Door Cocer Peptides 
25 dagen geleden
ALLE ARTIKELEN EN PRODUCTINFORMATIE DIE OP DEZE WEBSITE WORDEN VERSTREKT, ZIJN UITSLUITEND VOOR DE VERSPREIDING VAN INFORMATIE EN EDUCATIEVE DOELEINDEN.
De op deze website aangeboden producten zijn uitsluitend bedoeld voor in vitro onderzoek. In vitro onderzoek (Latijn: *in glas*, wat in glaswerk betekent) vindt plaats buiten het menselijk lichaam. Deze producten zijn geen farmaceutische producten, zijn niet goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en mogen niet worden gebruikt om een medische aandoening, ziekte of kwaal te voorkomen, behandelen of genezen. Het is bij wet ten strengste verboden om deze producten in welke vorm dan ook in het menselijk of dierlijk lichaam te introduceren.
Definitie van AOD9604
AOD9604 is een peptide afgeleid van het C-terminale fragment van menselijk groeihormoon (hGH). Het bestaat uit aminozuren 177–191 van hGH, met een extra tyrosineresidu (Tyr) toegevoegd aan het N-terminale uiteinde van het peptide, dwz Tyr-hGH 177–191. De aminozuursequentie van AOD9604 bepaalt de ruimtelijke conformatie, die op zijn beurt de interacties met verschillende receptoren en moleculen in het lichaam beïnvloedt. Het aan de N-terminus toegevoegde tyrosineresidu kan de stabiliteit van het peptide in het lichaam, de celopname-efficiëntie en de bindingsaffiniteit met specifieke receptoren beïnvloeden. AOD9604 behoort tot de klasse van peptideverbindingen, die deelnemen aan verschillende fysiologische processen in het lichaam, zoals signaaltransductie en metabolische regulatie. Vanwege zijn specifieke oorsprong en structuur bezit AOD9604 unieke fysiologische functies, en vertoont het met name significante effecten bij de regulering van het lipidenmetabolisme.
Mechanisme van AOD9604 bij het reguleren van het lipidenmetabolisme
(1) Associatie met de β-adrenerge route
Regulatie van de expressie van de β-adrenerge receptor: AOD9604 kan het lipidenmetabolisme beïnvloeden door interactie met de β-adrenerge route, vooral door de regulatie van de β(3)-adrenerge receptor (β(3)-AR). In een zwaarlijvig muismodel nam na 14 opeenvolgende dagen intraperitoneale injectie van AOD9604 het expressieniveau van β(3)-AR RNA in adipocyten toe. De β(3)-AR is de primaire lipolytische receptor in adipocyten, en de verhoogde expressie ervan bevordert de lipolyse. AOD9604 kan de expressie van het β(3)-AR-gen versterken door gerelateerde signaalroutes te activeren, waardoor de oppervlakte-expressie in cellen toeneemt. Het kan de binding van bepaalde transcriptiefactoren aan het promotorgebied van het β(3)-AR-gen beïnvloeden, waardoor de efficiëntie van de gentranscriptie-initiatie wordt verbeterd.
De trapsgewijze reacties van activering van de β-adrenerge route: wanneer de expressie van β(3)-AR toeneemt, bindt het zich aan liganden om stroomafwaartse signaalroutes te activeren. Geactiveerde β(3)-AR koppelt met G-eiwitten, wat leidt tot de activering van adenylaatcyclase, wat op zijn beurt de intracellulaire niveaus van het tweede boodschapper cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP) verhoogt. cAMP activeert proteïnekinase A (PKA), dat hormoongevoelige lipase (HSL) fosforyleert en activeert, een sleutelenzym bij de lipolyse dat de hydrolyse van triglyceriden in vetzuren en glycerol katalyseert, waardoor de lipolyse wordt bevorderd en het lipidenmetabolisme wordt gereguleerd.
(2) Directe effecten onafhankelijk van β(3)-AR
Acute experimentele bevindingen: In acute experimenten met β(3)-AR-gen-knock-out muizen verhoogde AOD9604 nog steeds het energieverbruik en de vetoxidatie. Dit suggereert dat het regulerende effect van AOD9604 op het lipidenmetabolisme niet volledig afhankelijk is van β(3)-AR. Hoewel het specifieke mechanisme nog niet volledig wordt begrepen, kunnen er alternatieve trajecten of directe actiedoelen bestaan. AOD9604 kan rechtstreeks inwerken op de mitochondriën, waardoor de mitochondriale functie wordt beïnvloed en de β-oxidatie van vetzuren wordt versterkt. Mitochondria zijn de centrale knooppunten van het cellulaire energiemetabolisme, en β-oxidatie van vetzuren vindt plaats in de mitochondriën. AOD9604 kan de toegang van vetzuren tot de mitochondriën bevorderen en oxidatieve afbraak vergemakkelijken door de activiteit van transporteiwitten of verwante enzymen op het mitochondriale membraan te reguleren, waardoor het energieverbruik en de vetzuuroxidatie toenemen.
Potentiële aanvullende signaalroutes: AOD9604 is ook betrokken bij het reguleren van andere signaalroutes. Het kan de activiteit van de peroxisoomproliferator-geactiveerde receptorfamilie (PPAR) beïnvloeden. PPAR's zijn een klasse van nucleaire receptoren die een cruciale regulerende rol spelen bij het lipidenmetabolisme, de energiebalans en ontstekingsreacties. AOD9604 kan interageren met PPAR's om de expressie van hun doelgenen te reguleren, waardoor de transcriptie en translatie van aan lipidenmetabolisme gerelateerde genen wordt beïnvloed, waardoor het lipidenmetabolisme wordt gereguleerd. Het kan ook deelnemen aan de regulering van de insulinesignaleringsroute. Hoewel AOD9604 niet de diabetes-inducerende bijwerkingen heeft die geassocieerd zijn met hGH, kan het indirect de lipidenmetabolismeprocessen beïnvloeden door de insulinesignaleringsroute te verfijnen.
De effecten van AOD9604
(1) Effecten op lichaamsgewicht en vet
Dierexperimenteel bewijs: In een zwaarlijvig muismodel verminderde langdurige intraperitoneale injectie van AOD9604 (14 dagen chronische toediening) het lichaamsgewicht en het lichaamsvetgehalte aanzienlijk. Deze vermindering van lichaamsgewicht en vet ging gepaard met verhoogde β(3)-AR RNA-expressieniveaus, wat erop wijst dat AOD9604 de lipolyse bevordert door de β(3)-AR-expressie te reguleren, waardoor een vermindering van het lichaamsgewicht en het lichaamsvet wordt bereikt. Concreet was er een vermindering van het gewicht van het onderhuidse en viscerale vet, samen met een algemeen gewichtsverlies. Tijdens het experiment bleek uit regelmatige metingen van het gewicht van de muis en nauwkeurige post-mortem metingen van het gewicht van het vetweefsel dat met AOD9604 behandelde muizen een significant verminderd lichaamsgewicht en vetgewicht vertoonden in vergelijking met de controlegroep, waarbij deze vermindering een dosisafhankelijke trend vertoonde.
Figuur 2 Huidige en toekomstige medicijndoelen op het gebied van gewichtsbeheersing
Voor de behandeling van menselijke obesitas hebben de effecten van AOD9604 potentiële toepassingswaarde. Obesitas is een belangrijke risicofactor voor veel chronische ziekten, zoals hart- en vaatziekten en diabetes, en het verminderen van lichaamsgewicht en vetgehalte is cruciaal voor het verbeteren van de gezondheidstoestand van patiënten met obesitas.
(2) Effecten op het energiemetabolisme
Verhoogd energieverbruik: AOD9604 verhoogt het energieverbruik bij zowel normale muizen als β(3)-AR-gen knock-out muizen. Bij normale muizen werd indirecte calorimetrie gebruikt om het zuurstofverbruik en de kooldioxideproductie te meten, waaruit bleek dat AOD9604 het energiemetabolisme aanzienlijk verhoogde. Dit effect wordt toegeschreven aan het feit dat AOD9604 de lipolyse bevordert, waarbij de vrijgekomen vetzuren dienen als energiesubstraten voor oxidatie en gebruik, waardoor het energieverbruik toeneemt. Bij β(3)-AR knock-out muizen werd, hoewel het werkingsmechanisme niet afhankelijk is van β(3)-AR, toch een toename van het energieverbruik waargenomen, wat verder aantoont dat AOD9604 een reguleringsroute voor het energiemetabolisme heeft die onafhankelijk is van β(3)-AR.
Regulatie van vetoxidatie: AOD9604 verbetert het vetoxidatieproces. In cellulaire experimenten, waarbij radioactief gelabelde vetzuren werden gebruikt om hun oxidatieve metabolisme te volgen, werd gevonden dat de snelheid van vetzuuroxidatie werd versneld in cellen die waren behandeld met AOD9604. Dit helpt niet alleen de vetopslag te verminderen, maar geeft het lichaam ook meer energie. AOD9604 kan de vetzuuroxidatie-efficiëntie verbeteren door de mitochondriale functie te reguleren en de mitochondriale biogenese en activiteit te verhogen. Het bevordert de expressie en activiteit van enzymen die verband houden met vetzuuroxidatie in de mitochondriën, waaronder carnitinepalmitoyltransferase I (CPT-I), het belangrijkste snelheidsbeperkende enzym voor vetzuren die de mitochondriën binnenkomen voor oxidatie. AOD9604 kan de toegang van vetzuren tot de mitochondriën bevorderen voor oxidatieve afbraak door de CPT-I-expressie op te reguleren.
(3) Effecten op het lipidenmetabolisme in de lever
Dierexperimenteel onderzoek naar vetmetabolisme in de lever: In een muizenleververvettingmodel werden de effecten van AOD9604 op het vetmetabolisme in de lever onderzocht. Muizen werden verdeeld in een controlegroep, een oefengroep, een oefengroep + AOD9604-groep en een behandelingsgroep met alleen AOD9604. De resultaten toonden aan dat de alanineaminotransferase (ALT)-waarden in de groep met alleen AOD9604 en de groep met inspanning + AOD9604 aanzienlijk lager waren dan die in de controlegroep, wat erop wijst dat AOD9604 een zeker beschermend effect heeft op leverschade. Dit kan worden toegeschreven aan het feit dat AOD9604 het lipidenmetabolisme in de lever reguleert, waardoor de vetophoping in de lever wordt verminderd, waardoor hepatische steatose en ontstekingsreacties worden verlicht.
Effecten op leverenzymen en cytokeratine-18 (CK18): Cytokeratine-18 is een biomarker die apoptose van hepatocyten weerspiegelt. Hoewel de AOD9604-monotherapiegroep in het experiment de CK18-waarden niet significant verlaagde, veroorzaakte het ook geen negatieve effecten. Dit suggereert dat AOD9604 indirect het apoptoseproces van levercellen kan beïnvloeden door het lipidenmetabolisme in de lever te reguleren, waardoor levercellen tot op zekere hoogte tegen schade worden beschermd. AOD9604 kan het evenwicht van het lipidenmetabolisme in de lever in stand houden door de expressie te reguleren van genen die verband houden met de synthese, het transport en de afbraak van lipiden in de lever, waardoor abnormale vetophoping in de lever wordt verminderd.
Toepassingen van AOD9604
(1) Potentiële toepassingen bij de behandeling van obesitas
Voordelen en vooruitzichten: Vergeleken met traditionele afslankmedicijnen heeft AOD9604 verschillende potentiële voordelen. Het heeft niet de diabetesgerelateerde bijwerkingen die met hGH gepaard gaan. hGH kan bijwerkingen veroorzaken zoals insulineresistentie en verhoogde bloedsuikerspiegels wanneer het wordt gebruikt om obesitas te behandelen. AOD9604 vermijdt deze bijwerkingen door zijn unieke structurele ontwerp. AOD9604 kan specifiek het lipidenmetabolisme reguleren, de vetafbraak bevorderen en het energieverbruik verhogen, wat veelbelovende behandelingsvooruitzichten biedt voor patiënten met eenvoudige obesitas. Het werkingsmechanisme omvat meerdere niveaus, niet alleen door regulatie van de β-adrenerge route, maar ook door een mechanisme dat onafhankelijk is van β(3)-AR, waardoor een meer alomvattende interventieaanpak voor de behandeling van obesitas ontstaat.
(2) Potentiële toepassingen bij de behandeling van leverziekten
Potentieel voor de behandeling van niet-alcoholische leververvetting (NAFLD): NAFLD is een veel voorkomende leverziekte die wordt gekenmerkt door overmatige vetophoping in de lever. In een muismodel voor leververvetting kan AOD9604 het lipidenmetabolisme in de lever reguleren, het vetgehalte in de lever verlagen en de markers van de leverfunctie verbeteren. AOD9604 heeft een bepaalde toepassingswaarde voor de behandeling van NAFLD. Het kan de vetophoping in de lever verminderen door de afbraak en het transport van vet in de lever te bevorderen, waardoor hepatische steatose en ontstekingsreacties worden verlicht. AOD9604 kan ook oxidatieve stress en ontstekingssignaleringsroutes in de lever reguleren, waardoor levercellen verder worden beschermd tegen schade.
Conclusie
Als een peptide afgeleid van het C-terminale gebied van menselijk groeihormoon, omvat het werkingsmechanisme van AOD9604 bij het reguleren van het lipidenmetabolisme interacties met de β-adrenerge route en directe effecten onafhankelijk van β(3)-AR. Via deze mechanismen vermindert AOD9604 effectief het lichaamsgewicht en het lichaamsvet, verhoogt het het energieverbruik, reguleert het de vetoxidatie en verbetert het het vetmetabolisme in de lever. Wat de toepassingen betreft, is AOD9604 veelbelovend bij de behandeling van obesitas, sportgeneeskunde en leverziekten.
Bronnen
[1] Dehbashi M, Fathi M, Attarzadeh Hosseini SR, et al. Het effect van acht weken duurtraining, somatropine-injectie en het lipolytische fragment ervan (AOD9604) op cytokeratine-18 en leverenzymen van door muizen veroorzaakte leverschade als gevolg van een vetrijk dieet [J]. Quarterly of the Horizon of Medical Sciences, 2021,27:502-517.DOI:10.32598/hms.27.4.3513.1.
[2] Cox HD, Smeal SJ, Hughes CM, et al. Detectie en in vitro metabolisme van AOD9604[J]. Drugstests en -analyse, 2015,7(1):31-38.DOI:10.1002/dta.1715.
[3] Stier H, Vos E, Kenley DL. Veiligheid en verdraagbaarheid van het hexadecapeptide AOD9604 bij mensen [J]. Journal of Endocrinologie en Metabolisme, 2013,3:7-15.
https://api.semanticscholar.org/CorpusID:56559133
[4] Witkamp RF. Huidige en toekomstige medicijndoelstellingen voor gewichtsbeheersing [J]. Farmaceutisch onderzoek, 2011,28(8):1792-1818.DOI:10.1007/s11095-010-0341-1.
Product alleen beschikbaar voor onderzoeksgebruik:
