Avtor Cocer Peptides 
pred 25 dnevi
VSI ČLANKI IN INFORMACIJE O IZDELKIH NA TEJ SPLETNI STRANI SO SAMO ZA RAZŠIRJANJE INFORMACIJ IN IZOBRAŽEVALNE NAMENE.
Izdelki na tem spletnem mestu so namenjeni izključno in vitro raziskavam. Raziskave in vitro (latinsko: *in glass*, kar pomeni v stekleni posodi) se izvajajo zunaj človeškega telesa. Ti izdelki niso farmacevtski izdelki, Uprava ZDA za hrano in zdravila (FDA) jih ni odobrila in se ne smejo uporabljati za preprečevanje, zdravljenje ali zdravljenje katerega koli zdravstvenega stanja, bolezni ali bolezni. Zakonsko je strogo prepovedano vnašanje teh izdelkov v človeško ali živalsko telo v kakršni koli obliki.
Opredelitev AOD9604
AOD9604 je peptid, pridobljen iz C-terminalnega fragmenta človeškega rastnega hormona (hGH). Sestavljen je iz aminokislin 177–191 hGH, z dodatnim tirozinskim ostankom (Tyr), dodanim na N-terminalnem koncu peptida, tj. Tyr-hGH 177–191. Zaporedje aminokislin AOD9604 določa njegovo prostorsko konformacijo, kar posledično vpliva na njegove interakcije z različnimi receptorji in molekulami v telesu. Ostanek tirozina, dodan na N-koncu, lahko vpliva na stabilnost peptida v telesu, učinkovitost privzema celic in afiniteto vezave s specifičnimi receptorji. AOD9604 spada v razred peptidnih spojin, ki sodelujejo pri različnih fizioloških procesih v telesu, kot sta prenos signala in presnovna regulacija. Zaradi svojega specifičnega izvora in zgradbe ima AOD9604 edinstvene fiziološke funkcije, zlasti ima pomembne učinke pri uravnavanju metabolizma lipidov.
Mehanizem AOD9604 pri uravnavanju presnove lipidov
(1) Povezava z β-adrenergično potjo
Regulacija ekspresije β-adrenergičnih receptorjev: AOD9604 lahko vpliva na presnovo lipidov z interakcijo z β-adrenergično potjo, zlasti z regulacijo β(3)-adrenergičnega receptorja (β(3)-AR). Pri modelu debele miši se je po 14 zaporednih dneh intraperitonealne injekcije AOD9604 raven izražanja β(3)-AR RNA v adipocitih povečala. β(3)-AR je primarni lipolitični receptor v adipocitih in njegova povečana ekspresija spodbuja lipolizo. AOD9604 lahko poveča ekspresijo gena β(3)-AR z aktiviranjem povezanih signalnih poti in s tem poveča njegovo površinsko ekspresijo v celicah. Lahko vpliva na vezavo določenih transkripcijskih faktorjev na promotorsko regijo gena β(3)-AR in tako poveča učinkovitost iniciacije genske transkripcije.
Kaskadne reakcije aktivacije β-adrenergične poti: Ko se izražanje β(3)-AR poveča, se veže na ligande, da aktivira spodnje signalne poti. Aktivirani β(3)-AR se spaja z G proteini, kar vodi do aktivacije adenilat ciklaze, ki posledično poveča znotrajcelične ravni drugega prenašalca cikličnega adenozin monofosfata (cAMP). cAMP aktivira protein kinazo A (PKA), ki fosforilira in aktivira hormonsko občutljivo lipazo (HSL), ključni encim pri lipolizi, ki katalizira hidrolizo trigliceridov v maščobne kisline in glicerol, s čimer spodbuja lipolizo in uravnava metabolizem lipidov.
(2) Neposredni učinki neodvisni od β(3)-AR
Akutne eksperimentalne ugotovitve: V akutnih poskusih z mišmi z izločenim genom β(3)-AR je AOD9604 še vedno povečal porabo energije in oksidacijo maščob. To nakazuje, da regulativni učinek AOD9604 na metabolizem lipidov ni popolnoma odvisen od β (3) -AR. Čeprav specifični mehanizem še ni povsem razumljen, lahko obstajajo alternativne poti ali cilji neposrednega ukrepanja. AOD9604 lahko neposredno deluje na mitohondrije, vpliva na delovanje mitohondrijev in poveča β-oksidacijo maščobnih kislin. Mitohondriji so osrednja vozlišča celičnega energetskega metabolizma in β-oksidacija maščobnih kislin poteka znotraj mitohondrijev. AOD9604 lahko spodbuja vstop maščobnih kislin v mitohondrije in olajša oksidativno razgradnjo z uravnavanjem aktivnosti transportnih proteinov ali sorodnih encimov na mitohondrijski membrani, s čimer poveča porabo energije in oksidacijo maščobnih kislin.
Morebitne dodatne signalne poti: AOD9604 sodeluje tudi pri uravnavanju drugih signalnih poti. Lahko vpliva na aktivnost družine receptorjev, aktiviranih s proliferatorjem peroksisoma (PPAR). PPAR so razred jedrskih receptorjev, ki igrajo ključno regulativno vlogo pri metabolizmu lipidov, energijskem ravnovesju in vnetnih odzivih. AOD9604 lahko medsebojno deluje s PPAR, da uravnava izražanje njihovih ciljnih genov, s čimer vpliva na transkripcijo in prevajanje genov, povezanih s presnovo lipidov, in tako uravnava presnovo lipidov. Lahko tudi sodeluje pri uravnavanju insulinske signalne poti. Čeprav AOD9604 nima stranskih učinkov, ki povzročajo sladkorno bolezen, povezanih s hGH, lahko posredno vpliva na procese presnove lipidov s fino nastavitvijo insulinske signalne poti.
Učinki AOD9604
(1) Učinki na telesno težo in maščobo
Eksperimentalni dokazi na živalih: Pri modelu debele miši je dolgotrajno intraperitonealno injiciranje AOD9604 (14 dni kroničnega dajanja) pomembno zmanjšalo telesno težo in vsebnost telesne maščobe. To zmanjšanje telesne teže in maščobe je bilo povezano s povečanimi nivoji izražanja β(3)-AR RNA, kar kaže, da AOD9604 spodbuja lipolizo z uravnavanjem izražanja β(3)-AR, s čimer doseže zmanjšanje telesne teže in telesne maščobe. Natančneje, prišlo je do zmanjšanja teže podkožne in visceralne maščobe, skupaj s splošno izgubo teže. Med poskusom so redne meritve teže miši in natančne postmortalne meritve teže maščobnega tkiva pokazale, da so miši, zdravljene z AOD9604, pokazale znatno zmanjšano telesno težo in maso maščobe v primerjavi s kontrolno skupino, pri čemer je to zmanjšanje pokazalo trend, odvisen od odmerka.
Slika 2 Trenutni in prihodnji cilji zdravil pri uravnavanju telesne teže
Za zdravljenje debelosti pri ljudeh imajo učinki AOD9604 potencialno vrednost uporabe. Debelost je pomemben dejavnik tveganja za številne kronične bolezni, kot so bolezni srca in ožilja ter sladkorna bolezen, zato je zmanjšanje telesne teže in maščobe ključno za izboljšanje zdravstvenega stanja debelih bolnikov.
(2) Učinki na energetski metabolizem
Povečana poraba energije: AOD9604 poveča porabo energije tako pri normalnih miših kot pri miših z izločenim genom β(3)-AR. Pri normalnih miših je bila uporabljena posredna kalorimetrija za merjenje porabe kisika in proizvodnje ogljikovega dioksida, kar je razkrilo, da je AOD9604 znatno povečal stopnjo presnove energije. Ta učinek se pripisuje AOD9604, ki spodbuja lipolizo, pri čemer sproščene maščobne kisline služijo kot energijski substrati za oksidacijo in uporabo, s čimer se poveča poraba energije. Čeprav njegov mehanizem delovanja ni odvisen od β(3)-AR, so pri miših z izločitvijo β(3)-AR vseeno opazili povečanje porabe energije, kar dodatno dokazuje, da ima AOD9604 pot regulacije energetskega metabolizma, neodvisno od β(3)-AR.
Regulacija oksidacije maščob: AOD9604 pospešuje proces oksidacije maščob. V celičnih poskusih z uporabo radioaktivno označenih maščobnih kislin za sledenje njihovemu oksidativnemu metabolizmu je bilo ugotovljeno, da je bila hitrost oksidacije maščobnih kislin pospešena v celicah, zdravljenih z AOD9604. To ne samo pomaga zmanjšati skladiščenje maščobe, ampak tudi telesu zagotovi več energije. AOD9604 lahko poveča učinkovitost oksidacije maščobnih kislin z uravnavanjem mitohondrijske funkcije, povečanjem mitohondrijske biogeneze in aktivnosti. Spodbuja izražanje in aktivnost encimov, povezanih z oksidacijo maščobnih kislin v mitohondrijih, vključno s karnitin palmitoiltransferazo I (CPT-I), ki je ključni encim, ki omejuje hitrost za maščobne kisline, ki vstopajo v mitohondrije za oksidacijo. AOD9604 lahko spodbuja vstop maščobnih kislin v mitohondrije za oksidativno razgradnjo z uravnavanjem izražanja CPT-I.
(3) Učinki na presnovo lipidov v jetrih
Eksperimentalna študija presnove lipidov v jetrih na živalih: V modelu zamaščenih jeter miši so raziskovali učinke AOD9604 na presnovo lipidov v jetrih. Miši so bile razdeljene v kontrolno skupino, skupino za vadbo, skupino za vadbo + AOD9604 in skupino za zdravljenje samo z AOD9604. Rezultati so pokazali, da so bile ravni alanin aminotransferaze (ALT) v skupini, ki je jemala samo AOD9604, in skupini, ki je prejemala vadbo + AOD9604, bistveno nižje od tistih v kontrolni skupini, kar kaže, da ima AOD9604 določen zaščitni učinek na poškodbe jeter. To je mogoče pripisati AOD9604, ki uravnava metabolizem lipidov v jetrih, zmanjšuje kopičenje maščobe v jetrih, s čimer ublaži jetrno steatozo in vnetne odzive.
Učinki na jetrne encime in citokeratin-18 (CK18): Citokeratin-18 je biomarker, ki odraža apoptozo hepatocitov. V poskusu, čeprav skupina z monoterapijo z AOD9604 ni bistveno zmanjšala ravni CK18, tudi ni povzročila negativnih učinkov. To nakazuje, da lahko AOD9604 posredno vpliva na proces apoptoze jetrnih celic z uravnavanjem presnove lipidov v jetrih, s čimer do neke mere zaščiti jetrne celice pred poškodbami. AOD9604 lahko vzdržuje ravnovesje presnove lipidov v jetrih z uravnavanjem izražanja genov, povezanih s sintezo, transportom in razgradnjo lipidov v jetrih, s čimer zmanjša nenormalno kopičenje maščobe v jetrih.
Aplikacije AOD9604
(1) Potencialne uporabe pri zdravljenju debelosti
Prednosti in obeti: V primerjavi s tradicionalnimi zdravili za hujšanje ima AOD9604 več možnih prednosti. Nima stranskih učinkov, povezanih s sladkorno boleznijo, povezanih s hGH. hGH lahko povzroči neželene učinke, kot sta insulinska rezistenca in povišana raven glukoze v krvi, kadar se uporablja za zdravljenje debelosti. AOD9604 se s svojo edinstveno strukturno zasnovo izogiba tem stranskim učinkom. AOD9604 lahko posebej uravnava metabolizem lipidov, spodbuja razgradnjo maščob in poveča porabo energije, kar ponuja obetavne možnosti zdravljenja za bolnike z enostavno debelostjo. Njegov mehanizem delovanja vključuje več ravni, ne samo z regulacijo β-adrenergične poti, ampak tudi z mehanizmom, ki je neodvisen od β(3)-AR, kar zagotavlja celovitejši intervencijski pristop za zdravljenje debelosti.
(2) Možne uporabe pri zdravljenju bolezni jeter
Potencial za zdravljenje nealkoholne maščobne bolezni jeter (NAFLD): NAFLD je pogosta bolezen jeter, za katero je značilno prekomerno kopičenje maščobe v jetrih. V mišjem modelu bolezni zamaščenih jeter lahko AOD9604 uravnava presnovo lipidov v jetrih, zmanjša vsebnost maščobe v jetrih in izboljša označevalce delovanja jeter. AOD9604 ima določeno uporabno vrednost za zdravljenje NAFLD. Lahko zmanjša kopičenje maščobe v jetrih s spodbujanjem razgradnje in transporta maščobe v jetrih, s čimer ublaži jetrno steatozo in vnetne odzive. AOD9604 lahko uravnava tudi oksidativni stres in vnetne signalne poti v jetrih, kar dodatno ščiti jetrne celice pred poškodbami.
Zaključek
Kot peptid, pridobljen iz C-terminalne regije človeškega rastnega hormona, mehanizem delovanja AOD9604 pri uravnavanju metabolizma lipidov vključuje interakcije z β-adrenergično potjo in neposredne učinke, neodvisne od β(3)-AR. S temi mehanizmi AOD9604 učinkovito zmanjša telesno težo in telesno maščobo, poveča porabo energije, uravnava oksidacijo maščob in izboljša jetrno presnovo lipidov. Kar zadeva aplikacije, AOD9604 veliko obeta pri zdravljenju debelosti, športni medicini in bolezni jeter.
Viri
[1] Dehbashi M, Fathi M, Attarzadeh Hosseini SR, et al. Učinek osemtedenskega vzdržljivostnega treninga, injekcije somatropina in njegovega lipolitičnega fragmenta (AOD9604) na citokeratin-18 in jetrne encime miši, povzročene s poškodbo jeter zaradi diete z visoko vsebnostjo maščob [J]. Četrtletnik Horizont of Medical Sciences, 2021, 27: 502-517. DOI: 10.32598/hms.27.4.3513.1.
[2] Cox HD, Smeal SJ, Hughes CM et al. Detekcija in in vitro presnova AOD9604[J]. Testiranje in analiza zdravil, 2015,7(1):31-38.DOI:10.1002/dta.1715.
[3] Stier H, Vos E, Kenley D L. Varnost in prenašanje heksadekapeptida AOD9604 pri ljudeh [J]. Revija za endokrinologijo in metabolizem, 2013, 3: 7-15.
https://api.semanticscholar.org/CorpusID:56559133
[4] Witkamp R F. Trenutni in prihodnji cilji zdravil pri uravnavanju telesne teže [J]. Farmacevtske raziskave, 2011, 28 (8): 1792-1818. DOI: 10.1007 / s11095-010-0341-1.
Izdelek je na voljo samo za raziskovalno uporabo:
