Írta: Cocer Peptides 
25 nappal ezelőtt
AZ EZEN WEBOLDALON NYÚJTOTT MINDEN CIKK ÉS TERMÉKINFORMÁCIÓ KIZÁRÓLAG INFORMÁCIÓTERJESZTÉS ÉS OKTATÁS CÉLJÁT SZOLGÁLJA.
Az ezen a weboldalon található termékek kizárólag in vitro kutatásra szolgálnak. Az in vitro kutatásokat (latinul: *üvegben*, jelentése üvegedényben) az emberi testen kívül végzik. Ezek a termékek nem gyógyszerek, az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) nem hagyta jóvá, és nem használhatók bármilyen egészségügyi állapot, betegség vagy betegség megelőzésére, kezelésére vagy gyógyítására. A törvény szigorúan tilos ezeknek a termékeknek az emberi vagy állati szervezetbe bármilyen formában történő bejuttatását.
Az AOD9604 definíciója
Az AOD9604 a humán növekedési hormon (hGH) C-terminális fragmentumából származó peptid. A hGH 177–191. aminosavaiból áll, és a peptid N-terminális végén egy további tirozinmaradékot (Tyr) adunk, azaz a Tyr-hGH 177–191-et. Az AOD9604 aminosav-szekvenciája meghatározza annak térbeli konformációját, ami viszont befolyásolja a szervezet különböző receptoraival és molekuláival való kölcsönhatásait. Az N-terminálishoz hozzáadott tirozin befolyásolhatja a peptid stabilitását a szervezetben, a sejtfelvétel hatékonyságát és a specifikus receptorokhoz való kötődési affinitását. Az AOD9604 a peptidvegyületek osztályába tartozik, amelyek a szervezet különböző fiziológiai folyamataiban vesznek részt, mint például a jelátvitel és az anyagcsere szabályozása. Sajátos eredetének és szerkezetének köszönhetően az AOD9604 egyedülálló fiziológiai funkciókkal rendelkezik, különösen jelentős hatással van a lipidanyagcsere szabályozására.
Az AOD9604 mechanizmusa a lipidmetabolizmus szabályozásában
(1) Asszociáció a β-adrenerg útvonallal
A β-adrenerg receptor expresszió szabályozása: Az AOD9604 befolyásolhatja a lipid metabolizmust azáltal, hogy kölcsönhatásba lép a β-adrenerg útvonallal, különösen a β(3)-adrenerg receptor (β(3)-AR) szabályozásán keresztül. Egy elhízott egérmodellben 14 egymást követő napon át intraperitoneális AOD9604 injekció után a β(3)-AR RNS expressziós szintje nőtt a zsírsejtekben. A β(3)-AR az elsődleges lipolitikus receptor a zsírsejtekben, fokozott expressziója elősegíti a lipolízist. Az AOD9604 fokozhatja a β(3)-AR gén expresszióját azáltal, hogy aktiválja a kapcsolódó jelátviteli útvonalakat, ezáltal növeli felszíni expresszióját a sejtekben. Befolyásolhatja bizonyos transzkripciós faktorok kötődését a β(3)-AR gén promoter régiójához, ezáltal fokozva a géntranszkripció iniciációjának hatékonyságát.
A β-adrenerg útvonal aktiválásának lépcsőzetes reakciói: Amikor a β(3)-AR expresszió növekszik, ligandumokhoz kötődik, hogy aktiválja a downstream jelátviteli útvonalakat. Az aktivált β(3)-AR G-fehérjékhez kapcsolódik, ami az adenilát-cikláz aktiválásához vezet, ami viszont növeli a második hírvivő ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) intracelluláris szintjét. A cAMP aktiválja a protein kináz A-t (PKA), amely foszforilálja és aktiválja a hormonérzékeny lipázt (HSL), a lipolízis kulcsfontosságú enzimét, amely katalizálja a trigliceridek zsírsavakká és glicerinné történő hidrolízisét, ezáltal elősegíti a lipolízist és szabályozza a lipid anyagcserét.
(2) A β(3)-AR-től független közvetlen hatások
Akut kísérleti eredmények: A β(3)-AR génkiütött egerekkel végzett akut kísérletekben az AOD9604 továbbra is növelte az energiafelhasználást és a zsíroxidációt. Ez arra utal, hogy az AOD9604 lipidmetabolizmusra gyakorolt szabályozó hatása nem teljesen függ a β(3)-AR-tól. Bár a konkrét mechanizmus még nem teljesen ismert, létezhetnek alternatív útvonalak vagy közvetlen cselekvési célok. Az AOD9604 közvetlenül hathat a mitokondriumokra, befolyásolva a mitokondriális működést és fokozva a zsírsavak β-oxidációját. A mitokondriumok a sejtenergia-anyagcsere központi csomópontjai, és a zsírsavak β-oxidációja a mitokondriumokon belül megy végbe. Az AOD9604 elősegítheti a zsírsavak bejutását a mitokondriumokba, és elősegítheti az oxidatív lebontást azáltal, hogy szabályozza a transzportfehérjék vagy kapcsolódó enzimek aktivitását a mitokondriális membránon, ezáltal növelve az energiafelhasználást és a zsírsav-oxidációt.
Lehetséges további jelátviteli útvonalak: Az AOD9604 más jelzési útvonalak szabályozásában is részt vesz. Befolyásolhatja a peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor (PPAR) család aktivitását. A PPAR-ok a nukleáris receptorok egy osztálya, amelyek döntő szerepet játszanak a lipidanyagcserében, az energiaegyensúlyban és a gyulladásos válaszokban. Az AOD9604 kölcsönhatásba léphet a PPAR-okkal, hogy szabályozza célgének expresszióját, ezáltal befolyásolja a lipidanyagcserével kapcsolatos gének transzkripcióját és transzlációját, ezáltal szabályozza a lipid metabolizmust. Részt vehet az inzulin jelátviteli útvonal szabályozásában is. Bár az AOD9604 nem rendelkezik a hGH-val kapcsolatos cukorbetegséget kiváltó mellékhatásokkal, az inzulin jelátviteli útvonal finomhangolásával közvetetten befolyásolhatja a lipid anyagcsere folyamatokat.
Az AOD9604 hatásai
(1) Testtömegre és zsírtartalomra gyakorolt hatás
Állatkísérleti bizonyítékok: Egy elhízott egérmodellben az AOD9604 hosszú távú intraperitoneális injekciója (14 napos krónikus beadás) jelentősen csökkentette a testtömeget és a testzsírtartalmat. Ez a testtömeg- és zsírcsökkenés a megnövekedett β(3)-AR RNS expressziós szintekkel járt együtt, ami azt jelzi, hogy az AOD9604 elősegíti a lipolízist a β(3)-AR expresszió szabályozásával, ezáltal a testtömeg és a testzsír csökkenését éri el. Pontosabban, csökkent a bőr alatti és a zsigeri zsír tömege, valamint az általános fogyás. A kísérlet során az egerek tömegének rendszeres mérése és a zsírszövet tömegének pontos post mortem mérése azt mutatta, hogy az AOD9604-el kezelt egerek testtömege és zsírtömege jelentősen csökkent a kontrollcsoporthoz képest, és ez a csökkenés dózisfüggő tendenciát mutat.
2. ábra: Jelenlegi és jövőbeli gyógyszercélok a testtömeg-szabályozásban
Az emberi elhízás kezelésében az AOD9604 hatásai potenciális alkalmazási értékkel bírnak. Az elhízás számos krónikus betegség, például a szív- és érrendszeri betegségek és a cukorbetegség fontos kockázati tényezője, a testtömeg és a zsírtartalom csökkentése pedig kulcsfontosságú az elhízott betegek egészségi állapotának javításához.
(2) Az energiaanyagcserére gyakorolt hatások
Megnövekedett energiakiadás: Az AOD9604 növeli az energiafelhasználást mind a normál egerekben, mind a β(3)-AR génből kikerült egerekben. Normál egerekben közvetett kalorimetriát alkalmaztak az oxigénfogyasztás és a szén-dioxid-termelés mérésére, ami feltárta, hogy az AOD9604 jelentősen megnövelte az energia-anyagcsere sebességét. Ez a hatás az AOD9604-nek tulajdonítható, amely elősegíti a lipolízist, a felszabaduló zsírsavak energiaszubsztrátként szolgálnak az oxidációhoz és a hasznosításhoz, ezáltal növelve az energiafelhasználást. A β(3)-AR knockout egerekben, bár hatásmechanizmusa nem függ a β(3)-AR-től, az energiafelhasználás növekedését továbbra is megfigyelték, ami tovább bizonyítja, hogy az AOD9604 energiametabolizmus szabályozási útvonala független a β(3)-AR-től.
A zsírok oxidációjának szabályozása: Az AOD9604 fokozza a zsíroxidációs folyamatot. A sejtkísérletek során radioaktívan jelölt zsírsavakat használva az oxidatív anyagcsere nyomon követésére, azt találták, hogy a zsírsav-oxidáció sebessége felgyorsult az AOD9604-gyel kezelt sejtekben. Ez nemcsak csökkenti a zsírraktározást, hanem több energiát is biztosít a szervezetnek. Az AOD9604 fokozhatja a zsírsav-oxidáció hatékonyságát a mitokondriális funkció szabályozásával, növelve a mitokondriális biogenezist és aktivitást. Elősegíti a zsírsav-oxidációval kapcsolatos enzimek expresszióját és aktivitását a mitokondriumokban, beleértve a karnitin-palmitoil-transzferáz I-et (CPT-I), amely a kulcsfontosságú sebességkorlátozó enzim a mitokondriumokba oxidáció céljából belépő zsírsavak számára. Az AOD9604 elősegítheti a zsírsavak bejutását a mitokondriumokba oxidatív bomlás céljából a CPT-I expressziójának fokozásával.
(3) A máj lipidanyagcseréjére gyakorolt hatás
Máj lipid metabolizmus állatkísérleti vizsgálat: Egér zsírmáj modellben vizsgálták az AOD9604 hatását a máj lipid metabolizmusára. Az egereket egy kontrollcsoportra, egy gyakorlati csoportra, egy gyakorlat + AOD9604 csoportra és egy AOD9604 egyedül kezelt csoportra osztották. Az eredmények azt mutatták, hogy az alanin aminotranszferáz (ALT) szintje az egyedül AOD9604 csoportban és a gyakorlat + AOD9604 csoportban szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a kontrollcsoportban, ami azt jelzi, hogy az AOD9604 bizonyos védőhatással bír a májkárosodásra. Ez annak tudható be, hogy az AOD9604 szabályozza a lipid metabolizmust a májban, csökkenti a zsír felhalmozódását a májban, ezáltal enyhíti a máj steatosist és a gyulladásos válaszokat.
A májenzimekre és a citokeratin-18-ra (CK18) gyakorolt hatások: A citokeratin-18 a hepatocita apoptózist tükröző biomarker. A kísérletben, bár az AOD9604 monoterápiás csoport nem csökkentette szignifikánsan a CK18 szintet, szintén nem okozott negatív hatásokat. Ez arra utal, hogy az AOD9604 közvetve befolyásolhatja a májsejtek apoptózisi folyamatát a máj lipidmetabolizmusának szabályozásával, ezáltal bizonyos mértékig megvédi a májsejteket a károsodástól. Az AOD9604 fenntarthatja a máj lipidmetabolizmusának egyensúlyát a lipidszintézissel, -transzporttal és -lebontással kapcsolatos gének expressziójának szabályozásával a májban, ezáltal csökkentve a kóros zsírfelhalmozódást a májban.
Az AOD9604 alkalmazásai
(1) Lehetséges alkalmazások az elhízás kezelésében
Előnyök és kilátások: A hagyományos súlycsökkentő szerekhez képest az AOD9604 számos potenciális előnnyel rendelkezik. Nincsenek a cukorbetegséggel kapcsolatos, a hGH-hoz kapcsolódó mellékhatásai. A hGH mellékhatásokat, például inzulinrezisztenciát és emelkedett vércukorszintet okozhat, ha elhízás kezelésére használják. Az AOD9604 egyedülálló szerkezeti kialakítása révén elkerüli ezeket a mellékhatásokat. Az AOD9604 kifejezetten szabályozhatja a lipidanyagcserét, elősegítheti a zsírlebontást és növelheti az energiafelhasználást, ígéretes kezelési lehetőségeket kínálva az egyszerű elhízással küzdő betegek számára. Hatásmechanizmusa több szintet foglal magában, nemcsak a β-adrenerg útvonal szabályozásán keresztül, hanem a β(3)-AR-tól független mechanizmuson keresztül is, amely átfogóbb beavatkozási megközelítést biztosít az elhízás kezelésében.
(2) Lehetséges alkalmazások májbetegségek kezelésében
Az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD) kezelésének lehetőségei: A NAFLD egy gyakori májbetegség, amelyet a májban történő túlzott zsírfelhalmozódás jellemez. A zsírmájbetegség egérmodelljében az AOD9604 szabályozhatja a máj lipidanyagcseréjét, csökkentheti a máj zsírtartalmát és javíthatja a májfunkciós markereket. Az AOD9604 bizonyos alkalmazási értékkel rendelkezik a NAFLD kezelésére. Csökkentheti a zsír felhalmozódását a májban azáltal, hogy elősegíti a zsír lebontását és szállítását a májban, ezáltal enyhíti a máj steatosist és a gyulladásos válaszokat. Az AOD9604 szabályozhatja az oxidatív stresszt és a gyulladásos jelátviteli útvonalakat is a májban, tovább védve a májsejteket a károsodástól.
Következtetés
A humán növekedési hormon C-terminális régiójából származó peptidként az AOD9604 hatásmechanizmusa a lipidmetabolizmus szabályozásában magában foglalja a β-adrenerg útvonallal való kölcsönhatásokat és a β(3)-AR-től független közvetlen hatásokat. Ezen mechanizmusok révén az AOD9604 hatékonyan csökkenti a testsúlyt és a testzsírt, növeli az energiafelhasználást, szabályozza a zsírok oxidációját és javítja a máj lipidanyagcseréjét. Az alkalmazásokat tekintve az AOD9604 jelentős ígéretekkel rendelkezik az elhízás, a sportgyógyászat és a májbetegségek kezelésében.
Források
[1] Dehbashi M, Fathi M, Attarzadeh Hosseini SR et al. A nyolchetes állóképességi edzés, a szomatropin injekció és lipolitikus fragmensének (AOD9604) hatása a citokeratin-18-ra és az egerek májenzimjeire a magas zsírtartalmú étrend miatt kiváltott májkárosodásra[J]. Quarterly of the Horizon of Medical Sciences, 2021,27:502-517.DOI:10.32598/hms.27.4.3513.1.
[2] Cox HD, Smeal SJ, Hughes CM, et al. Az AOD9604[J] kimutatása és in vitro metabolizmusa. Drug Testing and Analysis, 2015,7(1):31-38.DOI:10.1002/dta.1715.
[3] Stier H, Vos E, Kenley D L. Az AOD9604 hexadekapeptid biztonsága és tolerálhatósága emberekben [J]. Journal of Endocrinology and Metabolism, 2013,3:7-15.
https://api.semanticscholar.org/CorpusID:56559133
[4] Witkamp R F. Jelenlegi és jövőbeli kábítószer-célok a testtömeg-kezelésben[J]. Pharmaceutical Research, 2011, 28(8):1792-1818.DOI:10.1007/s11095-010-0341-1.
A termék csak kutatási célra használható:
