Av Cocer Peptides 
för 25 dagar sedan
ALL ARTIKEL OCH PRODUKTINFORMATION SOM TILLHANDAHÅLLS PÅ DENNA WEBBPLATS ÄR ENDAST FÖR INFORMATIONSSPREDNING OCH UTBILDNINGSÄNDAMÅL.
Produkterna som tillhandahålls på denna webbplats är uteslutande avsedda för in vitro-forskning. In vitro-forskning (latin: *i glas*, vilket betyder i glas) bedrivs utanför människokroppen. Dessa produkter är inte läkemedel, har inte godkänts av US Food and Drug Administration (FDA) och får inte användas för att förebygga, behandla eller bota något medicinskt tillstånd, sjukdom eller åkomma. Det är strängt förbjudet enligt lag att införa dessa produkter i människo- eller djurkroppen i någon form.
Definition av AOD9604
AOD9604 är en peptid som härrör från det C-terminala fragmentet av humant tillväxthormon (hGH). Den består av aminosyrorna 177–191 av hGH, med ytterligare en tyrosinrest (Tyr) tillsatt vid den N-terminala änden av peptiden, dvs Tyr-hGH 177–191. Aminosyrasekvensen för AOD9604 bestämmer dess rumsliga konformation, vilket i sin tur påverkar dess interaktioner med olika receptorer och molekyler i kroppen. Den tyrosinrest som tillsätts vid N-terminalen kan påverka peptidens stabilitet i kroppen, cellupptagningseffektivitet och bindningsaffinitet med specifika receptorer. AOD9604 tillhör klassen av peptidföreningar, som deltar i olika fysiologiska processer i kroppen, såsom signaltransduktion och metabolisk reglering. På grund av sitt specifika ursprung och struktur har AOD9604 unika fysiologiska funktioner, särskilt uppvisar betydande effekter i reglering av lipidmetabolism.
Mekanism för AOD9604 för att reglera lipidmetabolism
(1) Association med den β-adrenerga vägen
Reglering av β-adrenerga receptoruttryck: AOD9604 kan påverka lipidmetabolismen genom att interagera med den β-adrenerga vägen, särskilt genom regleringen av β(3)-adrenerga receptorn (β(3)-AR). I en fet musmodell, efter 14 dagar i följd av intraperitoneal injektion av AOD9604, ökade expressionsnivån av β(3)-AR-RNA i adipocyter. β(3)-AR är den primära lipolytiska receptorn i adipocyter, och dess ökade uttryck främjar lipolys. AOD9604 kan förbättra uttrycket av β(3)-AR-genen genom att aktivera relaterade signalvägar, och därigenom öka dess ytuttryck i celler. Det kan påverka bindningen av vissa transkriptionsfaktorer till promotorregionen av β(3)-AR-genen, och därigenom förbättra effektiviteten av initiering av gentranskription.
Kaskadreaktionerna för aktivering av β-adrenerg väg: När uttrycket av β(3)-AR ökar, binder det till ligander för att aktivera nedströms signalvägar. Aktiverad β(3)-AR kopplar ihop med G-proteiner, vilket leder till aktivering av adenylatcyklas, vilket i sin tur ökar de intracellulära nivåerna av det andra budbärarens cykliska adenosinmonofosfat (cAMP). cAMP aktiverar proteinkinas A (PKA), som fosforylerar och aktiverar hormonkänsligt lipas (HSL), ett nyckelenzym i lipolys som katalyserar hydrolysen av triglycerider till fettsyror och glycerol, och därigenom främjar lipolys och reglerar lipidmetabolism.
(2) Direkta effekter oberoende av β(3)-AR
Akuta experimentella fynd: I akuta experiment med β(3)-AR gen-knockout möss ökade AOD9604 fortfarande energiförbrukningen och fettoxidationen. Detta tyder på att AOD9604:s reglerande effekt på lipidmetabolism inte är helt beroende av β(3)-AR. Även om den specifika mekanismen ännu inte är helt klarlagd, kan alternativa vägar eller mål för direkta åtgärder finnas. AOD9604 kan direkt verka på mitokondrier, påverka mitokondriernas funktion och förbättra β-oxidationen av fettsyror. Mitokondrier är de centrala nav i cellulär energimetabolism, och fettsyra β-oxidation sker inom mitokondrier. AOD9604 kan främja fettsyrainträde i mitokondrier och underlätta oxidativ nedbrytning genom att reglera aktiviteten hos transportproteiner eller relaterade enzymer på mitokondriella membranet, och därigenom öka energiförbrukningen och fettsyraoxidationen.
Potentiella ytterligare signalvägar: AOD9604 är också involverad i att reglera andra signalvägar. Det kan påverka aktiviteten hos familjen peroxisomproliferatoraktiverade receptorer (PPAR). PPAR är en klass av nukleära receptorer som spelar en avgörande regulatorisk roll i lipidmetabolism, energibalans och inflammatoriska svar. AOD9604 kan interagera med PPAR för att reglera uttrycket av deras målgener, och därigenom påverka transkriptionen och translationen av lipidmetabolismrelaterade gener, och därigenom reglera lipidmetabolismen. Det kan också delta i regleringen av insulinsignaleringsvägen. Även om AOD9604 inte har de diabetesinducerande biverkningarna förknippade med hGH, kan det indirekt påverka lipidmetabolismprocesser genom att finjustera insulinsignaleringsvägen.
Effekterna av AOD9604
(1) Effekter på kroppsvikt och fett
Djurexperimentella bevis: I en överviktig musmodell reducerade långtidsintraperitoneal injektion av AOD9604 (14 dagars kronisk administrering) signifikant kroppsvikt och kroppsfetthalt. Denna minskning av kroppsvikt och fett var associerad med ökade β(3)-AR RNA-expressionsnivåer, vilket indikerar att AOD9604 främjar lipolys genom att reglera β(3)-AR-expression, och därigenom uppnå minskningar av kroppsvikt och kroppsfett. Specifikt var det en minskning av subkutan och visceral fettvikt, tillsammans med total viktminskning. Under experimentet visade regelbundna mätningar av musvikt och exakta obduktionsmätningar av fettvävnadens vikt att AOD9604-behandlade möss uppvisade signifikant minskad kroppsvikt och fettvikt jämfört med kontrollgruppen, med denna minskning som visar en dosberoende trend.
Figur 2 Nuvarande och framtida läkemedelsmål inom viktkontroll
För behandling av mänsklig fetma har effekterna av AOD9604 ett potentiellt tillämpningsvärde. Fetma är en viktig riskfaktor för många kroniska sjukdomar som hjärt- och kärlsjukdomar och diabetes, och att minska kroppsvikt och fett är avgörande för att förbättra hälsotillståndet för överviktiga patienter.
(2) Effekter på energimetabolism
Ökad energiförbrukning: AOD9604 ökar energiförbrukningen hos både normala möss och β(3)-AR gen knockout möss. Hos normala möss användes indirekt kalorimetri för att mäta syreförbrukning och koldioxidproduktion, vilket avslöjade att AOD9604 signifikant ökade energimetabolismen. Denna effekt tillskrivs AOD9604 som främjar lipolys, där de frigjorda fettsyrorna fungerar som energisubstrat för oxidation och utnyttjande, vilket ökar energiförbrukningen. Hos β(3)-AR knockoutmöss, även om dess verkningsmekanism inte beror på β(3)-AR, observerades fortfarande en ökning av energiförbrukningen, vilket ytterligare visar att AOD9604 har en energimetabolismregleringsväg oberoende av β(3)-AR.
Reglering av fettoxidation: AOD9604 förbättrar fettoxidationsprocessen. I cellulära experiment, med användning av radioaktivt märkta fettsyror för att spåra deras oxidativa metabolism, fann man att graden av fettsyraoxidation accelererades i celler behandlade med AOD9604. Detta bidrar inte bara till att minska fettlagringen utan ger också kroppen mer energi. AOD9604 kan förbättra fettsyraoxidationseffektiviteten genom att reglera mitokondriell funktion, öka mitokondriell biogenes och aktivitet. Det främjar uttrycket och aktiviteten av enzymer relaterade till fettsyraoxidation i mitokondrier, inklusive karnitinpalmitoyltransferas I (CPT-I), som är det nyckelhastighetsbegränsande enzymet för fettsyror som kommer in i mitokondrier för oxidation. AOD9604 kan främja fettsyrainträde i mitokondrier för oxidativ nedbrytning genom att uppreglera CPT-I-uttryck.
(3) Effekter på leverns lipidmetabolism
Djurexperimentstudie av leverlipidmetabolism: I en fettlevermodell på mus undersöktes effekterna av AOD9604 på leverns lipidmetabolism. Möss delades in i en kontrollgrupp, en träningsgrupp, en träningsgrupp + AOD9604 och en ensam behandlingsgrupp med AOD9604. Resultaten visade att nivåerna av alaninaminotransferas (ALT) i gruppen enbart AOD9604 och gruppen träning + AOD9604 var signifikant lägre än de i kontrollgruppen, vilket tyder på att AOD9604 har en viss skyddande effekt på leverskador. Detta kan tillskrivas AOD9604 som reglerar lipidmetabolismen i levern, vilket minskar fettansamlingen i levern och därigenom lindrar leversteatos och inflammatoriska svar.
Effekter på leverenzymer och cytokeratin-18 (CK18): Cytokeratin-18 är en biomarkör som återspeglar hepatocytapoptos. I experimentet, även om AOD9604 monoterapigruppen inte signifikant minskade CK18-nivåerna, gav den inte heller negativa effekter. Detta tyder på att AOD9604 indirekt kan påverka levercellers apoptosprocess genom att reglera leverns lipidmetabolism, och därigenom skydda leverceller från skador i viss utsträckning. AOD9604 kan upprätthålla balansen i leverns lipidmetabolism genom att reglera uttrycket av gener relaterade till lipidsyntes, transport och nedbrytning i levern, och därigenom minska onormal fettansamling i levern.
Tillämpningar av AOD9604
(1) Potentiella tillämpningar inom fetmabehandling
Fördelar och framtidsutsikter: Jämfört med traditionella viktminskningsläkemedel har AOD9604 flera potentiella fördelar. Det har inte de diabetesrelaterade biverkningarna som är förknippade med hGH. hGH kan orsaka biverkningar som insulinresistens och förhöjda blodsockernivåer när det används för att behandla fetma. AOD9604 undviker dessa biverkningar genom sin unika strukturella design. AOD9604 kan specifikt reglera lipidmetabolism, främja fettnedbrytning och öka energiförbrukningen, vilket erbjuder lovande behandlingsmöjligheter för patienter med enkel fetma. Dess verkningsmekanism involverar flera nivåer, inte bara genom reglering av den β-adrenerga vägen utan också genom en mekanism oberoende av β(3)-AR, vilket ger en mer omfattande interventionsmetod för behandling av fetma.
(2) Potentiella tillämpningar vid behandling av leversjukdomar
Potential för behandling av icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD): NAFLD är en vanlig leversjukdom som kännetecknas av överdriven fettansamling i levern. I en musmodell av fettleversjukdom kan AOD9604 reglera leverns lipidmetabolism, minska fetthalten i levern och förbättra leverfunktionsmarkörerna. AOD9604 har ett visst användningsvärde för behandling av NAFLD. Det kan minska fettansamlingen i levern genom att främja nedbrytningen och transporten av fett i levern, och därigenom lindra leversteatos och inflammatoriska svar. AOD9604 kan också reglera oxidativ stress och inflammatoriska signalvägar i levern, vilket ytterligare skyddar leverceller från skador.
Slutsats
Som en peptid härledd från den C-terminala regionen av humant tillväxthormon, involverar AOD9604:s verkningsmekanism vid reglering av lipidmetabolism interaktioner med den β-adrenerga vägen och direkta effekter oberoende av β(3)-AR. Genom dessa mekanismer minskar AOD9604 effektivt kroppsvikt och kroppsfett, ökar energiförbrukningen, reglerar fettoxidation och förbättrar leverns lipidmetabolism. När det gäller tillämpningar har AOD9604 ett betydande löfte vid behandling av fetma, idrottsmedicin och leversjukdom.
Källor
[1] Dehbashi M, Fathi M, Attarzadeh Hosseini SR, et al. Effekten av åtta veckors uthållighetsträning, somatropininjektion och dess lipolytiska fragment (AOD9604) på Cytokeratin-18 och leverenzymer från möss inducerade leverskador på grund av en fettrik kost[J]. Quarterly of the Horizon of Medical Sciences, 2021,27:502-517.DOI:10.32598/hms.27.4.3513.1.
[2] Cox HD, Smeal SJ, Hughes CM, et al. Detektion och in vitro metabolism av AOD9604[J]. Drug Testing and Analysis, 2015,7(1):31-38.DOI:10.1002/dta.1715.
[3] Stier H, Vos E, Kenley D L. Säkerhet och tolerabilitet av hexadekapeptiden AOD9604 hos människor [J]. Journal of Endocrinology and Metabolism, 2013,3:7-15.
https://api.semanticscholar.org/CorpusID:56559133
[4] Witkamp R F. Nuvarande och framtida läkemedelsmål inom viktkontroll[J]. Pharmaceutical Research, 2011,28(8):1792-1818.DOI:10.1007/s11095-010-0341-1.
Produkt endast tillgänglig för forskningsanvändning:
