توسط Cocer Peptides 
25 روز پیش
تمام مقالات و اطلاعات محصول ارائه شده در این وب سایت صرفاً برای انتشار اطلاعات و اهداف آموزشی است.
محصولات ارائه شده در این وب سایت منحصراً برای تحقیقات آزمایشگاهی در نظر گرفته شده است. تحقیقات آزمایشگاهی (لاتین: *in glass*، به معنی در ظروف شیشه ای) در خارج از بدن انسان انجام می شود. این محصولات دارویی نیستند، توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) تایید نشده اند و نباید برای پیشگیری، درمان یا درمان هر گونه بیماری، بیماری یا بیماری استفاده شوند. ورود این محصولات به بدن انسان یا حیوان به هر شکلی طبق قانون اکیدا ممنوع است.
تعریف AOD9604
AOD9604 یک پپتید مشتق شده از قطعه C ترمینال هورمون رشد انسانی (hGH) است. این شامل اسیدهای آمینه 177-191 hGH، با باقیمانده تیروزین اضافی (Tyr) است که در انتهای N ترمینال پپتید، یعنی Tyr-hGH 177-191 اضافه شده است. توالی اسید آمینه AOD9604 ترکیب فضایی آن را تعیین می کند، که به نوبه خود بر تعامل آن با گیرنده ها و مولکول های مختلف در بدن تأثیر می گذارد. باقیمانده تیروزین اضافه شده در انتهای N ممکن است بر پایداری پپتید در بدن، راندمان جذب سلولی و میل ترکیبی با گیرنده های خاص تأثیر بگذارد. AOD9604 متعلق به کلاس ترکیبات پپتیدی است که در فرآیندهای فیزیولوژیکی مختلف در بدن مانند انتقال سیگنال و تنظیم متابولیک شرکت می کند. AOD9604 به دلیل منشاء و ساختار خاص خود دارای عملکردهای فیزیولوژیکی منحصر به فردی است، به ویژه اثرات قابل توجهی در تنظیم متابولیسم لیپید نشان می دهد.
مکانیسم AOD9604 در تنظیم متابولیسم لیپید
(1) ارتباط با مسیر β-آدرنرژیک
تنظیم بیان گیرنده β-آدرنرژیک: AOD9604 ممکن است متابولیسم لیپید را با تعامل با مسیر β-آدرنرژیک، به ویژه از طریق تنظیم گیرنده β(3)-آدرنرژیک (β(3)-AR) تحت تاثیر قرار دهد. در یک مدل موش چاق، پس از 14 روز متوالی از تزریق داخل صفاقی AOD9604، سطح بیان β(3)-AR RNA در سلولهای چربی افزایش یافت. β(3)-AR گیرنده لیپولیتیک اولیه در سلول های چربی است و افزایش بیان آن باعث افزایش لیپولیز می شود. AOD9604 ممکن است بیان ژن β(3)-AR را با فعال کردن مسیرهای سیگنال دهی مرتبط افزایش دهد و در نتیجه بیان سطحی آن را در سلول ها افزایش دهد. ممکن است بر اتصال برخی از فاکتورهای رونویسی به ناحیه پروموتر ژن β(3)-AR تأثیر بگذارد و در نتیجه کارایی شروع رونویسی ژن را افزایش دهد.
واکنشهای آبشاری فعالسازی مسیر β-آدرنرژیک: وقتی بیان β(3)-AR افزایش مییابد، به لیگاندها متصل میشود تا مسیرهای سیگنالینگ پاییندست را فعال کند. β(3)-AR فعال شده با پروتئین های G جفت می شود و منجر به فعال شدن آدنیلات سیکلاز می شود که به نوبه خود باعث افزایش سطح داخل سلولی دومین پیام رسان آدنوزین مونوفسفات حلقوی (cAMP) می شود. cAMP پروتئین کیناز A (PKA) را فعال می کند، که لیپاز حساس به هورمون (HSL) را فسفریله و فعال می کند، آنزیم کلیدی در لیپولیز که هیدرولیز تری گلیسیرید را به اسیدهای چرب و گلیسرول کاتالیز می کند، در نتیجه لیپولیز را ترویج و متابولیسم لیپید را تنظیم می کند.
(2) اثرات مستقیم مستقل از β (3) -AR
یافتههای تجربی حاد: در آزمایشهای حاد با موشهای حذفی ژن β(3)-AR، AOD9604 همچنان مصرف انرژی و اکسیداسیون چربی را افزایش داد. این نشان می دهد که اثر تنظیمی AOD9604 بر متابولیسم لیپید به طور کامل به β(3)-AR وابسته نیست. اگرچه مکانیسم خاص هنوز به طور کامل شناخته نشده است، مسیرهای جایگزین یا اهداف اقدام مستقیم ممکن است وجود داشته باشد. AOD9604 ممکن است مستقیماً بر روی میتوکندری تأثیر بگذارد و عملکرد میتوکندری را تحت تأثیر قرار دهد و اکسیداسیون اسیدهای چرب بتا را افزایش دهد. میتوکندری ها هاب مرکزی متابولیسم انرژی سلولی هستند و اکسیداسیون اسیدهای چرب بتا در میتوکندری اتفاق می افتد. AOD9604 می تواند ورود اسیدهای چرب به میتوکندری را افزایش داده و با تنظیم فعالیت پروتئین های حمل و نقل یا آنزیم های مرتبط بر روی غشای میتوکندری، تخریب اکسیداتیو را تسهیل کند و در نتیجه مصرف انرژی و اکسیداسیون اسید چرب را افزایش دهد.
مسیرهای سیگنالینگ اضافی بالقوه: AOD9604 همچنین در تنظیم سایر مسیرهای سیگنال دهی نقش دارد. این می تواند بر فعالیت خانواده گیرنده فعال شده با تکثیر پراکسی زوم (PPAR) تأثیر بگذارد. PPAR ها دسته ای از گیرنده های هسته ای هستند که نقش تنظیمی مهمی در متابولیسم لیپید، تعادل انرژی و پاسخ های التهابی دارند. AOD9604 میتواند با PPARها برای تنظیم بیان ژنهای هدف آنها تعامل داشته باشد، در نتیجه بر رونویسی و ترجمه ژنهای مرتبط با متابولیسم لیپید تأثیر میگذارد و در نتیجه متابولیسم لیپید را تنظیم میکند. همچنین ممکن است در تنظیم مسیر سیگنالینگ انسولین شرکت کند. اگرچه AOD9604 عوارض جانبی ناشی از دیابت مرتبط با hGH را ندارد، ممکن است به طور غیرمستقیم بر فرآیندهای متابولیسم لیپید با تنظیم دقیق مسیر سیگنالینگ انسولین تأثیر بگذارد.
اثرات AOD9604
(1) اثرات بر وزن و چربی بدن
شواهد تجربی بر روی حیوانات: در یک مدل موش چاق، تزریق داخل صفاقی طولانی مدت AOD9604 (14 روز مصرف مزمن) به طور قابل توجهی وزن بدن و محتوای چربی بدن را کاهش داد. این کاهش وزن و چربی بدن با افزایش سطح بیان β(3)-AR RNA همراه بود، که نشان می دهد AOD9604 لیپولیز را با تنظیم بیان β(3)-AR ترویج می کند و در نتیجه کاهش وزن بدن و چربی بدن را به دست می آورد. به طور خاص، کاهش وزن چربی زیر جلدی و احشایی همراه با کاهش وزن کلی وجود داشت. در طول آزمایش، اندازهگیریهای منظم وزن موش و اندازهگیریهای دقیق پس از مرگ وزن بافت چربی نشان داد که موشهای تحت درمان با AOD9604 به طور قابلتوجهی وزن بدن و وزن چربی را در مقایسه با گروه کنترل کاهش دادند، که این کاهش روند وابسته به دوز را نشان داد.
شکل 2 اهداف دارویی فعلی و آینده در مدیریت وزن
برای درمان چاقی انسان، اثرات AOD9604 دارای ارزش کاربردی بالقوه است. چاقی یک عامل خطر مهم برای بسیاری از بیماری های مزمن مانند بیماری های قلبی عروقی و دیابت است و کاهش وزن و چربی بدن برای بهبود وضعیت سلامت بیماران چاق بسیار مهم است.
(2) اثرات بر متابولیسم انرژی
افزایش مصرف انرژی: AOD9604 مصرف انرژی را هم در موش های معمولی و هم در موش های حذفی ژن β(3)-AR افزایش می دهد. در موشهای معمولی، از کالریسنجی غیرمستقیم برای اندازهگیری مصرف اکسیژن و تولید دیاکسید کربن استفاده شد، که نشان داد AOD9604 به طور قابلتوجهی نرخ متابولیسم انرژی را افزایش میدهد. این اثر به AOD9604 نسبت داده می شود که لیپولیز را ترویج می کند، با اسیدهای چرب آزاد شده به عنوان بسترهای انرژی برای اکسیداسیون و استفاده، در نتیجه افزایش مصرف انرژی. در موشهای حذفی β(3)-AR، اگرچه مکانیسم اثر آن به β(3)-AR بستگی ندارد، افزایش مصرف انرژی همچنان مشاهده شد، که بیشتر نشان میدهد که AOD9604 یک مسیر تنظیم متابولیسم انرژی مستقل از β(3)-AR دارد.
تنظیم اکسیداسیون چربی: AOD9604 فرآیند اکسیداسیون چربی را افزایش می دهد. در آزمایشات سلولی، با استفاده از اسیدهای چرب نشاندار شده با رادیواکتیو برای ردیابی متابولیسم اکسیداتیو آنها، مشخص شد که سرعت اکسیداسیون اسیدهای چرب در سلول های تیمار شده با AOD9604 تسریع شده است. این نه تنها به کاهش ذخیره چربی کمک می کند، بلکه انرژی بیشتری را برای بدن فراهم می کند. AOD9604 ممکن است با تنظیم عملکرد میتوکندری، افزایش بیوژنز و فعالیت میتوکندری، کارایی اکسیداسیون اسیدهای چرب را افزایش دهد. بیان و فعالیت آنزیم های مربوط به اکسیداسیون اسیدهای چرب در میتوکندری، از جمله کارنیتین پالمیتوئیل ترانسفراز I (CPT-I) را تقویت می کند، که آنزیم محدود کننده سرعت کلیدی برای اسیدهای چرب است که برای اکسیداسیون وارد میتوکندری می شوند. AOD9604 ممکن است با تنظیم مثبت بیان CPT-I، ورود اسیدهای چرب به میتوکندری را برای تجزیه اکسیداتیو ترویج کند.
(3) اثرات بر متابولیسم لیپید کبدی
مطالعه آزمایشی متابولیسم لیپید کبدی بر روی حیوانات: در یک مدل کبد چرب موش، اثرات AOD9604 بر متابولیسم لیپید کبدی بررسی شد. موش ها به یک گروه کنترل، یک گروه تمرین، یک گروه تمرین + AOD9604 و یک گروه درمان AOD9604 به تنهایی تقسیم شدند. نتایج نشان داد که سطح آلانین آمینوترانسفراز (ALT) در گروه AOD9604 به تنهایی و گروه ورزش + AOD9604 به طور قابل توجهی کمتر از گروه کنترل بود، که نشان می دهد AOD9604 اثر محافظتی خاصی بر آسیب کبدی دارد. این را می توان به AOD9604 نسبت داد که متابولیسم لیپید را در کبد تنظیم می کند، تجمع چربی در کبد را کاهش می دهد و در نتیجه استئاتوز کبدی و پاسخ های التهابی را کاهش می دهد.
اثرات روی آنزیم های کبدی و سیتوکراتین-18 (CK18): سیتوکراتین-18 یک نشانگر زیستی است که آپوپتوز هپاتوسیت را منعکس می کند. در آزمایش، اگرچه گروه تک درمانی AOD9604 به طور قابل توجهی سطوح CK18 را کاهش نداد، اما اثرات منفی نیز ایجاد نکرد. این نشان میدهد که AOD9604 ممکن است به طور غیرمستقیم بر روند آپوپتوز سلولهای کبدی با تنظیم متابولیسم لیپید کبدی تأثیر بگذارد و در نتیجه سلولهای کبد را تا حدی از آسیب محافظت کند. AOD9604 ممکن است تعادل متابولیسم لیپید کبدی را با تنظیم بیان ژنهای مربوط به سنتز، انتقال و تخریب لیپید در کبد حفظ کند و در نتیجه تجمع غیرطبیعی چربی در کبد را کاهش دهد.
کاربردهای AOD9604
(1) کاربردهای بالقوه در درمان چاقی
مزایا و چشم اندازها: در مقایسه با داروهای کاهش وزن سنتی، AOD9604 چندین مزیت بالقوه دارد. عوارض جانبی مرتبط با دیابت مرتبط با hGH را ندارد. hGH ممکن است باعث واکنش های نامطلوب مانند مقاومت به انسولین و افزایش سطح گلوکز خون در صورت استفاده برای درمان چاقی شود. AOD9604 با طراحی ساختاری منحصر به فرد خود از این عوارض جانبی جلوگیری می کند. AOD9604 می تواند به طور خاص متابولیسم لیپید را تنظیم کند، تجزیه چربی را تقویت کند و مصرف انرژی را افزایش دهد و چشم انداز درمانی امیدوارکننده ای را برای بیماران مبتلا به چاقی ساده ارائه دهد. مکانیسم اثر آن شامل سطوح متعددی است، نه تنها از طریق تنظیم مسیر β-آدرنرژیک، بلکه از طریق مکانیسمی مستقل از β(3)-AR، که یک رویکرد مداخله ای جامع تر برای درمان چاقی ارائه می دهد.
(2) کاربردهای بالقوه در درمان بیماری های کبدی
پتانسیل برای درمان بیماری کبد چرب غیر الکلی (NAFLD): NAFLD یک بیماری شایع کبدی است که با تجمع بیش از حد چربی در کبد مشخص می شود. در مدل موش بیماری کبد چرب، AOD9604 می تواند متابولیسم لیپید کبدی را تنظیم کند، محتوای چربی کبد را کاهش دهد و نشانگرهای عملکرد کبد را بهبود بخشد. AOD9604 ارزش کاربردی خاصی برای درمان NAFLD دارد. این می تواند با ترویج تجزیه و انتقال چربی در کبد، تجمع چربی در کبد را کاهش دهد و در نتیجه استئاتوز کبدی و پاسخ های التهابی را کاهش دهد. AOD9604 همچنین می تواند استرس اکسیداتیو و مسیرهای سیگنالینگ التهابی را در کبد تنظیم کند و از سلول های کبد در برابر آسیب بیشتر محافظت کند.
نتیجه گیری
به عنوان یک پپتید مشتق شده از ناحیه C ترمینال هورمون رشد انسانی، مکانیسم عمل AOD9604 در تنظیم متابولیسم لیپید شامل برهمکنش با مسیر β-آدرنرژیک و اثرات مستقیم مستقل از β(3)-AR است. از طریق این مکانیسم ها، AOD9604 به طور موثر وزن بدن و چربی بدن را کاهش می دهد، مصرف انرژی را افزایش می دهد، اکسیداسیون چربی را تنظیم می کند و متابولیسم چربی کبد را بهبود می بخشد. از نظر کاربرد، AOD9604 نوید قابل توجهی در درمان چاقی، پزشکی ورزشی و بیماری های کبدی دارد.
منابع
[1] دهباشی م، فتحی م، عطارزاده حسینی س.ر.، و همکاران. تأثیر هشت هفته تمرین استقامتی، تزریق سوماتروپین و قطعه لیپولیتیک آن (AOD9604) بر سیتوکراتین-18 و آنزیم های کبدی موش ها که به دلیل رژیم غذایی پرچرب به کبد آسیب می زند[J]. فصلنامه افق علوم پزشکی 2021,27:502-517.DOI:10.32598/hms.27.4.3513.1.
[2] Cox HD، Smeal SJ، Hughes CM، و همکاران. تشخیص و متابولیسم آزمایشگاهی AOD9604 [J]. Drug Testing and Analysis, 2015,7(1):31-38.DOI:10.1002/dta.1715.
[3] Stier H، Vos E، Kenley D L. ایمنی و تحمل هگزادکاپپتید AOD9604 در انسان [J]. مجله غدد درون ریز و متابولیسم، 1392، 3:7-15.
https://api.semanticscholar.org/CorpusID:56559133
[4] Witkamp R F. اهداف دارویی فعلی و آینده در مدیریت وزن [J]. تحقیقات دارویی، 2011، 28 (8): 1792-1818.DOI:10.1007/s11095-010-0341-1.
محصول فقط برای استفاده تحقیقاتی موجود است:
