Autor Cocer Peptides 
prije 25 dana
SVI ČLANCI I INFORMACIJE O PROIZVODIMA PRUŽENE NA OVOM WEB STRANICU SU ISKLJUČIVO ZA ŠIRENJE INFORMACIJA I U EDUKATIVNE SVRHE.
Proizvodi koji se nalaze na ovoj web stranici namijenjeni su isključivo in vitro istraživanjima. Istraživanje in vitro (latinski: *in glass*, što znači u staklenom posuđu) provodi se izvan ljudskog tijela. Ovi proizvodi nisu lijekovi, nisu odobreni od strane američke Agencije za hranu i lijekove (FDA) i ne smiju se koristiti za prevenciju, liječenje ili liječenje bilo kojeg zdravstvenog stanja, bolesti ili bolesti. Zakonom je strogo zabranjeno unošenje ovih proizvoda u organizam čovjeka ili životinje u bilo kojem obliku.
Definicija AOD9604
AOD9604 je peptid izveden iz C-terminalnog fragmenta ljudskog hormona rasta (hGH). Sastoji se od aminokiselina 177-191 hGH, s dodatnim tirozinskim ostatkom (Tyr) dodanim na N-terminalni kraj peptida, tj. Tyr-hGH 177-191. Aminokiselinska sekvenca AOD9604 određuje njegovu prostornu konformaciju, koja zauzvrat utječe na njegove interakcije s različitim receptorima i molekulama u tijelu. Tirozinski ostatak dodan na N-završetku može utjecati na stabilnost peptida u tijelu, učinkovitost unosa u stanicu i afinitet vezanja sa specifičnim receptorima. AOD9604 pripada klasi peptidnih spojeva koji sudjeluju u različitim fiziološkim procesima u tijelu, kao što su prijenos signala i regulacija metabolizma. Zbog svog specifičnog podrijetla i strukture, AOD9604 posjeduje jedinstvene fiziološke funkcije, posebno pokazujući značajne učinke u regulaciji metabolizma lipida.
Mehanizam AOD9604 u regulaciji metabolizma lipida
(1) Povezanost s β-adrenergičkim putem
Regulacija ekspresije β-adrenergičkog receptora: AOD9604 može utjecati na metabolizam lipida interakcijom s β-adrenergičkim putem, posebno kroz regulaciju β(3)-adrenergičkog receptora (β(3)-AR). U modelu pretilog miša, nakon 14 uzastopnih dana intraperitonealne injekcije AOD9604, razina ekspresije β(3)-AR RNA u adipocitima se povećala. β(3)-AR je primarni lipolitički receptor u adipocitima, a njegova povećana ekspresija potiče lipolizu. AOD9604 može pojačati ekspresiju β(3)-AR gena aktiviranjem povezanih signalnih putova, čime se povećava njegova površinska ekspresija u stanicama. Može utjecati na vezanje određenih faktora transkripcije na regiju promotora gena β(3)-AR, čime se povećava učinkovitost inicijacije transkripcije gena.
Kaskadne reakcije aktivacije β-adrenergičkog puta: Kada se ekspresija β(3)-AR poveća, on se veže na ligande kako bi aktivirao nizvodne signalne putove. Aktivirani β(3)-AR spaja se s G proteinima, što dovodi do aktivacije adenilat ciklaze, koja zauzvrat povećava unutarstanične razine drugog glasnika cikličkog adenozin monofosfata (cAMP). cAMP aktivira protein kinazu A (PKA), koja fosforilira i aktivira hormon-senzitivnu lipazu (HSL), ključni enzim u lipolizi koji katalizira hidrolizu triglicerida u masne kiseline i glicerol, čime potiče lipolizu i regulira metabolizam lipida.
(2) Izravni učinci neovisni o β(3)-AR
Akutni eksperimentalni nalazi: U akutnim eksperimentima s β(3)-AR gen nockout miševima, AOD9604 je ipak povećao potrošnju energije i oksidaciju masti. Ovo sugerira da regulatorni učinak AOD9604 na metabolizam lipida ne ovisi u potpunosti o β(3)-AR. Iako specifični mehanizam još nije u potpunosti shvaćen, mogu postojati alternativni putovi ili ciljevi izravne akcije. AOD9604 može izravno djelovati na mitohondrije, utječući na funkciju mitohondrija i pojačavajući β-oksidaciju masnih kiselina. Mitohondriji su središnja središta staničnog energetskog metabolizma, a β-oksidacija masnih kiselina događa se unutar mitohondrija. AOD9604 može pospješiti ulazak masnih kiselina u mitohondrije i olakšati oksidativnu razgradnju reguliranjem aktivnosti transportnih proteina ili srodnih enzima na membrani mitohondrija, čime se povećava potrošnja energije i oksidacija masnih kiselina.
Potencijalni dodatni signalni putovi: AOD9604 je također uključen u regulaciju drugih signalnih putova. Može utjecati na aktivnost obitelji receptora aktiviranih proliferatorom peroksisoma (PPAR). PPAR su klasa nuklearnih receptora koji igraju ključnu regulatornu ulogu u metabolizmu lipida, energetskoj ravnoteži i upalnim odgovorima. AOD9604 može komunicirati s PPAR-ima kako bi regulirao ekspresiju njihovih ciljnih gena, čime utječe na transkripciju i translaciju gena povezanih s metabolizmom lipida, čime se regulira metabolizam lipida. Također može sudjelovati u regulaciji signalnog puta inzulina. Iako AOD9604 nema nuspojave koje izazivaju dijabetes povezane s hGH, može neizravno utjecati na procese metabolizma lipida finim podešavanjem inzulinskog signalnog puta.
Učinci AOD9604
(1) Učinci na tjelesnu težinu i masnoću
Eksperimentalni dokazi na životinjama: U modelu pretilih miševa, dugotrajna intraperitonealna injekcija AOD9604 (14 dana kronične primjene) značajno je smanjila tjelesnu težinu i sadržaj tjelesne masti. Ovo smanjenje tjelesne težine i masti povezano je s povećanim razinama ekspresije β(3)-AR RNA, što ukazuje da AOD9604 potiče lipolizu reguliranjem ekspresije β(3)-AR, čime se postižu smanjenja tjelesne težine i tjelesne masti. Točnije, došlo je do smanjenja težine potkožnog i visceralnog masnog tkiva, zajedno s ukupnim gubitkom težine. Tijekom eksperimenta, redovita mjerenja težine miševa i precizna post mortem mjerenja težine masnog tkiva otkrila su da su miševi tretirani AOD9604 pokazali značajno smanjenu tjelesnu težinu i masnoću u usporedbi s kontrolnom skupinom, pri čemu ovo smanjenje pokazuje trend ovisan o dozi.
Slika 2 Trenutačni i budući ciljevi lijekova u kontroli težine
Za liječenje ljudske pretilosti, učinci AOD9604 imaju potencijalnu vrijednost primjene. Pretilost je važan čimbenik rizika za mnoge kronične bolesti poput kardiovaskularnih bolesti i dijabetesa, a smanjenje tjelesne težine i masnog tkiva ključno je za poboljšanje zdravstvenog stanja pretilih pacijenata.
(2) Učinci na energetski metabolizam
Povećana potrošnja energije: AOD9604 povećava potrošnju energije i kod normalnih miševa i kod miševa s nokautiranim genom β(3)-AR. Kod normalnih miševa korištena je neizravna kalorimetrija za mjerenje potrošnje kisika i proizvodnje ugljičnog dioksida, otkrivajući da je AOD9604 značajno povećao stope metabolizma energije. Taj se učinak pripisuje AOD9604 koji potiče lipolizu, pri čemu oslobođene masne kiseline služe kao energetski supstrati za oksidaciju i iskorištavanje, čime se povećava potrošnja energije. U miševa s nokautom β(3)-AR, iako njegov mehanizam djelovanja ne ovisi o β(3)-AR, ipak je primijećeno povećanje potrošnje energije, što dodatno pokazuje da AOD9604 ima put regulacije metabolizma energije neovisan o β(3)-AR.
Regulacija oksidacije masti: AOD9604 pospješuje proces oksidacije masti. U staničnim eksperimentima, korištenjem radioaktivno obilježenih masnih kiselina za praćenje njihovog oksidativnog metabolizma, otkriveno je da je stopa oksidacije masnih kiselina ubrzana u stanicama tretiranim s AOD9604. To ne samo da pomaže u smanjenju skladištenja masti, već također tijelu daje više energije. AOD9604 može povećati učinkovitost oksidacije masnih kiselina reguliranjem mitohondrijske funkcije, povećanjem biogeneze i aktivnosti mitohondrija. Promiče ekspresiju i aktivnost enzima povezanih s oksidacijom masnih kiselina u mitohondrijima, uključujući karnitin palmitoiltransferazu I (CPT-I), koja je ključni enzim koji ograničava brzinu za masne kiseline koje ulaze u mitohondrije radi oksidacije. AOD9604 može pospješiti ulazak masnih kiselina u mitohondrije radi oksidativne razgradnje pojačavanjem ekspresije CPT-I.
(3) Učinci na metabolizam lipida u jetri
Eksperimentalna studija metabolizma lipida u jetri na životinjama: U modelu masne jetre miša, ispitivani su učinci AOD9604 na metabolizam lipida u jetri. Miševi su podijeljeni u kontrolnu skupinu, skupinu za vježbanje, skupinu za vježbanje + AOD9604 i skupinu za liječenje samo AOD9604. Rezultati su pokazali da su razine alanin aminotransferaze (ALT) u skupini koja je primala sam AOD9604 i skupini koja je primala tjelovježbu + AOD9604 bile značajno niže od onih u kontrolnoj skupini, što ukazuje da AOD9604 ima određeni zaštitni učinak na oštećenje jetre. To se može pripisati AOD9604 koji regulira metabolizam lipida u jetri, smanjujući nakupljanje masti u jetri, čime se ublažava steatoza jetre i upalne reakcije.
Učinci na jetrene enzime i citokeratin-18 (CK18): Citokeratin-18 je biomarker koji odražava apoptozu hepatocita. U eksperimentu, iako grupa koja je primala monoterapiju AOD9604 nije značajno smanjila razine CK18, također nije proizvela negativne učinke. Ovo sugerira da AOD9604 može neizravno utjecati na proces apoptoze jetrenih stanica reguliranjem jetrenog metabolizma lipida, štiteći na taj način jetrene stanice od oštećenja u određenoj mjeri. AOD9604 može održavati ravnotežu metabolizma lipida u jetri reguliranjem ekspresije gena povezanih sa sintezom, transportom i razgradnjom lipida u jetri, čime se smanjuje abnormalno nakupljanje masti u jetri.
Primjene AOD9604
(1) Potencijalne primjene u liječenju pretilosti
Prednosti i izgledi: U usporedbi s tradicionalnim lijekovima za mršavljenje, AOD9604 ima nekoliko potencijalnih prednosti. Nema nuspojave povezane s dijabetesom povezane s hGH. hGH može izazvati nuspojave kao što su inzulinska rezistencija i povišene razine glukoze u krvi kada se koristi za liječenje pretilosti. AOD9604 izbjegava te nuspojave svojim jedinstvenim strukturnim dizajnom. AOD9604 može posebno regulirati metabolizam lipida, pospješiti razgradnju masti i povećati potrošnju energije, nudeći obećavajuće izglede za liječenje pacijenata s jednostavnom pretilošću. Njegov mehanizam djelovanja uključuje više razina, ne samo kroz regulaciju β-adrenergičkog puta, već i kroz mehanizam neovisan o β(3)-AR, pružajući sveobuhvatniji pristup intervencije u liječenju pretilosti.
(2) Moguće primjene u liječenju bolesti jetre
Potencijal za liječenje nealkoholne masne bolesti jetre (NAFLD): NAFLD je uobičajena bolest jetre koju karakterizira prekomjerno nakupljanje masti u jetri. U mišjem modelu bolesti masne jetre, AOD9604 može regulirati metabolizam lipida u jetri, smanjiti sadržaj masti u jetri i poboljšati markere funkcije jetre. AOD9604 ima određenu vrijednost primjene za liječenje NAFLD-a. Može smanjiti nakupljanje masti u jetri promicanjem razgradnje i transporta masti unutar jetre, čime se ublažava steatoza jetre i upalne reakcije. AOD9604 također može regulirati oksidativni stres i upalne signalne putove unutar jetre, dodatno štiteći jetrene stanice od oštećenja.
Zaključak
Kao peptid izveden iz C-terminalne regije ljudskog hormona rasta, mehanizam djelovanja AOD9604 u regulaciji metabolizma lipida uključuje interakcije s β-adrenergičkim putem i izravne učinke neovisne o β(3)-AR. Ovim mehanizmima AOD9604 učinkovito smanjuje tjelesnu težinu i tjelesnu masnoću, povećava potrošnju energije, regulira oksidaciju masti i poboljšava metabolizam lipida u jetri. Što se tiče primjene, AOD9604 ima značajno obećanje u liječenju pretilosti, sportske medicine i bolesti jetre.
Izvori
[1] Dehbashi M, Fathi M, Attarzadeh Hosseini SR, et al. Učinak osmotjednog treninga izdržljivosti, injekcije somatropina i njegovog lipolitičkog fragmenta (AOD9604) na citokeratin-18 i jetrene enzime kod miševa izazvanih oštećenjem jetre uslijed prehrane bogate mastima [J]. Quarterly of the Horizon of Medical Sciences, 2021,27:502-517.DOI:10.32598/hms.27.4.3513.1.
[2] Cox HD, Smeal SJ, Hughes CM, et al. Detekcija i in vitro metabolizam AOD9604[J]. Testiranje i analiza lijekova, 2015,7(1):31-38.DOI:10.1002/dta.1715.
[3] Stier H, Vos E, Kenley D L. Sigurnost i podnošljivost heksadekapeptida AOD9604 kod ljudi [J]. Časopis za endokrinologiju i metabolizam, 2013,3:7-15.
https://api.semanticscholar.org/CorpusID:56559133
[4] Witkamp R F. Current and Future Ciljevi lijekova u kontroli tjelesne težine [J]. Pharmaceutical Research, 2011,28(8):1792-1818.DOI:10.1007/s11095-010-0341-1.
Proizvod dostupan samo za istraživačku upotrebu:
