Cocer Peptides tərəfindən 
25 gün əvvəl
BU SAYFADƏ TƏQDİM EDİLƏN BÜTÜN MƏQALƏLƏR VƏ MƏHSUL HAQQINDA MƏLUMAT YALNIZ MƏLUMATIN YAYILMASI VƏ MƏHSUL MƏQSƏDLƏRİ ÜÇÜNDÜR.
Bu veb-saytda təqdim olunan məhsullar yalnız in vitro tədqiqat üçün nəzərdə tutulub. In vitro tədqiqat (latınca: *şüşədə*, şüşə qabda deməkdir) insan orqanizmindən kənarda aparılır. Bu məhsullar əczaçılıq məhsulları deyil, ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) tərəfindən təsdiqlənməyib və hər hansı tibbi vəziyyəti, xəstəlik və ya xəstəliyin qarşısını almaq, müalicə etmək və ya müalicə etmək üçün istifadə edilməməlidir. Bu məhsulların insan və ya heyvan orqanizminə hər hansı formada daxil edilməsi qanunla qəti qadağandır.
AOD9604 tərifi
AOD9604 insan böyümə hormonunun (hGH) C-terminal fraqmentindən əldə edilən peptiddir. O, 177-191 hGH amin turşularından ibarətdir və peptidin N-terminal ucunda əlavə tirozin qalığı (Tyr), yəni Tyr-hGH 177-191 əlavə olunur. AOD9604-ün amin turşusu ardıcıllığı onun məkan konformasiyasını müəyyən edir ki, bu da öz növbəsində bədənin müxtəlif reseptorları və molekulları ilə qarşılıqlı təsirinə təsir göstərir. N-terminusda əlavə edilən tirozin qalığı orqanizmdə peptidin sabitliyinə, hüceyrənin qəbulunun səmərəliliyinə və spesifik reseptorlarla bağlanma yaxınlığına təsir göstərə bilər. AOD9604 siqnal ötürülməsi və metabolik tənzimləmə kimi orqanizmdə müxtəlif fizioloji proseslərdə iştirak edən peptid birləşmələri sinfinə aiddir. Xüsusi mənşəyi və quruluşu sayəsində AOD9604 unikal fizioloji funksiyalara malikdir, xüsusilə də lipid metabolizmasının tənzimlənməsində əhəmiyyətli təsir göstərir.
Lipid metabolizmasının tənzimlənməsində AOD9604 mexanizmi
(1) β-adrenergik yol ilə birləşmə
β-adrenergik reseptorların ifadəsinin tənzimlənməsi: AOD9604, β-adrenergik yol ilə, xüsusən də β(3)-adrenergik reseptorun (β(3)-AR) tənzimlənməsi yolu ilə qarşılıqlı təsir göstərərək lipid mübadiləsinə təsir göstərə bilər. Obez siçan modelində, 14 gün ardıcıl olaraq AOD9604 intraperitoneal inyeksiyasından sonra adipositlərdə β(3)-AR RNT-nin ifadə səviyyəsi artmışdır. β(3)-AR adipositlərdə əsas lipolitik reseptordur və onun artan ifadəsi lipolizi təşviq edir. AOD9604 əlaqəli siqnal yollarını aktivləşdirməklə β(3)-AR geninin ifadəsini gücləndirə bilər və bununla da hüceyrələrdə onun səthi ifadəsini artırır. O, müəyyən transkripsiya faktorlarının β(3)-AR geninin promotor bölgəsinə bağlanmasına təsir göstərə bilər və bununla da gen transkripsiyasının başlanmasının effektivliyini artırır.
β-adrenergik yolun aktivləşməsinin kaskad reaksiyaları: β(3)-AR ifadəsi artdıqda, aşağı axın siqnal yollarını aktivləşdirmək üçün liqandlara bağlanır. Aktivləşdirilmiş β(3)-AR G zülalları ilə birləşərək adenilat siklazanın aktivləşməsinə gətirib çıxarır ki, bu da öz növbəsində ikinci messenger siklik adenozin monofosfatın (cAMP) hüceyrədaxili səviyyələrini artırır. cAMP, trigliseridlərin yağ turşularına və qliserinə hidrolizini kataliz edən lipolizdə əsas ferment olan hormona həssas lipazanı (HSL) fosforlaşdıran və aktivləşdirən protein kinaz A (PKA) aktivləşdirir, bununla da lipolizi təşviq edir və lipid mübadiləsini tənzimləyir.
(2) β(3)-AR-dan asılı olmayan birbaşa təsirlər
Kəskin eksperimental tapıntılar: β(3)-AR gen-nokaut siçanları ilə aparılan kəskin təcrübələrdə AOD9604 hələ də enerji xərclərini və yağ oksidləşməsini artırdı. Bu, AOD9604-ün lipid mübadiləsinə tənzimləyici təsirinin β(3)-AR-dan tamamilə asılı olmadığını göstərir. Xüsusi mexanizm hələ tam başa düşülməsə də, alternativ yollar və ya birbaşa fəaliyyət hədəfləri mövcud ola bilər. AOD9604 birbaşa mitoxondriyaya təsir edə bilər, mitoxondrial funksiyaya təsir göstərir və yağ turşularının β-oksidləşməsini gücləndirir. Mitoxondriyalar hüceyrə enerji mübadiləsinin mərkəzi mərkəzləridir və yağ turşularının β-oksidləşməsi mitoxondriya daxilində baş verir. AOD9604 yağ turşularının mitoxondriyaya daxil olmasını təşviq edə və mitoxondrial membranda nəqliyyat zülallarının və ya əlaqəli fermentlərin fəaliyyətini tənzimləməklə oksidləşdirici deqradasiyanı asanlaşdıra bilər, bununla da enerji xərclərini və yağ turşularının oksidləşməsini artırır.
Potensial əlavə siqnal yolları: AOD9604 digər siqnal yollarının tənzimlənməsində də iştirak edir. Peroksizom proliferatoru ilə aktivləşdirilmiş reseptor (PPAR) ailəsinin fəaliyyətinə təsir göstərə bilər. PPAR-lar lipid mübadiləsində, enerji balansında və iltihablı reaksiyalarda mühüm tənzimləyici rol oynayan nüvə reseptorları sinfidir. AOD9604, hədəf genlərinin ifadəsini tənzimləmək üçün PPAR-larla qarşılıqlı əlaqədə ola bilər, bununla da lipid metabolizması ilə əlaqəli genlərin transkripsiyasına və tərcüməsinə təsir göstərir və bununla da lipid metabolizmasını tənzimləyir. O, həmçinin insulin siqnal yolunun tənzimlənməsində iştirak edə bilər. AOD9604-ün hGH ilə əlaqəli diabetə səbəb olan yan təsirləri olmasa da, insulin siqnal yolunu incə tənzimləməklə dolayı yolla lipid mübadiləsi proseslərinə təsir göstərə bilər.
AOD9604-ün Təsirləri
(1) Bədən çəkisi və yağa təsirləri
Heyvanların eksperimental sübutu: Obez siçan modelində, uzunmüddətli AOD9604 intraperitoneal inyeksiya (14 gün xroniki administrasiya) bədən çəkisini və bədən yağ tərkibini əhəmiyyətli dərəcədə azaldır. Bədən çəkisi və yağdakı bu azalma β(3)-AR RNT ifadə səviyyələrinin artması ilə əlaqələndirilmişdir ki, AOD9604 β(3)-AR ifadəsini tənzimləməklə lipolizi təşviq edir və bununla da bədən çəkisi və bədən yağında azalmalara nail olur. Xüsusilə, ümumi çəki itkisi ilə birlikdə dərialtı və visseral yağ çəkisində azalma oldu. Təcrübə zamanı siçan çəkisinin müntəzəm ölçülməsi və yağ toxumasının çəkisinin dəqiq ölümdən sonra ölçülməsi AOD9604 ilə müalicə olunan siçanların nəzarət qrupu ilə müqayisədə bədən çəkisi və yağ çəkisinin əhəmiyyətli dərəcədə azaldığını və bu azalmanın dozadan asılı tendensiya nümayiş etdirdiyini aşkar etdi.
Şəkil 2 Çəki İdarəetmədə Cari və Gələcək Dərman Hədəfləri
İnsan obezitesinin müalicəsi üçün AOD9604-ün təsiri potensial tətbiq dəyərinə malikdir. Piylənmə ürək-damar xəstəlikləri və diabet kimi bir çox xroniki xəstəliklər üçün mühüm risk faktorudur və bədən çəkisinin və yağın azaldılması obez xəstələrin sağlamlıq vəziyyətinin yaxşılaşdırılması üçün çox vacibdir.
(2) Enerji Metabolizminə Təsirləri
Artan Enerji Xərcləri: AOD9604 həm normal siçanlarda, həm də β(3)-AR gen nokautlu siçanlarda enerji xərclərini artırır. Normal siçanlarda oksigen istehlakını və karbon dioksid istehsalını ölçmək üçün dolayı kalorimetriya istifadə edildi, AOD9604 enerji mübadiləsi sürətini əhəmiyyətli dərəcədə artırdı. Bu təsir lipolizi təşviq edən AOD9604-ə aid edilir, sərbəst buraxılan yağ turşuları oksidləşmə və istifadə üçün enerji substratı kimi xidmət edir və bununla da enerji xərclərini artırır. β(3)-AR nokaut siçanlarında, onun fəaliyyət mexanizmi β(3)-AR-dan asılı olmasa da, enerji xərclərinin artması hələ də müşahidə edilmişdir ki, bu da AOD9604-ün β(3)-AR-dan asılı olmayan enerji mübadiləsinin tənzimlənməsi yoluna malik olduğunu daha da nümayiş etdirir.
Yağ oksidləşməsinin tənzimlənməsi: AOD9604 yağ oksidləşmə prosesini gücləndirir. Hüceyrə təcrübələrində, oksidləşdirici maddələr mübadiləsini izləmək üçün radioaktiv olaraq etiketlənmiş yağ turşularından istifadə edərək, AOD9604 ilə müalicə olunan hüceyrələrdə yağ turşularının oksidləşmə sürətinin sürətləndirildiyi aşkar edilmişdir. Bu, yalnız yağ yığılmasını azaltmağa kömək etmir, həm də bədəni daha çox enerji ilə təmin edir. AOD9604, mitoxondrial funksiyanı tənzimləmək, mitoxondrial biogenezi və aktivliyi artırmaqla yağ turşularının oksidləşməsinin səmərəliliyini artıra bilər. O, oksidləşmə üçün mitoxondriyaya daxil olan yağ turşularının sürətini məhdudlaşdıran əsas ferment olan karnitin palmitoiltransferaza I (CPT-I) daxil olmaqla, mitoxondriyada yağ turşusu oksidləşməsi ilə əlaqəli fermentlərin ifadəsini və fəaliyyətini təşviq edir. AOD9604, CPT-I ifadəsini tənzimləməklə oksidləşdirici parçalanma üçün mitoxondriyaya yağ turşularının daxil olmasını təşviq edə bilər.
(3) Qaraciyər lipid mübadiləsinə təsiri
Hepatik lipid metabolizması heyvan təcrübə araşdırması: Siçan yağlı qaraciyər modelində AOD9604-ün qaraciyər lipid metabolizminə təsiri araşdırıldı. Siçanlar bir nəzarət qrupu, bir məşq qrupu, bir məşq + AOD9604 qrupu və bir AOD9604 tək müalicə qrupuna bölündü. Nəticələr göstərdi ki, tək AOD9604 qrupunda və məşq + AOD9604 qrupunda alanin aminotransferaza (ALT) səviyyələri nəzarət qrupundakılardan əhəmiyyətli dərəcədə aşağı olub, AOD9604-ün qaraciyər zədələnməsində müəyyən qoruyucu təsirə malik olduğunu göstərir. Bu, qaraciyərdə lipid mübadiləsini tənzimləyən, qaraciyərdə yağ yığılmasını azaldan, bununla da qaraciyər yağlanması və iltihablı reaksiyaları yüngülləşdirən AOD9604-ə aid edilə bilər.
Qaraciyər fermentlərinə və sitokeratin-18-ə (CK18) təsiri: Sitokeratin-18 hepatositlərin apoptozunu əks etdirən biomarkerdir. Təcrübədə, AOD9604 monoterapiya qrupu CK18 səviyyələrini əhəmiyyətli dərəcədə azaltmasa da, mənfi təsirlər də yaratmadı. Bu, AOD9604-ün qaraciyər lipid mübadiləsini tənzimləməklə qaraciyər hüceyrələrinin apoptoz prosesinə dolayı təsir göstərə biləcəyini və bununla da qaraciyər hüceyrələrini müəyyən dərəcədə zədələnmədən qoruduğunu göstərir. AOD9604 qaraciyərdə lipid sintezi, daşınması və deqradasiyası ilə bağlı genlərin ifadəsini tənzimləməklə qaraciyərdə lipid mübadiləsinin tarazlığını qoruya bilər və bununla da qaraciyərdə anormal yağ yığılmasını azaldır.
AOD9604 tətbiqləri
(1) Obezitenin Müalicəsində Potensial Tətbiqlər
Üstünlüklər və perspektivlər: Ənənəvi arıqlayan dərmanlarla müqayisədə AOD9604 bir sıra potensial üstünlüklərə malikdir. HGH ilə əlaqəli diabetlə əlaqəli yan təsirlərə malik deyil. hGH, piylənmənin müalicəsində istifadə edildikdə insulin müqaviməti və yüksək qan qlükoza səviyyələri kimi mənfi reaksiyalara səbəb ola bilər. AOD9604 unikal struktur dizaynı sayəsində bu yan təsirlərin qarşısını alır. AOD9604 xüsusi olaraq lipid metabolizmasını tənzimləyə, yağların parçalanmasını təşviq edə və enerji xərclərini artıra bilər, sadə piylənmə olan xəstələr üçün perspektivli müalicə perspektivləri təklif edir. Onun fəaliyyət mexanizmi təkcə β-adrenergik yolun tənzimlənməsi ilə deyil, həm də piylənmənin müalicəsi üçün daha əhatəli müdaxilə yanaşmasını təmin edən β(3)-AR-dan asılı olmayan mexanizm vasitəsilə çox səviyyələri əhatə edir.
(2) Qaraciyər xəstəliklərinin müalicəsində potensial tətbiqlər
Qeyri-alkoqol yağlı qaraciyər xəstəliyinin (QAYQH) müalicəsi üçün potensial: NAYQQ qaraciyərdə həddindən artıq yağ yığılması ilə xarakterizə olunan ümumi qaraciyər xəstəliyidir. Yağlı qaraciyər xəstəliyinin siçan modelində AOD9604 qaraciyər lipid metabolizmasını tənzimləyə, qaraciyərin yağ tərkibini azalda və qaraciyər funksiyasının göstəricilərini yaxşılaşdıra bilər. AOD9604 NAFLD müalicəsi üçün müəyyən tətbiq dəyərinə malikdir. Qaraciyərdə yağın parçalanmasını və daşınmasını təşviq edərək qaraciyərdə yağ yığılmasını azalda bilər, bununla da qaraciyər yağlanması və iltihab reaksiyalarını yüngülləşdirir. AOD9604 həmçinin qaraciyər hüceyrələrini zədələnmədən qoruyaraq oksidləşdirici stressi və qaraciyərdə iltihab siqnal yollarını tənzimləyə bilər.
Nəticə
İnsan böyümə hormonunun C-terminal bölgəsindən əldə edilən bir peptid olaraq, AOD9604-ün lipid metabolizmasını tənzimləyən təsir mexanizmi β-adrenergik yol ilə qarşılıqlı əlaqəni və β(3)-AR-dan asılı olmayan birbaşa təsirləri əhatə edir. Bu mexanizmlər vasitəsilə AOD9604 bədən çəkisini və bədən yağını effektiv şəkildə azaldır, enerji xərclərini artırır, yağ oksidləşməsini tənzimləyir və qaraciyərdə lipid mübadiləsini yaxşılaşdırır. Tətbiqlər baxımından AOD9604, piylənmə, idman təbabəti və qaraciyər xəstəliklərinin müalicəsində əhəmiyyətli vədlər verir.
Mənbələr
[1] Dehbashi M, Fathi M, Attarzadeh Hosseini SR, et al. Səkkiz həftəlik dözümlülük təliminin, somatropin inyeksiyasının və onun lipolitik fraqmentinin (AOD9604) sitokeratin-18 və siçanların qaraciyər fermentlərinin yüksək yağlı pəhriz səbəbiylə qaraciyərin zədələnməsinə təsiri[J]. Tibb Elmləri Üfüqünün Rüblük, 2021,27:502-517.DOI:10.32598/hms.27.4.3513.1.
[2] Cox HD, Smeal SJ, Hughes CM, et al. AOD9604[J]-nin aşkarlanması və in vitro metabolizması. Drug Testing and Analysis, 2015,7(1):31-38.DOI:10.1002/dta.1715.
[3] Stier H, Vos E, Kenley D L. Hexadecapeptide AOD9604-ün İnsanlarda Təhlükəsizliyi və Tolerantlığı[J]. Endokrinologiya və Metabolizm jurnalı, 2013,3:7-15.
https://api.semanticscholar.org/CorpusID:56559133
[4] Witkamp R F. Çəki İdarəetmədə Cari və Gələcək Dərman Hədəfləri[J]. Pharmaceutical Research, 2011,28(8):1792-1818.DOI:10.1007/s11095-010-0341-1.
Məhsul yalnız tədqiqat istifadəsi üçün mövcuddur:
