaren eta gantzaren murrizketa hau β(3)-AR RNA adierazpen-maila handitzearekin lotu zen, eta AOD9604-k lipolisia sustatzen duela adierazten zuen β(3)-AR adierazpena erregulatuz, horrela gorputz-pisuaren eta gorputz-gantzaren murrizketa lortuz. Zehazki, larruazalpeko eta erraietako gantz pisua murriztea izan zen, pisu galera orokorrarekin batera. Esperimentuan zehar, saguaren pisuaren neurketa erregularrak eta gantz-ehunaren pisuaren post mortem-neurketa zehatzak agerian utzi zuten AOD9604-rekin tratatutako saguek gorputz-pisua eta gantz-pisua nabarmen murriztu zutela kontrol-taldearekin alderatuta, murrizketa horrek dosiaren araberako joera erakusten zuela.
2. irudia Pisuaren kudeaketan egungo eta etorkizuneko drogen helburuak
Giza obesitatea tratatzeko, AOD9604-ren ondorioek aplikazio-balio potentziala dute. Obesitatea arrisku-faktore garrantzitsua da gaixotasun kroniko askorentzat, hala nola, gaixotasun kardiobaskularra eta diabetesa, eta gorputz-pisua eta gantzak murriztea funtsezkoa da gaixo obesoen osasun-egoera hobetzeko.
(2) Energia-metabolismoan eraginak
Energia-gastua handitu: AOD9604-k energia-gastua areagotzen du sagu normaletan eta β(3)-AR genearen knockout saguetan. Sagu arruntetan, zeharkako kalorimetria erabili zen oxigeno-kontsumoa eta karbono dioxidoaren ekoizpena neurtzeko, eta AOD9604-k energia-metabolismoaren tasak nabarmen handitu zituela agerian utzi zuen. Efektu hori AOD9604 lipolisia sustatzen du, askaturiko gantz-azidoek oxidazio eta aprobetxamendu energetikoen substratu gisa balio dutelarik, eta, ondorioz, energia-gastua areagotuz. β(3)-AR knockout saguetan, bere ekintza-mekanismoa β(3)-ARren menpe ez dagoen arren, energia-gastuaren igoera ikusi zen oraindik, eta AOD9604-k energia-metabolismoaren erregulazio-bide bat duela frogatu zuen β(3)-AR-tik independentea.
Gantz oxidazioaren erregulazioa: AOD9604 gantz oxidazio prozesua hobetzen du. Zelula-esperimentuetan, erradioaktiboki etiketatutako gantz-azidoak erabiliz haien oxidazio-metabolismoa jarraitzeko, aurkitu zen gantz-azidoen oxidazio-tasa bizkortu zela AOD9604-rekin tratatutako zeluletan. Horrek gantz biltegiratzea murrizten ez ezik, gorputzari energia gehiago ematen dio. AOD9604k gantz-azidoen oxidazioaren eraginkortasuna hobetu dezake mitokondrialaren funtzioa erregulatuz, mitokondrialaren biogenesia eta jarduera areagotuz. Mitokondrioetako gantz-azidoen oxidazioarekin erlazionatutako entzimen adierazpena eta jarduera sustatzen ditu, besteak beste, carnitine palmitoyltransferase I (CPT-I), hau da, oxidaziorako mitokondrietan sartzen diren gantz-azidoen tasa-mugatzaile nagusia den. AOD9604k mitokondrioetan gantz-azidoen sarrera sustatu dezake deskonposizio oxidatiborako CPT-I adierazpena gorago erregulatuz.
(3) Gibeleko lipidoen metabolismoan ondorioak
Gibeleko lipidoen metabolismoa animalia-esperimentuaren azterketa: saguaren gibel gantz eredu batean, AOD9604-ek lipidoen metabolismoan dituen ondorioak ikertu ziren. Saguak kontrol talde batean, ariketa talde batean, ariketa + AOD9604 taldean eta AOD9604 bakarkako tratamendu talde batean banatu ziren. Emaitzek erakutsi zuten alanina aminotransferasa (ALT) mailak AOD9604 bakarkako taldean eta ariketa + AOD9604 taldean kontrol taldekoak baino nabarmen baxuagoak zirela, eta AOD9604k gibeleko kalteetan babes-efektu jakin bat duela adierazten zuen. Hau AOD9604 gibeleko lipidoen metabolismoa erregulatzen du, gibelean gantz metaketa murrizten du, eta, horrela, esteatosi hepatikoa eta hanturazko erantzunak arintzen ditu.
Gibeleko entzimen eta zitokeratina-18 (CK18) eraginak: Zitokeratina-18 hepatozitoen apoptosia islatzen duen biomarkatzailea da. Esperimentuan, AOD9604 monoterapia taldeak CK18 maila nabarmen murriztu ez zuen arren, ez zuen eragin negatiborik sortu. Horrek iradokitzen du AOD9604k zeharka eragin dezakeela gibeleko zelulen apoptosi-prozesuan, gibeleko lipidoen metabolismoa erregulatuz, eta horrela gibeleko zelulak kalteetatik babesten ditu neurri batean. AOD9604-k gibeleko lipidoen metabolismoaren oreka mantendu dezake, gibeleko lipidoen sintesia, garraioa eta degradazioari lotutako geneen adierazpena erregulatuz, horrela gibeleko gantz metaketa anormala murriztuz.
AOD9604 aplikazioak
(1) Obesitatearen tratamendurako balizko aplikazioak
Abantailak eta Perspektibak: Pisua galtzeko ohiko botikekin alderatuta, AOD9604-k hainbat abantaila potentzial ditu. Ez du diabetesarekin erlazionatutako albo-ondoriorik hGH-rekin lotuta. HGH-k erreakzio kaltegarriak sor ditzake, hala nola intsulinarekiko erresistentzia eta odoleko glukosa-maila altua, obesitatea tratatzeko erabiltzen denean. AOD9604k albo-ondorio hauek saihesten ditu bere egitura-diseinu bereziaren bidez. AOD9604-k lipidoen metabolismoa bereziki erregulatu dezake, gantzaren matxura sustatu eta energia-gastua areagotu dezake, obesitate sinplea duten pazienteentzako tratamendu aukera itxaropentsuak eskainiz. Bere ekintza-mekanismoak maila anitz inplikatzen ditu, ez bakarrik β-adrenergic-bidearen erregulazioaren bidez, baizik eta β(3)-ARarekiko independentea den mekanismo baten bidez ere, obesitatearen tratamendurako esku-hartze ikuspegi integralagoa eskainiz.
(2) Gibeleko gaixotasunen tratamenduan izan daitezkeen aplikazioak
Alkoholik gabeko gantz gibeleko gaixotasuna (NAFLD) tratatzeko potentziala: NAFLD gibeleko gantz gehiegizko metaketan ezaugarritzen duen gibeleko gaixotasun arrunta da. Gantz gibeleko gaixotasunaren saguaren eredu batean, AOD9604 gibeleko lipidoen metabolismoa erregulatu dezake, gibeleko gantz edukia murriztu eta gibeleko funtzioaren markatzaileak hobetu ditzake. AOD9604 aplikazio-balio jakina du NAFLD tratamendurako. Gibelean gantz metaketa murrizten du gibelaren barruan gantzaren haustura eta garraioa sustatuz, horrela esteatosi hepatikoa eta hanturazko erantzunak arinduz. AOD9604-ek estres oxidatiboa eta hanturazko seinaleztapen bideak ere erregula ditzake gibelean, gibeleko zelulak kalteetatik gehiago babestuz.
Ondorioa
Giza hazkunde-hormonaren C-terminaleko eskualdetik eratorritako peptido gisa, AOD9604-ren akzio-mekanismoak lipidoen metabolismoa erregulatzeko β-adrenergic-bidearekiko elkarrekintzak eta β(3)-AR-arekiko efektu zuzenak dakartza. Mekanismo hauen bidez, AOD9604k eraginkortasunez murrizten ditu gorputzaren pisua eta gorputz-koipea, energia-gastua handitzen du, gantzaren oxidazioa erregulatzen du eta gibeleko lipidoen metabolismoa hobetzen du. Aplikazioei dagokienez, AOD9604-k obesitatearen, kirol-medikuntzaren eta gibeleko gaixotasunen tratamenduan itxaropen handia du.
Iturriak
[1] Dehbashi M, Fathi M, Attarzadeh Hosseini SR, et al. Zortzi asteko erresistentzia entrenamenduaren, somatropinaren injekzioaren eta bere zati lipolitikoen (AOD9604) Zitokeratina-18an eta saguen gibeleko entzimetan gibeleko kalteak eragin zituzten gantz askoko dieta baten ondorioz[J]. Medikuntza Zientzien Horizontearen hiruhilekoa, 2021,27:502-517.DOI:10.32598/hms.27.4.3513.1.
[2] Cox HD, Smeal SJ, Hughes CM, et al. AOD9604[J] detekzioa eta in vitro metabolismoa. Drogen azterketa eta analisia, 2015,7(1):31-38.DOI:10.1002/dta.1715.
[3] Stier H, Vos E, Kenley D L. AOD9604 hexadekapeptidoaren segurtasuna eta tolerantzia gizakietan[J]. Endocrinology and Metabolism aldizkaria, 2013,3:7-15.
https://api.semanticscholar.org/CorpusID:56559133
[4] Witkamp R F. Current and Future Drug Targets in Weight Management[J]. Ikerketa Farmazeutikoa, 2011,28(8):1792-1818.DOI:10.1007/s11095-010-0341-1.
Ikerketarako soilik erabilgarri dagoen produktua:
