Na Cocer Peptides 
siku 25 zilizopita
MAKALA NA TAARIFA ZOTE ZA BIDHAA ZINAZOTOLEWA KWENYE TOVUTI HII NI KWA AJILI YA KUSAMBAZA HABARI NA MAKUSUDI YA ELIMU PEKEE.
Bidhaa zinazotolewa kwenye tovuti hii zimekusudiwa kwa ajili ya utafiti wa vitro pekee. Utafiti wa in vitro (Kilatini: *in glass*, maana yake katika vyombo vya kioo) unafanywa nje ya mwili wa binadamu. Bidhaa hizi si za dawa, hazijaidhinishwa na Mamlaka ya Chakula na Dawa ya Marekani (FDA), na hazipaswi kutumiwa kuzuia, kutibu au kuponya hali yoyote ya matibabu, ugonjwa au maradhi. Ni marufuku kabisa na sheria kuingiza bidhaa hizi katika mwili wa binadamu au wanyama kwa namna yoyote.
Ufafanuzi wa AOD9604
AOD9604 ni peptidi inayotokana na kipande cha C-terminal cha homoni ya ukuaji wa binadamu (hGH). Inajumuisha amino asidi 177-191 ya hGH, na mabaki ya tyrosine ya ziada (Tyr) iliyoongezwa kwenye mwisho wa N-terminal ya peptidi, yaani, Tyr-hGH 177-191. Mlolongo wa asidi ya amino wa AOD9604 huamua upatanisho wake wa anga, ambao huathiri mwingiliano wake na vipokezi na molekuli mbalimbali katika mwili. Mabaki ya tyrosine yaliyoongezwa kwenye N-terminus yanaweza kuathiri uthabiti wa peptidi mwilini, ufanisi wa kunyonya seli, na mshikamano wa kufunga na vipokezi maalum. AOD9604 ni ya darasa la misombo ya peptidi, ambayo inashiriki katika michakato mbalimbali ya kisaikolojia katika mwili, kama vile uhamisho wa ishara na udhibiti wa kimetaboliki. Kwa sababu ya asili na muundo wake mahususi, AOD9604 ina kazi za kipekee za kisaikolojia, haswa kuonyesha athari kubwa katika udhibiti wa kimetaboliki ya lipid.
Utaratibu wa AOD9604 katika Kudhibiti Metabolism ya Lipid
(1) Kuhusishwa na njia ya β-adreneji
Udhibiti wa usemi wa vipokezi vya β-adrenergic: AOD9604 inaweza kuathiri kimetaboliki ya lipid kwa kuingiliana na njia ya β-adrenergic, hasa kupitia udhibiti wa β(3)-adrenergic receptor (β(3)-AR). Katika mfano wa panya feta, baada ya siku 14 mfululizo za sindano ya intraperitoneal ya AOD9604, kiwango cha kujieleza cha β (3)-AR RNA katika adipocytes kiliongezeka. β(3)-AR ndio kipokezi kikuu cha lipolytic katika adipocytes, na usemi wake unaoongezeka hukuza lipolysis. AOD9604 inaweza kuboresha usemi wa jeni β(3)-AR kwa kuwezesha njia zinazohusiana za kuashiria, na hivyo kuongeza mwonekano wake wa uso katika seli. Inaweza kuathiri ufungaji wa vipengele fulani vya unukuu kwa eneo la mkuzaji wa jeni β(3)-AR, na hivyo kuongeza ufanisi wa uanzishaji wa unukuzi wa jeni.
Athari za kupungua kwa njia ya β-adrenergic: Wakati usemi wa β(3)-AR unapoongezeka, hufungamana na ligandi ili kuamilisha njia za kuashiria chini ya mkondo. Wanandoa wa β(3)-AR walioamilishwa wakiwa na protini za G, na hivyo kusababisha kuwezesha saiklosi ya adenylate, ambayo huongeza viwango vya ndani ya seli ya mjumbe wa pili cyclic adenosine monophosphate (cAMP). cAMP huwasha protini kinase A (PKA), ambayo hutengeneza fosforasi na kuamilisha lipase nyeti kwa homoni (HSL), kimeng'enya muhimu katika lipolysis ambacho huchochea hidrolisisi ya triglycerides kuwa asidi ya mafuta na glycerol, na hivyo kukuza lipolysis na kudhibiti kimetaboliki ya lipid.
(2) Athari za moja kwa moja zisizotegemea β(3)-AR
Matokeo ya majaribio ya papo hapo: Katika majaribio makali ya panya β(3)-AR gene-knockout, AOD9604 bado iliongeza matumizi ya nishati na oxidation ya mafuta. Hii inaonyesha kuwa athari ya udhibiti ya AOD9604 kwenye kimetaboliki ya lipid haitegemei kabisa β(3)-AR. Ingawa utaratibu mahususi bado haujaeleweka kikamilifu, njia mbadala au malengo ya hatua ya moja kwa moja yanaweza kuwepo. AOD9604 inaweza kutenda moja kwa moja kwenye mitochondria, kuathiri utendaji wa mitochondrial na kuimarisha β-oxidation ya asidi ya mafuta. Mitochondria ni vitovu vya kati vya kimetaboliki ya nishati ya seli, na asidi ya mafuta β-oxidation hutokea ndani ya mitochondria. AOD9604 inaweza kukuza asidi ya mafuta kuingia kwenye mitochondria na kuwezesha uharibifu wa vioksidishaji kwa kudhibiti shughuli za protini za usafiri au vimeng'enya vinavyohusiana kwenye utando wa mitochondrial, na hivyo kuongeza matumizi ya nishati na oxidation ya asidi ya mafuta.
Njia za ziada zinazowezekana za kuashiria: AOD9604 pia inahusika katika kudhibiti njia zingine za kuashiria. Inaweza kuathiri shughuli ya familia ya kipokezi kilichoamilishwa na peroksisome proliferator (PPAR). PPAR ni darasa la vipokezi vya nyuklia ambavyo vina jukumu muhimu la udhibiti katika kimetaboliki ya lipid, usawa wa nishati, na majibu ya uchochezi. AOD9604 inaweza kuingiliana na PPAR ili kudhibiti usemi wa jeni zinazolengwa, na hivyo kuathiri unukuzi na tafsiri ya jeni zinazohusiana na kimetaboliki ya lipid, na hivyo kudhibiti kimetaboliki ya lipid. Inaweza pia kushiriki katika udhibiti wa njia ya kuashiria insulini. Ijapokuwa AOD9604 haina madhara ya kusababisha kisukari yanayohusiana na hGH, inaweza kuathiri kwa njia isiyo ya moja kwa moja michakato ya kimetaboliki ya lipid kwa kurekebisha vizuri njia ya kuashiria insulini.
Madhara ya AOD9604
(1) Madhara ya Uzito wa Mwili na Mafuta
Ushahidi wa majaribio ya wanyama: Katika modeli ya panya mnene, sindano ya muda mrefu ya AOD9604 (siku 14 za utawala sugu) ilipunguza kwa kiasi kikubwa uzito wa mwili na maudhui ya mafuta ya mwili. Kupunguza huku kwa uzito wa mwili na mafuta kulihusishwa na kuongezeka kwa viwango vya usemi wa β(3)-AR RNA, ikionyesha kwamba AOD9604 inakuza lipolysis kwa kudhibiti β(3)-AR usemi, na hivyo kufikia kupunguzwa kwa uzito wa mwili na mafuta ya mwili. Hasa, kulikuwa na kupunguzwa kwa uzito wa mafuta ya subcutaneous na visceral, pamoja na kupoteza uzito kwa ujumla. Wakati wa jaribio, vipimo vya mara kwa mara vya uzito wa panya na vipimo sahihi vya baada ya kifo vya uzito wa tishu za mafuta vilifunua kuwa panya waliotibiwa na AOD9604 walionyesha kupungua kwa uzito wa mwili na uzito wa mafuta ikilinganishwa na kikundi cha udhibiti, na upunguzaji huu unaonyesha mwelekeo wa kutegemea kipimo.
Kielelezo cha 2 Malengo ya Dawa ya Sasa na ya Baadaye katika Kudhibiti Uzito
Kwa matibabu ya unene wa kupindukia, athari za AOD9604 hushikilia thamani inayoweza kutumika. Kunenepa kupita kiasi ni sababu muhimu ya hatari kwa magonjwa mengi sugu kama vile ugonjwa wa moyo na mishipa na kisukari, na kupunguza uzito wa mwili na mafuta ni muhimu kwa kuboresha hali ya afya ya wagonjwa wanene.
(2) Madhara ya Umetaboli wa Nishati
Ongezeko la Matumizi ya Nishati: AOD9604 huongeza matumizi ya nishati katika panya wa kawaida na β(3)-AR panya wa kugonga jeni. Katika panya wa kawaida, calorimetry isiyo ya moja kwa moja ilitumiwa kupima matumizi ya oksijeni na uzalishaji wa dioksidi kaboni, ikionyesha kuwa AOD9604 iliongeza viwango vya kimetaboliki ya nishati kwa kiasi kikubwa. Athari hii inachangiwa na AOD9604 kukuza lipolysis, na asidi ya mafuta iliyotolewa hutumika kama substrates ya nishati kwa oxidation na matumizi, na hivyo kuongeza matumizi ya nishati. Katika β(3)-AR panya wa kugonga, ingawa utaratibu wake wa utekelezaji hautegemei β(3)-AR, ongezeko la matumizi ya nishati bado lilizingatiwa, ikionyesha zaidi kwamba AOD9604 ina njia ya udhibiti wa kimetaboliki ya nishati isiyotegemea β(3)-AR.
Udhibiti wa oxidation ya mafuta: AOD9604 huongeza mchakato wa oxidation ya mafuta. Katika majaribio ya seli, kwa kutumia asidi ya mafuta yenye alama za mionzi kufuatilia kimetaboliki yao ya vioksidishaji, iligundulika kuwa kiwango cha oxidation ya asidi ya mafuta kiliongezwa kwa seli zilizotibiwa na AOD9604. Hii sio tu inasaidia kupunguza uhifadhi wa mafuta lakini pia hutoa mwili kwa nishati zaidi. AOD9604 inaweza kuongeza ufanisi wa oksidi ya asidi ya mafuta kwa kudhibiti utendakazi wa mitochondrial, kuongeza biogenesis ya mitochondrial na shughuli. Inakuza usemi na shughuli za vimeng'enya vinavyohusiana na uoksidishaji wa asidi ya mafuta katika mitochondria, ikiwa ni pamoja na carnitine palmitoyltransferase I (CPT-I), ambayo ni kimeng'enya muhimu cha kupunguza kiwango cha asidi ya mafuta inayoingia mitochondria kwa oxidation. AOD9604 inaweza kukuza kuingia kwa asidi ya mafuta kwenye mitochondria kwa mtengano wa kioksidishaji kwa kudhibiti usemi wa CPT-I.
(3) Athari kwenye kimetaboliki ya lipid ya ini
Utafiti wa majaribio ya wanyama kuhusu kimetaboliki ya lipid ya ini: Katika modeli ya ini ya mafuta ya panya, athari za AOD9604 kwenye kimetaboliki ya lipid ya ini zilichunguzwa. Panya ziligawanywa katika kikundi cha udhibiti, kikundi cha mazoezi, kikundi cha mazoezi + AOD9604, na kikundi cha matibabu cha AOD9604 pekee. Matokeo yalionyesha kuwa viwango vya alanine aminotransferase (ALT) katika kikundi cha pekee cha AOD9604 na kikundi cha mazoezi + AOD9604 kilikuwa cha chini sana kuliko wale walio katika kikundi cha udhibiti, ikionyesha kuwa AOD9604 ina athari fulani ya kinga juu ya uharibifu wa ini. Hii inaweza kuhusishwa na AOD9604 kudhibiti kimetaboliki ya lipid kwenye ini, kupunguza mkusanyiko wa mafuta kwenye ini, na hivyo kupunguza steatosis ya ini na majibu ya uchochezi.
Madhara kwa vimeng'enya vya ini na cytokeratin-18 (CK18): Cytokeratin-18 ni alama ya kibayolojia inayoakisi apoptosis ya hepatocyte. Katika jaribio hilo, ingawa kundi la AOD9604 la monotherapy halikupunguza sana viwango vya CK18, pia halikutoa athari mbaya. Hii inaonyesha kuwa AOD9604 inaweza kuathiri kwa njia isiyo ya moja kwa moja mchakato wa apoptosis ya seli za ini kwa kudhibiti kimetaboliki ya lipid ya ini, na hivyo kulinda seli za ini kutokana na uharibifu kwa kiasi fulani. AOD9604 inaweza kudumisha usawa wa kimetaboliki ya lipid ya ini kwa kudhibiti usemi wa jeni zinazohusiana na usanisi wa lipid, usafirishaji, na uharibifu kwenye ini, na hivyo kupunguza mkusanyiko usio wa kawaida wa mafuta kwenye ini.
Maombi ya AOD9604
(1) Maombi Yanayowezekana katika Matibabu ya Unene
Faida na Matarajio: Ikilinganishwa na dawa za jadi za kupunguza uzito, AOD9604 ina faida kadhaa zinazowezekana. Haina madhara yanayohusiana na kisukari yanayohusiana na hGH. hGH inaweza kusababisha athari mbaya kama vile ukinzani wa insulini na viwango vya juu vya sukari ya damu inapotumiwa kutibu unene. AOD9604 huepuka athari hizi kupitia muundo wake wa kipekee. AOD9604 inaweza kudhibiti kimetaboliki ya lipid, kukuza uvunjaji wa mafuta, na kuongeza matumizi ya nishati, ikitoa matarajio ya matibabu ya kuahidi kwa wagonjwa walio na ugonjwa wa kunona sana. Utaratibu wake wa utekelezaji unahusisha viwango vingi, si tu kupitia udhibiti wa njia ya β-adreneji lakini pia kupitia utaratibu usio na β(3)-AR, ukitoa mbinu ya kina zaidi ya kuingilia matibabu ya unene.
(2) Uwezekano wa maombi katika matibabu ya magonjwa ya ini
Uwezekano wa kutibu ugonjwa wa ini usio na ulevi wa mafuta (NAFLD): NAFLD ni ugonjwa wa ini wa kawaida unaojulikana na mkusanyiko wa mafuta mengi kwenye ini. Katika mfano wa panya wa ugonjwa wa ini ya mafuta, AOD9604 inaweza kudhibiti kimetaboliki ya lipid ya ini, kupunguza maudhui ya mafuta ya ini, na kuboresha alama za kazi ya ini. AOD9604 ina thamani fulani ya maombi kwa matibabu ya NAFLD. Inaweza kupunguza mkusanyiko wa mafuta kwenye ini kwa kukuza mgawanyiko na usafirishaji wa mafuta ndani ya ini, na hivyo kupunguza steatosis ya ini na majibu ya uchochezi. AOD9604 pia inaweza kudhibiti mkazo wa oksidi na njia za ishara za uchochezi ndani ya ini, kulinda zaidi seli za ini kutokana na uharibifu.
Hitimisho
Kama peptidi inayotokana na eneo la C-terminal la homoni ya ukuaji wa binadamu, utaratibu wa utendaji wa AOD9604 katika kudhibiti kimetaboliki ya lipid unahusisha mwingiliano na njia ya β-adrenergic na athari za moja kwa moja zisizotegemea β(3)-AR. Kupitia taratibu hizi, AOD9604 inapunguza kwa ufanisi uzito wa mwili na mafuta ya mwili, huongeza matumizi ya nishati, inadhibiti uoksidishaji wa mafuta, na kuboresha kimetaboliki ya lipid ya ini. Kwa upande wa maombi, AOD9604 inashikilia ahadi kubwa katika matibabu ya ugonjwa wa kunona sana, dawa za michezo, na ugonjwa wa ini.
Vyanzo
[1] Dehbashi M, Fathi M, Attarzadeh Hosseini SR, et al. Madhara ya Mafunzo ya Kustahimili Wiki Nane, Sindano ya Somatropini, na Kipande Chake cha Lipolytic (AOD9604) kwenye Cytokeratin-18 na Vimeng'enya vya Ini vya Panya Waliosababisha Uharibifu wa Ini Kwa Sababu ya Chakula chenye Mafuta mengi[J]. Kila Robo ya Upeo wa Sayansi ya Tiba, 2021,27:502-517.DOI:10.32598/hms.27.4.3513.1.
[2] Cox HD, Smeal SJ, Hughes CM, et al. Utambuzi na kimetaboliki ya ndani ya AOD9604[J]. Uchunguzi na Uchambuzi wa Dawa, 2015,7(1):31-38.DOI:10.1002/dta.1715.
[3] Stier H, Vos E, Kenley D L. Usalama na Uvumilivu wa Hexadecapeptide AOD9604 katika Binadamu[J]. Jarida la Endocrinology na Metabolism, 2013,3:7-15.
https://api.semanticscholar.org/CorpusID:56559133
[4] Witkamp R F. Malengo ya Dawa ya Sasa na ya Baadaye katika Kudhibiti Uzito[J]. Utafiti wa Dawa, 2011,28(8):1792-1818.DOI:10.1007/s11095-010-0341-1.
Bidhaa inayopatikana kwa matumizi ya utafiti pekee:
