מאת Cocer Peptides 
לפני 25 ימים
כל המאמרים ומידע המוצר המסופקים באתר אינטרנט זה מיועדים אך ורק להפצת מידע ולמטרות חינוכיות.
המוצרים המסופקים באתר זה מיועדים אך ורק למחקר במבחנה. מחקר במבחנה (בלטינית: *בזכוכית*, כלומר בכלי זכוכית) מתבצע מחוץ לגוף האדם. מוצרים אלה אינם תרופות, לא אושרו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), ואסור להשתמש בהם כדי למנוע, לטפל או לרפא כל מצב רפואי, מחלה או מחלה. חל איסור מוחלט על פי חוק להחדיר מוצרים אלה לגוף האדם או החיה בכל צורה שהיא.
הגדרה של AOD9604
AOD9604 הוא פפטיד המופק מהמקטע C-terminal של הורמון הגדילה האנושי (hGH). הוא מורכב מחומצות אמינו 177-191 של hGH, עם שארית טירוזין נוספת (Tyr) נוספת בקצה ה-N-טרמינלי של הפפטיד, כלומר, Tyr-hGH 177-191. רצף חומצות האמינו של AOD9604 קובע את המבנה המרחבי שלו, אשר בתורו משפיע על האינטראקציות שלו עם קולטנים ומולקולות שונות בגוף. שאריות הטירוזין שנוספו בקצה ה-N עשויות להשפיע על יציבות הפפטיד בגוף, יעילות קליטת התאים וזיקה של קישור לקולטנים ספציפיים. AOD9604 שייך למחלקה של תרכובות פפטידים, המשתתפות בתהליכים פיזיולוגיים שונים בגוף, כגון העברת אותות וויסות מטבולי. בשל המקור והמבנה הספציפיים שלו, ל-AOD9604 יש פונקציות פיזיולוגיות ייחודיות, במיוחד המראה השפעות משמעותיות בוויסות חילוף החומרים של שומנים.
מנגנון של AOD9604 בוויסות חילוף החומרים של שומנים
(1) קשר למסלול ה-β-אדרנרגי
ויסות של ביטוי קולטן β-אדרנרגי: AOD9604 עשוי להשפיע על חילוף החומרים של שומנים על ידי אינטראקציה עם המסלול β-אדרנרגי, במיוחד באמצעות ויסות הקולטן β(3)-אדרנרגי (β(3)-AR). במודל של עכברים שמנים, לאחר 14 ימים רצופים של הזרקה תוך-צפקית של AOD9604, רמת הביטוי של β(3)-AR RNA באדיפוציטים עלתה. ה-β(3)-AR הוא הקולטן הליפוליטי העיקרי באדיפוציטים, והביטוי המוגבר שלו מקדם ליפוליזה. AOD9604 עשוי לשפר את הביטוי של הגן β(3)-AR על ידי הפעלת מסלולי איתות קשורים, ובכך להגביר את ביטוי פני השטח שלו בתאים. זה עשוי להשפיע על הקישור של גורמי שעתוק מסוימים לאזור המקדם של הגן β(3)-AR, ובכך לשפר את היעילות של התחלת שעתוק גנים.
התגובות המדורגות של הפעלת מסלול β-אדרנרגי: כאשר ביטוי β(3)-AR עולה, הוא נקשר לליגנדים כדי להפעיל מסלולי איתות במורד הזרם. β(3)-AR מופעל משתלב עם חלבוני G, מה שמוביל להפעלה של adenylate cyclase, אשר בתורו מעלה את הרמות התוך-תאיות של האדנוזין מונופוספט (cAMP) מחזורי שליח השני. cAMP מפעיל חלבון קינאז A (PKA), אשר מזרחן ומפעיל ליפאז רגיש להורמונים (HSL), אנזים מפתח בליפוליזה המזרז את ההידרוליזה של טריגליצרידים לחומצות שומן וגליצרול, ובכך מקדם ליפוליזה ומווסת את חילוף החומרים של שומנים.
(2) השפעות ישירות בלתי תלויות ב-β(3)-AR
ממצאים ניסויים חריפים: בניסויים חריפים עם עכברי גן נוק-אאוט מסוג β(3)-AR, AOD9604 עדיין הגביר את הוצאת האנרגיה ואת חמצון השומן. זה מצביע על כך שההשפעה הרגולטורית של AOD9604 על חילוף החומרים של שומנים אינה תלויה לחלוטין ב-β(3)-AR. למרות שהמנגנון הספציפי עדיין לא מובן במלואו, מסלולים חלופיים או יעדי פעולה ישירים עשויים להתקיים. AOD9604 עשוי לפעול ישירות על המיטוכונדריה, להשפיע על תפקוד המיטוכונדריה ולשפר את חמצון ה-β של חומצות שומן. המיטוכונדריה הן המוקדים המרכזיים של חילוף החומרים באנרגיה התאית, וחמצון חומצת שומן β מתרחשת בתוך המיטוכונדריה. AOD9604 יכול לקדם כניסת חומצות שומן למיטוכונדריה ולהקל על פירוק חמצוני על ידי ויסות הפעילות של חלבוני הובלה או אנזימים קשורים על הממברנה המיטוכונדריה, ובכך להגדיל את הוצאת האנרגיה ואת חמצון חומצות השומן.
מסלולי איתות פוטנציאליים נוספים: AOD9604 מעורב גם בוויסות מסלולי איתות אחרים. זה יכול להשפיע על הפעילות של משפחת הקולטנים המופעלים על ידי פרוקסיזום (PPAR). PPARs הם סוג של קולטנים גרעיניים הממלאים תפקיד רגולטורי מכריע במטבוליזם של שומנים, מאזן אנרגיה ותגובות דלקתיות. AOD9604 יכול לקיים אינטראקציה עם PPARs כדי לווסת את הביטוי של גני המטרה שלהם, ובכך להשפיע על התעתיק והתרגום של גנים הקשורים למטבוליזם של שומנים, ובכך לווסת את חילוף החומרים השומנים. זה עשוי גם להשתתף בוויסות מסלול האותות של אינסולין. למרות של-AOD9604 אין את תופעות הלוואי המעוררות סוכרת הקשורות ל-hGH, הוא עשוי להשפיע בעקיפין על תהליכי חילוף החומרים של שומנים על ידי כוונון עדין של מסלול איתות האינסולין.
ההשפעות של AOD9604
(1) השפעות על משקל הגוף והשומן
עדויות ניסוי בבעלי חיים: במודל של עכברים עם השמנת יתר, הזרקה תוך-צפקית ארוכת טווח של AOD9604 (14 ימים של מתן כרוני) הפחיתה משמעותית את משקל הגוף ואת תכולת השומן בגוף. הפחתה זו במשקל הגוף והשומן הייתה קשורה לעלייה ברמות ביטוי RNA β(3)-AR, מה שמעיד על כך ש-AOD9604 מקדם ליפוליזה על ידי ויסות ביטוי β(3)-AR, ובכך משיג הפחתה במשקל הגוף ובשומן הגוף. באופן ספציפי, הייתה ירידה במשקל השומן התת עורי והקרבי, יחד עם ירידה כללית במשקל. במהלך הניסוי, מדידות קבועות של משקל העכבר ומדידות שלאחר המוות מדויקות של משקל רקמת השומן גילו כי עכברים שטופלו ב-AOD9604 הפגינו משקל גוף ומשקל שומן מופחת משמעותית בהשוואה לקבוצת הביקורת, כאשר הפחתה זו הראתה מגמה תלוית מינון.
איור 2 יעדי תרופות נוכחיים ועתידיים בניהול משקל
לטיפול בהשמנת יתר אנושית, ההשפעות של AOD9604 מחזיקות ערך יישום פוטנציאלי. השמנת יתר היא גורם סיכון חשוב למחלות כרוניות רבות כמו מחלות לב וכלי דם וסוכרת, והפחתת משקל הגוף והשומן חיונית לשיפור המצב הבריאותי של חולים שמנים.
(2) השפעות על חילוף החומרים באנרגיה
הוצאות אנרגיה מוגברת: AOD9604 מגדיל את הוצאת האנרגיה הן בעכברים רגילים והן בעכברי נוקאאוט בגן β(3)-AR. בעכברים רגילים, קלומטריה עקיפה שימשה למדידת צריכת חמצן וייצור פחמן דו חמצני, וחשפה כי AOD9604 העלה משמעותית את קצב חילוף החומרים באנרגיה. השפעה זו מיוחסת ל-AOD9604 המעודדת ליפוליזה, כאשר חומצות השומן המשתחררות משמשות כמצעי אנרגיה לחמצון וניצול, ובכך מגדילות את הוצאת האנרגיה. בעכברי נוקאאוט β(3)-AR, למרות שמנגנון הפעולה שלו אינו תלוי ב-β(3)-AR, עדיין נצפתה עלייה בהוצאה האנרגטית, מה שמוכיח עוד כי ל-AOD9604 יש מסלול ויסות מטבוליזם אנרגטי שאינו תלוי ב-β(3)-AR.
ויסות חמצון השומן: AOD9604 משפר את תהליך חמצון השומן. בניסויים תאיים, תוך שימוש בחומצות שומן מסומנות רדיואקטיביות כדי לעקוב אחר חילוף החומרים החמצוני שלהן, נמצא כי קצב חמצון חומצות השומן הואץ בתאים שטופלו ב-AOD9604. זה לא רק עוזר להפחית את אחסון השומן אלא גם מספק לגוף יותר אנרגיה. AOD9604 עשוי לשפר את יעילות חמצון חומצות השומן על ידי ויסות תפקוד המיטוכונדריה, הגדלת הביוגנזה והפעילות המיטוכונדריה. הוא מקדם את הביטוי והפעילות של אנזימים הקשורים לחמצון חומצות שומן במיטוכונדריה, כולל קרניטין פלמיטוילטרנספראז I (CPT-I), שהוא האנזים המגביל את הקצב עבור חומצות שומן הנכנסות למיטוכונדריה לצורך חמצון. AOD9604 עשוי לקדם כניסת חומצות שומן למיטוכונדריה לפירוק חמצוני על ידי הגברת ביטוי CPT-I.
(3) השפעות על חילוף החומרים של שומנים בכבד
מחקר ניסוי בבעלי חיים: במודל של כבד שומני עכברים, נחקרו ההשפעות של AOD9604 על חילוף החומרים של שומנים בכבד. עכברים חולקו לקבוצת ביקורת, קבוצת פעילות גופנית, קבוצת פעילות גופנית + AOD9604 וקבוצת טיפול AOD9604 בלבד. התוצאות הראו שרמות ה-Alanine aminotransferase (ALT) בקבוצת AOD9604 בלבד ובקבוצת פעילות גופנית + AOD9604 היו נמוכות משמעותית מאלה בקבוצת הביקורת, מה שמעיד על כך של-AOD9604 יש השפעה מגנה מסוימת על נזק לכבד. ניתן לייחס זאת ל-AOD9604 המווסת את חילוף החומרים של שומנים בכבד, מפחית את הצטברות השומן בכבד, ובכך מקל על סטאטוזיס כבד ותגובות דלקתיות.
השפעות על אנזימי כבד וציטוקרטין-18 (CK18): ציטוקרטין-18 הוא סמן ביולוגי המשקף אפופטוזיס הפטוציטים. בניסוי, למרות שקבוצת המונותרפיה AOD9604 לא הפחיתה משמעותית את רמות ה-CK18, היא גם לא יצרה השפעות שליליות. זה מצביע על כך ש-AOD9604 עשוי להשפיע בעקיפין על תהליך האפופטוזיס של תאי כבד על ידי ויסות חילוף החומרים של שומנים בכבד, ובכך להגן על תאי הכבד מנזק במידה מסוימת. AOD9604 עשוי לשמור על האיזון של חילוף החומרים של שומנים בכבד על ידי ויסות הביטוי של גנים הקשורים לסינתזת שומנים, הובלה ופירוק בכבד, ובכך להפחית הצטברות שומן לא תקינה בכבד.
יישומים של AOD9604
(1) יישומים פוטנציאליים בטיפול בהשמנת יתר
יתרונות וסיכויים: בהשוואה לתרופות מסורתיות להורדה במשקל, ל-AOD9604 יש מספר יתרונות פוטנציאליים. אין לו את תופעות הלוואי הקשורות לסוכרת הקשורות ל-hGH. hGH עלול לגרום לתגובות שליליות כגון תנגודת לאינסולין ורמות גלוקוז גבוהות בדם כאשר משתמשים בו לטיפול בהשמנת יתר. AOD9604 נמנע מתופעות הלוואי הללו באמצעות העיצוב המבני הייחודי שלו. AOD9604 יכול לווסת ספציפית את חילוף החומרים של שומנים, לקדם פירוק שומנים ולהגדיל את הוצאת האנרגיה, ומציע סיכויי טיפול מבטיחים לחולים עם השמנת יתר פשוטה. מנגנון הפעולה שלו כרוך במספר רמות, לא רק באמצעות ויסות של המסלול β-אדרנרגי אלא גם באמצעות מנגנון בלתי תלוי ב-β(3)-AR, המספק גישת התערבות מקיפה יותר לטיפול בהשמנת יתר.
(2) יישומים פוטנציאליים בטיפול במחלות כבד
פוטנציאל לטיפול במחלת כבד שומני לא אלכוהולי (NAFLD): NAFLD היא מחלת כבד שכיחה המאופיינת בהצטברות יתר של שומן בכבד. במודל עכבר של מחלת כבד שומני, AOD9604 יכול לווסת את חילוף החומרים של שומנים בכבד, להפחית את תכולת השומן בכבד ולשפר סמני תפקודי כבד. ל-AOD9604 יש ערך יישום מסוים לטיפול ב-NAFLD. זה יכול להפחית את הצטברות השומן בכבד על ידי קידום פירוק והובלה של שומן בתוך הכבד, ובכך להקל על סטאטוזיס הכבד ותגובות דלקתיות. AOD9604 יכול גם לווסת מתח חמצוני ומסלולי איתות דלקתיים בתוך הכבד, ולהגן עוד יותר על תאי הכבד מנזק.
מַסְקָנָה
כפפטיד שמקורו באזור C-terminal של הורמון הגדילה האנושי, מנגנון הפעולה של AOD9604 בוויסות חילוף החומרים של שומנים כרוך באינטראקציות עם המסלול β-אדרנרגי והשפעות ישירות ללא תלות ב-β(3)-AR. באמצעות מנגנונים אלו, AOD9604 מפחית ביעילות את משקל הגוף ושומן הגוף, מגביר את הוצאת האנרגיה, מווסת את חמצון השומן ומשפר את חילוף החומרים של שומנים בכבד. מבחינת יישומים, AOD9604 מחזיק בהבטחה משמעותית בטיפול בהשמנת יתר, רפואת ספורט ומחלות כבד.
מקורות
[1] Dehbashi M, Fathi M, Attarzadeh Hosseini SR, et al. ההשפעה של אימוני סיבולת שמונה שבועות, הזרקת סומטרופין והשבר הליפוליטי שלו (AOD9604) על ציטוקרטין-18 ואנזימי כבד של עכברים שנגרמו לנזק לכבד עקב דיאטה עתירת שומן[J]. רבעון של אופק מדעי הרפואה, 2021,27:502-517.DOI:10.32598/hms.27.4.3513.1.
[2] Cox HD, Smeal SJ, Hughes CM, et al. זיהוי ומטבוליזם במבחנה של AOD9604[J]. בדיקות וניתוח סמים, 2015,7(1):31-38.DOI:10.1002/dta.1715.
[3] Stier H, Vos E, Kenley D L. Safety and Tolerability of the Hexadecapeptide AOD9604 in Humans[J]. כתב עת לאנדוקרינולוגיה ומטבוליזם, 2013,3:7-15.
https://api.semanticscholar.org/CorpusID:56559133
[4] Witkamp R F. יעדי תרופות נוכחיים ועתידיים בניהול משקל[J]. Pharmaceutical Research, 2011,28(8):1792-1818.DOI:10.1007/s11095-010-0341-1.
מוצר זמין לשימוש מחקר בלבד:
