Von Cocer Peptides 
vor 25 Tagen
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Definition von AOD9604
AOD9604 ist ein Peptid, das vom C-terminalen Fragment des menschlichen Wachstumshormons (hGH) abgeleitet ist. Es besteht aus den Aminosäuren 177–191 von hGH, wobei am N-terminalen Ende des Peptids ein zusätzlicher Tyrosinrest (Tyr) hinzugefügt ist, d. h. Tyr-hGH 177–191. Die Aminosäuresequenz von AOD9604 bestimmt seine räumliche Konformation, die wiederum seine Interaktionen mit verschiedenen Rezeptoren und Molekülen im Körper beeinflusst. Der am N-Terminus hinzugefügte Tyrosinrest kann die Stabilität des Peptids im Körper, die Zellaufnahmeeffizienz und die Bindungsaffinität mit spezifischen Rezeptoren beeinflussen. AOD9604 gehört zur Klasse der Peptidverbindungen, die an verschiedenen physiologischen Prozessen im Körper beteiligt sind, beispielsweise an der Signalübertragung und der Stoffwechselregulation. Aufgrund seines spezifischen Ursprungs und seiner Struktur besitzt AOD9604 einzigartige physiologische Funktionen und zeigt insbesondere erhebliche Auswirkungen auf die Regulierung des Lipidstoffwechsels.
Mechanismus von AOD9604 bei der Regulierung des Lipidstoffwechsels
(1) Assoziation mit dem β-adrenergen Signalweg
Regulierung der Expression des β-adrenergen Rezeptors: AOD9604 kann den Lipidstoffwechsel beeinflussen, indem es mit dem β-adrenergen Weg interagiert, insbesondere durch die Regulierung des β(3)-adrenergen Rezeptors (β(3)-AR). In einem adipösen Mausmodell stieg nach 14 aufeinanderfolgenden Tagen intraperitonealer Injektion von AOD9604 das Expressionsniveau von β(3)-AR-RNA in Adipozyten an. Der β(3)-AR ist der primäre lipolytische Rezeptor in Adipozyten und seine erhöhte Expression fördert die Lipolyse. AOD9604 kann die Expression des β(3)-AR-Gens durch die Aktivierung verwandter Signalwege verstärken und dadurch dessen Oberflächenexpression in Zellen erhöhen. Es kann die Bindung bestimmter Transkriptionsfaktoren an die Promotorregion des β(3)-AR-Gens beeinflussen und dadurch die Effizienz der Gentranskriptionsinitiierung steigern.
Die Kaskadenreaktionen der Aktivierung des β-adrenergen Signalwegs: Wenn die β(3)-AR-Expression zunimmt, bindet es an Liganden, um nachgeschaltete Signalwege zu aktivieren. Aktiviertes β(3)-AR koppelt mit G-Proteinen, was zur Aktivierung der Adenylatcyclase führt, was wiederum die intrazellulären Spiegel des sekundären Botenstoffs zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) erhöht. cAMP aktiviert die Proteinkinase A (PKA), die die hormonsensitive Lipase (HSL) phosphoryliert und aktiviert, ein Schlüsselenzym bei der Lipolyse, das die Hydrolyse von Triglyceriden in Fettsäuren und Glycerin katalysiert und dadurch die Lipolyse fördert und den Lipidstoffwechsel reguliert.
(2) Direkte Effekte unabhängig von β(3)-AR
Akute experimentelle Ergebnisse: In akuten Experimenten mit β(3)-AR-Gen-Knockout-Mäusen erhöhte AOD9604 immer noch den Energieverbrauch und die Fettoxidation. Dies legt nahe, dass die regulatorische Wirkung von AOD9604 auf den Lipidstoffwechsel nicht vollständig von β(3)-AR abhängt. Obwohl der spezifische Mechanismus noch nicht vollständig verstanden ist, könnten alternative Wege oder direkte Wirkungsziele existieren. AOD9604 kann direkt auf Mitochondrien wirken, die Mitochondrienfunktion beeinflussen und die β-Oxidation von Fettsäuren verstärken. Mitochondrien sind die zentralen Knotenpunkte des zellulären Energiestoffwechsels und die β-Oxidation von Fettsäuren findet in den Mitochondrien statt. AOD9604 kann den Eintritt von Fettsäuren in die Mitochondrien fördern und den oxidativen Abbau erleichtern, indem es die Aktivität von Transportproteinen oder verwandten Enzymen auf der Mitochondrienmembran reguliert, wodurch der Energieverbrauch und die Oxidation von Fettsäuren erhöht werden.
Mögliche zusätzliche Signalwege: AOD9604 ist auch an der Regulierung anderer Signalwege beteiligt. Es kann die Aktivität der Familie der Peroxisome Proliferator-aktivierten Rezeptoren (PPAR) beeinflussen. PPARs sind eine Klasse von Kernrezeptoren, die eine entscheidende regulatorische Rolle im Lipidstoffwechsel, im Energiehaushalt und bei Entzündungsreaktionen spielen. AOD9604 kann mit PPARs interagieren, um die Expression ihrer Zielgene zu regulieren und dadurch die Transkription und Translation von Genen im Zusammenhang mit dem Lipidstoffwechsel zu beeinflussen und so den Lipidstoffwechsel zu regulieren. Es kann auch an der Regulierung des Insulinsignalwegs beteiligt sein. Obwohl AOD9604 nicht die mit hGH verbundenen diabetesauslösenden Nebenwirkungen hat, kann es indirekt die Prozesse des Lipidstoffwechsels beeinflussen, indem es den Insulinsignalweg feinabstimmt.
Die Auswirkungen von AOD9604
(1) Auswirkungen auf Körpergewicht und Fett
Tierexperimentelle Beweise: In einem adipösen Mausmodell führte eine langfristige intraperitoneale Injektion von AOD9604 (14 Tage chronische Verabreichung) zu einer signifikanten Reduzierung des Körpergewichts und des Körperfettgehalts. Diese Verringerung des Körpergewichts und des Körperfetts war mit erhöhten β(3)-AR-RNA-Expressionsniveaus verbunden, was darauf hindeutet, dass AOD9604 die Lipolyse durch Regulierung der β(3)-AR-Expression fördert und dadurch eine Verringerung des Körpergewichts und des Körperfetts erreicht. Insbesondere kam es zu einer Verringerung des subkutanen und viszeralen Fettgewichts sowie zu einem Gesamtgewichtsverlust. Während des Experiments ergaben regelmäßige Messungen des Mausgewichts und präzise Post-Mortem-Messungen des Fettgewebegewichts, dass mit AOD9604 behandelte Mäuse im Vergleich zur Kontrollgruppe ein deutlich verringertes Körpergewicht und Fettgewicht aufwiesen, wobei diese Verringerung einen dosisabhängigen Trend zeigte.
Abbildung 2 Aktuelle und zukünftige Wirkstoffziele im Gewichtsmanagement
Für die Behandlung menschlicher Fettleibigkeit sind die Wirkungen von AOD9604 von potenziellem Nutzen. Fettleibigkeit ist ein wichtiger Risikofaktor für viele chronische Krankheiten wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Diabetes, und die Reduzierung von Körpergewicht und Fett ist entscheidend für die Verbesserung des Gesundheitszustands fettleibiger Patienten.
(2) Auswirkungen auf den Energiestoffwechsel
Erhöhter Energieaufwand: AOD9604 erhöht den Energieaufwand sowohl bei normalen Mäusen als auch bei β(3)-AR-Gen-Knockout-Mäusen. Bei normalen Mäusen wurde indirekte Kalorimetrie verwendet, um den Sauerstoffverbrauch und die Kohlendioxidproduktion zu messen. Dabei zeigte sich, dass AOD9604 die Energiestoffwechselraten deutlich steigerte. Dieser Effekt wird darauf zurückgeführt, dass AOD9604 die Lipolyse fördert, wobei die freigesetzten Fettsäuren als Energiesubstrate für die Oxidation und Nutzung dienen und dadurch den Energieverbrauch erhöhen. Obwohl der Wirkungsmechanismus bei β(3)-AR-Knockout-Mäusen nicht von β(3)-AR abhängt, wurde dennoch ein Anstieg des Energieverbrauchs beobachtet, was weiter zeigt, dass AOD9604 über einen von β(3)-AR unabhängigen Energiestoffwechsel-Regulationsweg verfügt.
Regulierung der Fettoxidation: AOD9604 fördert den Fettoxidationsprozess. In zellulären Experimenten, bei denen radioaktiv markierte Fettsäuren zur Verfolgung ihres oxidativen Stoffwechsels verwendet wurden, wurde festgestellt, dass die Geschwindigkeit der Fettsäureoxidation in mit AOD9604 behandelten Zellen beschleunigt war. Dies hilft nicht nur, die Fettspeicherung zu reduzieren, sondern versorgt den Körper auch mit mehr Energie. AOD9604 kann die Effizienz der Fettsäureoxidation steigern, indem es die Mitochondrienfunktion reguliert und die Biogenese und Aktivität der Mitochondrien steigert. Es fördert die Expression und Aktivität von Enzymen, die mit der Fettsäureoxidation in Mitochondrien zusammenhängen, einschließlich Carnitin-Palmitoyltransferase I (CPT-I), dem wichtigsten geschwindigkeitsbestimmenden Enzym für Fettsäuren, die zur Oxidation in die Mitochondrien gelangen. AOD9604 kann den Eintritt von Fettsäuren in die Mitochondrien für den oxidativen Abbau fördern, indem es die CPT-I-Expression hochreguliert.
(3) Auswirkungen auf den Leberfettstoffwechsel
Tierversuchsstudie zum hepatischen Lipidstoffwechsel: In einem Maus-Fettlebermodell wurden die Auswirkungen von AOD9604 auf den hepatischen Lipidstoffwechsel untersucht. Die Mäuse wurden in eine Kontrollgruppe, eine Übungsgruppe, eine Übungsgruppe + AOD9604 und eine Gruppe mit AOD9604-Monotherapie eingeteilt. Die Ergebnisse zeigten, dass die Alaninaminotransferase (ALT)-Spiegel in der AOD9604-Monogruppe und der Übungs- + AOD9604-Gruppe deutlich niedriger waren als in der Kontrollgruppe, was darauf hindeutet, dass AOD9604 eine gewisse schützende Wirkung auf Leberschäden hat. Dies kann darauf zurückgeführt werden, dass AOD9604 den Lipidstoffwechsel in der Leber reguliert, die Fettansammlung in der Leber reduziert und dadurch Lebersteatose und Entzündungsreaktionen lindert.
Auswirkungen auf Leberenzyme und Cytokeratin-18 (CK18): Cytokeratin-18 ist ein Biomarker, der die Apoptose von Hepatozyten widerspiegelt. Obwohl die AOD9604-Monotherapiegruppe im Experiment die CK18-Spiegel nicht signifikant senkte, hatte sie auch keine negativen Auswirkungen. Dies deutet darauf hin, dass AOD9604 indirekt den Apoptoseprozess von Leberzellen beeinflussen könnte, indem es den Fettstoffwechsel in der Leber reguliert und so die Leberzellen in gewissem Maße vor Schäden schützt. AOD9604 kann das Gleichgewicht des Leberfettstoffwechsels aufrechterhalten, indem es die Expression von Genen reguliert, die mit der Lipidsynthese, dem Lipidtransport und dem Lipidabbau in der Leber zusammenhängen, und dadurch die abnormale Fettansammlung in der Leber reduziert.
Anwendungen von AOD9604
(1) Mögliche Anwendungen bei der Behandlung von Fettleibigkeit
Vorteile und Aussichten: Im Vergleich zu herkömmlichen Medikamenten zur Gewichtsreduktion bietet AOD9604 mehrere potenzielle Vorteile. Es hat nicht die Diabetes-bedingten Nebenwirkungen, die mit hGH einhergehen. hGH kann bei der Behandlung von Fettleibigkeit Nebenwirkungen wie Insulinresistenz und erhöhte Blutzuckerwerte hervorrufen. AOD9604 vermeidet diese Nebenwirkungen durch sein einzigartiges Strukturdesign. AOD9604 kann den Fettstoffwechsel gezielt regulieren, den Fettabbau fördern und den Energieverbrauch erhöhen, was vielversprechende Behandlungsaussichten für Patienten mit einfacher Adipositas bietet. Sein Wirkungsmechanismus umfasst mehrere Ebenen, nicht nur durch die Regulierung des β-adrenergen Signalwegs, sondern auch durch einen von β(3)-AR unabhängigen Mechanismus, was einen umfassenderen Interventionsansatz für die Behandlung von Fettleibigkeit bietet.
(2) Mögliche Anwendungen bei der Behandlung von Lebererkrankungen
Potenzial zur Behandlung der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD): NAFLD ist eine häufige Lebererkrankung, die durch übermäßige Fettansammlung in der Leber gekennzeichnet ist. In einem Mausmodell einer Fettlebererkrankung kann AOD9604 den Fettstoffwechsel in der Leber regulieren, den Leberfettgehalt reduzieren und die Leberfunktionsmarker verbessern. AOD9604 hat einen gewissen Anwendungswert für die Behandlung von NAFLD. Es kann die Fettansammlung in der Leber reduzieren, indem es den Abbau und Transport von Fett innerhalb der Leber fördert und dadurch Lebersteatose und Entzündungsreaktionen lindert. AOD9604 kann auch oxidativen Stress und entzündliche Signalwege in der Leber regulieren und so die Leberzellen zusätzlich vor Schäden schützen.
Abschluss
Da es sich um ein aus der C-terminalen Region des menschlichen Wachstumshormons abgeleitetes Peptid handelt, umfasst der Wirkmechanismus von AOD9604 bei der Regulierung des Lipidstoffwechsels Wechselwirkungen mit dem β-adrenergen Signalweg und direkte, von β(3)-AR unabhängige Effekte. Durch diese Mechanismen reduziert AOD9604 effektiv Körpergewicht und Körperfett, erhöht den Energieverbrauch, reguliert die Fettoxidation und verbessert den Fettstoffwechsel in der Leber. Was die Anwendungsmöglichkeiten angeht, ist AOD9604 bei der Behandlung von Fettleibigkeit, Sportmedizin und Lebererkrankungen vielversprechend.
Quellen
[1] Dehbashi M, Fathi M, Attarzadeh Hosseini SR, et al. Die Wirkung von achtwöchigem Ausdauertraining, Somatropin-Injektion und seinem lipolytischen Fragment (AOD9604) auf Cytokeratin-18 und Leberenzyme von Mäusen verursachte Leberschäden aufgrund einer fettreichen Ernährung[J]. Quarterly of the Horizon of Medical Sciences, 2021,27:502-517.DOI:10.32598/hms.27.4.3513.1.
[2] Cox HD, Smeal SJ, Hughes CM, et al. Nachweis und In-vitro-Metabolismus von AOD9604[J]. Drug Testing and Analysis, 2015,7(1):31-38.DOI:10.1002/dta.1715.
[3] Stier H, Vos E, Kenley D L. Sicherheit und Verträglichkeit des Hexadecapeptids AOD9604 beim Menschen[J]. Journal of Endocrinology and Metabolism, 2013,3:7-15.
https://api.semanticsscholar.org/CorpusID:56559133
[4] Witkamp R F. Aktuelle und zukünftige Wirkstoffziele im Gewichtsmanagement[J]. Pharmazeutische Forschung, 2011,28(8):1792-1818.DOI:10.1007/s11095-010-0341-1.
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