Przez Cocer Peptides 
25 dni temu
WSZYSTKIE ARTYKUŁY I INFORMACJE O PRODUKTACH ZNAJDUJĄCE SIĘ NA TEJ STRONIE INTERNETOWEJ SŁUŻĄ WYŁĄCZNIE DO ROZPOZNAWANIA INFORMACJI I CELÓW EDUKACYJNYCH.
Produkty udostępniane na tej stronie przeznaczone są wyłącznie do badań in vitro. Badania in vitro (łac. *w szkle*, czyli w wyrobach szklanych) przeprowadzane są poza organizmem człowieka. Produkty te nie są środkami farmaceutycznymi, nie zostały zatwierdzone przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) i nie wolno ich stosować w celu zapobiegania lub leczenia jakichkolwiek schorzeń, chorób lub dolegliwości. Przepisy prawa surowo zabraniają wprowadzania tych produktów do organizmu człowieka lub zwierzęcia w jakiejkolwiek formie.
Definicja AOD9604
AOD9604 jest peptydem pochodzącym z C-końcowego fragmentu ludzkiego hormonu wzrostu (hGH). Składa się z aminokwasów 177–191 hGH, z dodatkową resztą tyrozyny (Tyr) dodaną na N-końcu peptydu, tj. Tyr-hGH 177–191. Sekwencja aminokwasów AOD9604 determinuje jego konformację przestrzenną, co z kolei wpływa na jego interakcje z różnymi receptorami i cząsteczkami w organizmie. Reszta tyrozyny dodana na N-końcu może wpływać na stabilność peptydu w organizmie, wydajność wychwytu przez komórki i powinowactwo wiązania ze specyficznymi receptorami. AOD9604 należy do klasy związków peptydowych, które biorą udział w różnych procesach fizjologicznych w organizmie, takich jak przekazywanie sygnału i regulacja metabolizmu. Ze względu na swoje specyficzne pochodzenie i strukturę, AOD9604 posiada unikalne funkcje fizjologiczne, szczególnie wykazując znaczący wpływ na regulację metabolizmu lipidów.
Mechanizm AOD9604 w regulacji metabolizmu lipidów
(1) Związek ze szlakiem β-adrenergicznym
Regulacja ekspresji receptora β-adrenergicznego: AOD9604 może wpływać na metabolizm lipidów poprzez interakcję ze szlakiem β-adrenergicznym, szczególnie poprzez regulację receptora β(3)-adrenergicznego (β(3)-AR). W modelu myszy otyłych, po 14 kolejnych dniach dootrzewnowego wstrzykiwania AOD9604, poziom ekspresji RNA β(3)-AR w adipocytach wzrósł. β(3)-AR jest głównym receptorem lipolitycznym w adipocytach, a jego zwiększona ekspresja sprzyja lipolizie. AOD9604 może zwiększać ekspresję genu β(3)-AR poprzez aktywację powiązanych szlaków sygnałowych, zwiększając w ten sposób jego ekspresję powierzchniową w komórkach. Może wpływać na wiązanie określonych czynników transkrypcyjnych z regionem promotorowym genu β(3)-AR, zwiększając w ten sposób skuteczność inicjacji transkrypcji genu.
Kaskadowe reakcje aktywacji szlaku β-adrenergicznego: Kiedy ekspresja β(3)-AR wzrasta, wiąże się ona z ligandami, aktywując dalsze szlaki sygnałowe. Aktywowany β(3)-AR łączy się z białkami G, prowadząc do aktywacji cyklazy adenylanowej, co z kolei zwiększa wewnątrzkomórkowe poziomy drugiego przekaźnika cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP). cAMP aktywuje kinazę białkową A (PKA), która fosforyluje i aktywuje lipazę wrażliwą na hormony (HSL), kluczowy enzym w lipolizie, który katalizuje hydrolizę trójglicerydów do kwasów tłuszczowych i gliceryny, promując w ten sposób lipolizę i regulując metabolizm lipidów.
(2) Skutki bezpośrednie niezależne od β(3)-AR
Ostre wyniki eksperymentów: W ostrych eksperymentach na myszach z nokautem genu β(3)-AR, AOD9604 nadal zwiększał wydatek energetyczny i utlenianie tłuszczu. Sugeruje to, że regulacyjny wpływ AOD9604 na metabolizm lipidów nie jest całkowicie zależny od β(3)-AR. Chociaż konkretny mechanizm nie jest jeszcze w pełni poznany, mogą istnieć alternatywne ścieżki lub cele działań bezpośrednich. AOD9604 może bezpośrednio oddziaływać na mitochondria, wpływając na ich funkcję i wzmagając β-oksydację kwasów tłuszczowych. Mitochondria są centralnymi ośrodkami komórkowego metabolizmu energetycznego, a w mitochondriach zachodzi β-oksydacja kwasów tłuszczowych. AOD9604 może sprzyjać wejściu kwasów tłuszczowych do mitochondriów i ułatwiać degradację oksydacyjną poprzez regulację aktywności białek transportowych lub pokrewnych enzymów na błonie mitochondrialnej, zwiększając w ten sposób wydatek energetyczny i utlenianie kwasów tłuszczowych.
Potencjalne dodatkowe ścieżki sygnalizacyjne: AOD9604 bierze również udział w regulacji innych szlaków sygnalizacyjnych. Może wpływać na aktywność rodziny receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów (PPAR). PPAR to klasa receptorów jądrowych, które odgrywają kluczową rolę regulacyjną w metabolizmie lipidów, bilansie energetycznym i reakcjach zapalnych. AOD9604 może oddziaływać z PPAR w celu regulacji ekspresji ich docelowych genów, wpływając w ten sposób na transkrypcję i translację genów związanych z metabolizmem lipidów, regulując w ten sposób metabolizm lipidów. Może także uczestniczyć w regulacji szlaku sygnalizacyjnego insuliny. Chociaż AOD9604 nie powoduje cukrzycy związanych z hGH, może pośrednio wpływać na procesy metabolizmu lipidów poprzez dostrajanie szlaku sygnalizacji insuliny.
Skutki AOD9604
(1) Wpływ na masę ciała i tkankę tłuszczową
Dowody doświadczalne na zwierzętach: W modelu otyłych myszy długotrwałe dootrzewnowe wstrzyknięcie AOD9604 (14 dni ciągłego podawania) znacząco zmniejszyło masę ciała i zawartość tkanki tłuszczowej. To zmniejszenie masy ciała i tkanki tłuszczowej było powiązane ze zwiększonymi poziomami ekspresji RNA β(3)-AR, co wskazuje, że AOD9604 promuje lipolizę poprzez regulację ekspresji β(3)-AR, osiągając w ten sposób redukcję masy ciała i tkanki tłuszczowej. W szczególności zaobserwowano zmniejszenie masy tkanki tłuszczowej podskórnej i trzewnej, a także ogólną utratę masy ciała. Podczas eksperymentu regularne pomiary masy myszy i precyzyjne pomiary pośmiertne masy tkanki tłuszczowej wykazały, że myszy leczone AOD9604 wykazywały znacznie zmniejszoną masę ciała i masę tłuszczu w porównaniu z grupą kontrolną, przy czym zmniejszenie to wykazywało tendencję zależną od dawki.
Rycina 2 Obecne i przyszłe cele w zakresie leków w kontroli masy ciała
W leczeniu otyłości u ludzi działanie AOD9604 ma potencjalną wartość aplikacyjną. Otyłość jest ważnym czynnikiem ryzyka wielu chorób przewlekłych, takich jak choroby układu krążenia i cukrzyca, a zmniejszenie masy ciała i tkanki tłuszczowej ma kluczowe znaczenie dla poprawy stanu zdrowia otyłych pacjentów.
(2) Wpływ na metabolizm energetyczny
Zwiększone wydatki energetyczne: AOD9604 zwiększa wydatek energetyczny zarówno u normalnych myszy, jak i myszy z nokautem genu β(3)-AR. U normalnych myszy do pomiaru zużycia tlenu i wytwarzania dwutlenku węgla wykorzystano kalorymetrię pośrednią, ujawniając, że AOD9604 znacząco zwiększa tempo metabolizmu energetycznego. Efekt ten przypisuje się AOD9604 promującemu lipolizę, przy czym uwolnione kwasy tłuszczowe służą jako substraty energetyczne do utleniania i wykorzystania, zwiększając w ten sposób wydatek energetyczny. U myszy z nokautem β(3)-AR, chociaż mechanizm jego działania nie zależy od β(3)-AR, nadal obserwowano wzrost wydatku energetycznego, co dodatkowo pokazuje, że AOD9604 ma szlak regulacji metabolizmu energetycznego niezależny od β(3)-AR.
Regulacja utleniania tłuszczów: AOD9604 nasila proces utleniania tłuszczów. W eksperymentach komórkowych, w których wykorzystano radioaktywnie znakowane kwasy tłuszczowe do śledzenia ich metabolizmu oksydacyjnego, stwierdzono, że tempo utleniania kwasów tłuszczowych zostało przyspieszone w komórkach traktowanych AOD9604. Pomaga to nie tylko zmniejszyć odkładanie się tłuszczu, ale także zapewnia organizmowi więcej energii. AOD9604 może zwiększać efektywność utleniania kwasów tłuszczowych poprzez regulację funkcji mitochondriów, zwiększając biogenezę i aktywność mitochondriów. Promuje ekspresję i aktywność enzymów związanych z utlenianiem kwasów tłuszczowych w mitochondriach, w tym palmitoilotransferazy karnitynowej I (CPT-I), która jest kluczowym enzymem ograniczającym szybkość przenikania kwasów tłuszczowych do mitochondriów w celu utleniania. AOD9604 może promować wejście kwasów tłuszczowych do mitochondriów w celu rozkładu oksydacyjnego poprzez zwiększenie ekspresji CPT-I.
(3) Wpływ na metabolizm lipidów w wątrobie
Badanie na zwierzętach dotyczące metabolizmu lipidów w wątrobie: W mysim modelu stłuszczonej wątroby badano wpływ AOD9604 na metabolizm lipidów w wątrobie. Myszy podzielono na grupę kontrolną, grupę ćwiczącą, grupę ćwiczącą + AOD9604 i grupę leczoną samym AOD9604. Wyniki wykazały, że poziomy aminotransferazy alaninowej (ALT) w grupie otrzymującej sam AOD9604 oraz w grupie ćwiczącej + AOD9604 były znacząco niższe niż w grupie kontrolnej, co wskazuje, że AOD9604 ma pewien ochronny wpływ na uszkodzenie wątroby. Można to przypisać AOD9604 regulującemu metabolizm lipidów w wątrobie, zmniejszającym gromadzenie się tłuszczu w wątrobie, łagodząc w ten sposób stłuszczenie wątroby i reakcje zapalne.
Wpływ na enzymy wątrobowe i cytokeratynę-18 (CK18): Cytokeratyna-18 jest biomarkerem odzwierciedlającym apoptozę hepatocytów. W eksperymencie, choć w grupie otrzymującej monoterapię AOD9604 nie obniżono znacząco poziomu CK18, to nie wywołało to również negatywnych skutków. Sugeruje to, że AOD9604 może pośrednio wpływać na proces apoptozy komórek wątroby poprzez regulację metabolizmu lipidów w wątrobie, chroniąc w ten sposób w pewnym stopniu komórki wątroby przed uszkodzeniem. AOD9604 może utrzymywać równowagę metabolizmu lipidów w wątrobie poprzez regulację ekspresji genów związanych z syntezą, transportem i degradacją lipidów w wątrobie, zmniejszając w ten sposób nieprawidłowe gromadzenie się tłuszczu w wątrobie.
Zastosowania AOD9604
(1) Potencjalne zastosowania w leczeniu otyłości
Zalety i perspektywy: W porównaniu z tradycyjnymi lekami odchudzającymi, AOD9604 ma kilka potencjalnych zalet. Nie powoduje skutków ubocznych związanych z cukrzycą, związanych z hGH. hGH może powodować działania niepożądane, takie jak insulinooporność i podwyższony poziom glukozy we krwi, gdy jest stosowany w leczeniu otyłości. AOD9604 pozwala uniknąć tych skutków ubocznych dzięki unikalnej konstrukcji. AOD9604 może specyficznie regulować metabolizm lipidów, wspomagać rozkład tłuszczu i zwiększać wydatek energetyczny, oferując obiecujące perspektywy leczenia pacjentów z otyłością prostą. Jego mechanizm działania obejmuje wiele poziomów, nie tylko poprzez regulację szlaku β-adrenergicznego, ale także poprzez mechanizm niezależny od β(3)-AR, zapewniając bardziej kompleksowe podejście interwencyjne w leczeniu otyłości.
(2) Potencjalne zastosowania w leczeniu chorób wątroby
Możliwość leczenia niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD): NAFLD jest częstą chorobą wątroby charakteryzującą się nadmiernym gromadzeniem się tłuszczu w wątrobie. W mysim modelu stłuszczeniowej choroby wątroby AOD9604 może regulować metabolizm lipidów w wątrobie, zmniejszać zawartość tłuszczu w wątrobie i poprawiać markery czynności wątroby. AOD9604 ma pewną wartość aplikacyjną w leczeniu NAFLD. Może zmniejszać gromadzenie się tłuszczu w wątrobie poprzez wspomaganie rozkładu i transportu tłuszczu w wątrobie, łagodząc w ten sposób stłuszczenie wątroby i reakcje zapalne. AOD9604 może również regulować stres oksydacyjny i szlaki sygnalizacji zapalnej w wątrobie, dodatkowo chroniąc komórki wątroby przed uszkodzeniem.
Wniosek
Jako peptyd pochodzący z C-końcowego regionu ludzkiego hormonu wzrostu, mechanizm działania AOD9604 w regulacji metabolizmu lipidów obejmuje interakcje ze szlakiem β-adrenergicznym i bezpośrednie efekty niezależne od β(3)-AR. Dzięki tym mechanizmom AOD9604 skutecznie redukuje masę ciała i tkankę tłuszczową, zwiększa wydatek energetyczny, reguluje utlenianie tłuszczów i poprawia metabolizm lipidów w wątrobie. Jeśli chodzi o zastosowania, AOD9604 jest obiecujący w leczeniu otyłości, medycynie sportowej i chorobach wątroby.
Źródła
[1] Dehbashi M, Fathi M, Attarzadeh Hosseini SR i in. Wpływ ośmiotygodniowego treningu wytrzymałościowego, zastrzyku somatropiny i jej fragmentu lipolitycznego (AOD9604) na cytokeratynę-18 i enzymy wątrobowe myszy wywołane uszkodzeniem wątroby w wyniku diety wysokotłuszczowej [J]. Kwartalnik Horyzont Nauk Medycznych, 2021,27:502-517.DOI:10.32598/hms.27.4.3513.1.
[2] Cox HD, Smeal SJ, Hughes CM i in. Wykrywanie i metabolizm in vitro AOD9604[J]. Testowanie i analiza narkotyków, 2015, 7(1):31-38.DOI:10.1002/dta.1715.
[3] Stier H, Vos E, Kenley D L. Bezpieczeństwo i tolerancja heksadekapeptydu AOD9604 u ludzi [J]. Journal of Endocrinology and Metabolism, 2013, 3:7-15.
https://api.semanticscholar.org/CorpusID:56559133
[4] Witkamp R F. Obecne i przyszłe cele narkotykowe w kontroli masy ciała [J]. Badania farmaceutyczne, 2011,28(8):1792-1818.DOI:10.1007/s11095-010-0341-1.
Produkt dostępny wyłącznie do celów badawczych:
